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주승 근
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1 臨床藥理學會誌第 16 卷第 2 號 2008 Kor J Clin Pharmacol Ther 2008;16(2):87-91 류마티스관절염환자에서 leflunomide 복용중발생한용혈성빈혈 1예 한양대학교의과대학내과학교실, 류마티스내과류마티스병원 박소연, 백수영, 박세우, 김주형, 손창남, 조수경, 김일, 배상철 =Abstract= Hemolytic Anemia in a Patient with Rheumatoid Arthritis Treated with Leflunomide So-Yeon Park, M.D., Su-Young Back, M.D., Se-Woo Park, M.D., Joo-Hyoung Kim, M.D., Chang-Nam Son, M.D., Soo-Kyung Cho, M.D., Il Kim, M.D., Sang-Cheol Bae, M.D., Ph.D., M.P.H. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Hospital for Rheumatic Disease, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Leflunomide is a new isoxazole based disease-modifying antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid arthritis. Leflunomide alone or combination with methotrexate has been reported to be safe as well as effective in patients with rheumatoid arthritis. Although a few cases of leflunomide-induced pancytopenia were identified, leflunomide-induced hemolytic anemia in rheumatoid arthritis has not been reported yet. We present a case of leflunomide-induced hemolytic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. Key Words: Leflunomide, Hemolytic anemia, Rheumatoid arthritis. 서론류마티스관절염은활막염 (synovitis) 에의해연골과골이손상되어통증과장애를수반하는대표적인만성관절염으로항류마티스약제 (disease modifying antirheumatic drug: DMARD) 로질병의경과와진행그리고관절의손상을최소화할수있다 1). Leflunomide 는 isoxazole 유도체로서 trifluoromethyl 기를가진 aromatic ring으로구성되어있으며생체내에서활성화물질인 A 으로빠르게변환되어면역세포증식및활성화에관 여하는중요효소인 dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) 을억제하여생체내의 pyrimidine ribonucleotide의합성을차단하고이를통해류마티스관절염에서 T세포증식을억제하여치료효과를나타낸다 2). 여러임상시험에서 leflunomide 단독혹은 methotrexate와의병합요법으로류마티스관절염환자의임상증상이호전되고질병의진행이억제되는것이밝혀졌다 3,4). 일부환자에서 leflunomide 투여후설사, 오심, 가역적인탈모, 간장애, 범혈구감소증, 알러지반응, 간질성폐렴등의부작용이발생하였으며 5), 신이식환자에서 BK nephropathy 치료로고용량 교신저자 : 배상철 주 소 : 서울시성동구행당동 17번지 , 소 속 : 한양대학교의과대학류마티스병원류마티스내과 전 화 : 02) Fax: 02) scbae@hanyang.ac.kr 87

2 박소연외 : 류마티스관절염환자에서 leflunomide 복용중발생한용혈성빈혈 1 예 의 leflunomide 사용시혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 과동반된용혈성빈혈이보고된바있으나류마티스관절염환자에서 leflunomide에의한용혈성빈혈은아직까지보고된바없다. 저자들은류마티스관절염환자에서 methotrexate 사용후부작용이발생하여 leflunomide로교체투여후에발생한용혈성빈혈 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 36세여자환자가내원 5일전시작된현기증과흉부답답함, 노작성호흡곤란을주소로본원을방문하였다. 환자는내원 3개월전부터시작된다 발성관절통, 조조강직, 류마티스인자 (rheumatoid factor) 양성으로류마티스관절염진단받은후 2 개월동안 methotrexate 사용하였으나오심과구토증상지속되어 methotrexate를중단하고내원 12일전부터 leflunomide (10 mg/day) 를투여하였다. 류마티스관절염이외에특이한과거력이나가족력은없었으며, methotrexate 중단후 leflunomide 추가한것이외에다른약이나한약의복용력도없었다. 내원시혈압은 130/70 mmhg, 맥박수 110회 / 분, 체온 호흡 24회 / 분이었고, 심한결막창백과공막황달이관찰되었다. 흉부청진에서양측폐야에악설음이나천명은들리지않았고심음은정상이었다. 간장이나비장은만져지지않았고피부에반점이나외상의흔적은보이지않았으며 Figure years old female, who took leflunomide for her rheumatoid arthritis, developed hemolytic anemia 12 days later. After discontinuation of leflunomide with use of cholestyramine and prednisolone, hemolytic anemia was improved dramatically. 88

3 S. Y. Park et al.: Hemolytic anemia in a patient with rheumatoid arthritis treated with leflunomide 사지검사에서관절의부종이나압통은없었다. 말초혈액검사에서백혈구 10,100/ mm3, 혈색소 4.3 g/ dl, 헤마토크리트 13.9%, MCV (mean corpuscular volume) fl, MCHC (mean cell hemoglobin concentration) 31.5 g/dl, 혈소판 418,000/ mm3으로대혈구성저혈색소성빈혈 (macrocytic hypochromic anemia) 소견보였으며, 적혈구침강속도는 148 mm /hr 이었다. 혈청생화학검사상총단백질 7.2 g/ dl, 알부민 3.6 g/ dl, 총빌리루빈 2.3 mg / dl, 직접빌리루빈 0.8 mg / dl, AST 18 U/L, ALT 28 U/L, Lactate dehydrogenase (LDH) 469 U/L, BUN/Cr 12/0.6 mg / dl이었다. 혈액응고검사상 PT 12.3초 (92%), aptt 23초였고, 빈혈검사에서 reticulocyte 21.4%, Fe 82 μg / dl, TIBC 296 μg / dl, ferritin ng/ml, haptoglobin 32.7 mg / dl이었고말초혈액도말검사에서 anisocytosis, polychromasia, poikilocytosis 소견보였다. 직접 / 간접쿰스검사는음성이었고, vitamin B12와 folic acid는정상이었다. 대변잠혈반응검사는음성이었고, 소변검사는정상이었다. 면역학적검사에서 C-반응단백은 6.2 mg / dl, 류마티스인자는 308 U/L, 항 cyclic citrullinated peptide 는음성이었다. 그외흉부 X선검사와심전도검사, 심근효소는정상소견보였다. 환자는 leflunomide에의한비면역반응의용혈성빈혈의심하에입원후 leflunomide를즉시중단하였으며 prednisolone 0.5 mg/kg/day 와 cholestyramine 24 g/day를함께투여하였다. 이후환자의증상은급격히호전되어입원 7일째혈색소는 9.7 g/ dl로상승하였고 prednisolone 20mg/ day로감량후퇴원하였다. 1주후외래에서시행한검사에서혈색소는 11.1 g/ dl, 총빌리루빈 1.0 mg / dl, LDH 250 U/L으로측정되었으며현재외 래에서추적관찰중이다 (Figure1). 고찰상기환자는 leflunomide 사용하기 1주일전외래에서시행한말초혈액검사에서혈색소 9.3 g/ dl이었으나내원당시에는혈색소 4.3 g/ dl로급격히빈혈이진행되어이로인한어지러움증과가슴답답한증상으로내원하였다. 빈혈의원인으로급성출혈의증거는없었고, reticulocyte와간접빌리루빈, LDH 증가소견, haptoglobin 감소및말초혈액도말검사소견으로미루어용혈성빈혈로진단하였다. 용혈성빈혈의과거력이나가족력없었으며직접 / 간접쿰스검사에서음성으로면역반응에의한용혈성빈혈가능성은낮았고, 그외미세혈관병과동반된용혈성빈혈이나전신성홍반성낭창과같은다른용혈성빈혈을일으킬만한질병의증거는없었다. 환자는내원 12일전부터 methotrexate 중단후 leflunomide 추가한것이외에는다른약제를새로투여한과거력이없어 leflunomide에의한용혈성빈혈을의심하였고 leflunomide를중단하고 cholestyramine 투여후빠른속도로빈혈이호전되는것을확인하였다. Leflunomide 단독요법은기존의 DMARD인 methotrexate나 sulfasalazine과대등한효과를보이면서이들약제보다빠르게질병의활성도및환자가느끼는통증정도를완화시킨다. 또한장기간의투여에도안전하며지속적인효과가있는것으로알려져기존의 DMARD 치료에반응이없거나부작용으로사용하지못할경우대체할새로운 DMARD로각광받고있다 4). Leflunomide 의생체내활성화형태인 A 은 99% 이상이혈장단백질과결합하기때문에반감기가약 15~18 일로길며담즙을통해빠르게장간순환으로재 89

4 박소연외 : 류마티스관절염환자에서 leflunomide 복용중발생한용혈성빈혈 1 예 흡수되거나신장을통해 trifluoromethylanilineoxanillic acid (TFMA-oxanillic acid) 로대사되어소변으로배출된다. 흔한부작용으로는오심, 설사, 구토, 두통, 무증상의아미노전환효소수치의상승, 반점, 가역적인탈모, 호흡기감염, 고혈압등이알려져있으며 5) 드물게는중증의간질성폐질환 9,10) 과범혈구감소증 11) 이보고되었다. Leflunomide 에의한빈혈은 pryimidine 생합성의장애로인한골수부전으로발생하며대부분범혈구감소증으로나타나고, methotrexate와병용사용시그발생이증가한다 11). 하지만, 범혈구감소증이동반되지않은용혈성빈혈은드문것으로알려져있다. Bartlett등은 leflunomide의대사물인 TFMA 를약독화시키는능력이없는개에서고용량의 leflunomide 사용후용혈성빈혈의발생을보고하였고 7), Leca등은신이식환자에서 BK nephropathy 치료로고용량의 leflunomide 사용시혈전성미세혈관병증 (Thrombotic microangiopathy) 과동반된용혈성빈혈을 8) 보고한바있으나류마티스관절염환자에서저용량의 leflunomide 사용에의한용혈성빈혈은아직까지보고된적이없으며그기전도명확하지않는다. 하지만본증례의경우직접 / 간접쿰스검사모두음성으로나타난것으로미루어 leflunomide로인한용혈성빈혈은비면역반응을통한용혈로생각된다 12). Leflunomide 를과량복용하거나임신을원할때혹은부작용이생긴경우담즙으로배설되어장간순환되는 A 을제거하기위해경구용 cholestyramine 을 24 mg/day 사용하거나 charcoal 50 mg을매 6시간투여하면혈중반감기를 1~2 일로빨리낮출수있다 7). 본증례의경우에도 leflunomide 사용을중단하였고체내의 leflunomide 제거하기위해 choleystyramine을 2주간사 용하였으며이후환자는더이상혈색소의감소없이증상호전을보였다. 요약 Leflunomide는기존의 DMARD에비해서구조와작용기전이다른새로운류마티스치료제로최근류마티스관절염의치료에많이사용되고있다. 본약제의사용으로인한범혈구감소증과동반된빈혈은드물게보고되어왔으나, 범혈구감소증이나혈전성미세혈관병증과동반되지않은용혈성빈혈이발생한증례는보고되지않았다. 저자들은 leflunomide 사용후용혈성빈혈이발생한 36세여자환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Nell VP, Machold KP, Eberl G, Stamm TA, Uffmann M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43: Kalden JR, Schattenkirchner M, Sörensen H, Emery P, Deighton C, Rozman B, Breedveld F. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year followup study. Arthritis Rheum 2003;48: Seung-Hie Chung, Hak-Jun Kim, Sang-Hyon Kim, Chae-Gi Kim, In-Sung Hwang, Jung- Yoon Choe. Combination treatment with leflunomide and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: the efficacy, safety, and predisposing factors for treatment response. Korean J Med 2005;16:10-20 (Korean) 90

5 S. Y. Park et al.: Hemolytic anemia in a patient with rheumatoid arthritis treated with leflunomide 4. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, Fox R, Moreland L, Olsen N, Furst D, Caldwell J, Kaine J, Sharp J, Hurley F, Loew-Friedrich I. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide comparedwith placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999;159: Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez- Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematicreview and metaanalysis. J Rheumatol 2003;30: Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59: Bartlett RR, Brendel S, ZielinskiT, Schorlemmer HU. Leflunomide, an immunorestoring drug for the therapy of autoimmune disorder, especially rheumatoid arthritis. Transplant Proc 1996;28: Leca N, Muczynski KA, Jefferson JA, de Boer IH, Kowalewska J, Kendrick EA, Pichler R, Davis CL. Higher levelsof leflunomide are associated with hemolysis and are not superior to lower levels for BK virus clearance in renal transplant patients. Clin J Am Nephrol 2008;3: Dong-Hyuk Sheen, Mi-Kyoung Lim, Seung- Cheol Shim, Sang-Ok Lee, Seong-Wook Kang, Ju-Kyung Song, You-Sun Lee. Successful treatment of interstitial pneumonitis induced by leflunomide. J Korean Rheum Assoc 2007;14: (Korean) 10. Hirabayashi Y, Shimizu H, Kobayashi N, Kudo K. Leflunomide-induced pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. Intern Med 2006;45: McEwen J, Purcell PM, Hill RL, Calcino LJ, Riley CG. The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16: Beutler E. Drug-induced hemolytic anemia. Pharmacol Rev 1969;21:

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untitled DOI: 10.4046/trd.2009.66.6.477 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2009;66:477-481 CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved.