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아현 망절
5 years ago
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1 Alpha-Lipoic Acid 2 상임상의경험 대사성질환의새로운치료제개발 New Therapeutics for Metabolic Disorders 경북의대내분비내과이인규

2 비만치료제시장규모 국내비만치료제시장규모

3 주요비만치료제비교 제품명리덕틸캅셀제니칼캅셀푸링정살사라진정 판매원 / 구분 한국애보트 / 전문 (399) 한국로슈 / 전문 (399) 드림파마 / 전문 (123) 휴온스 / 일반 (219) 주성분 염산시부트라민 10mg/15mg 오르리스타트 120mg 주석산펜디메트라진 35mg 방풍통성산건조 엑스 - 에프 237.5mg 약리기전 SNRI(Serotonin Noradrenaline Inhibitor) Reuptake 세로토닌과노르에피네피린재흡수억제, 시상하부에서농도증가 식욕억제, 식후만복감증가 중성지방과유사한구조 위장관리파제결합 지방이장내흡수및소화억제 가수분해 ( 유리지방산과 monoacyl-glycerol) 억제 노르에피네피린유리증가및재흡수억제 자가중독물 ( 自家中毒物, 습담노폐물 ) 이쌓여져있는것을피부비뇨기와소화기를통하여배설하고해독 복용방법 1 회 / 일, 식사와관계없이아침에복용 3 회 / 일, 식사와함께복용하거나식사후 1 시간이내 1 일 2 회또는 3 회 (1 정 / 회 ), 식사 1 시간전에투여 1 일 3 회 (4 정 / 회 ), 식전또는식간에복용 부작용 두통, 혈압상승, 빈맥, 불면, 어지러움, 심계항진, 우울, 구갈, 변비, 오심, 가려움, 구역, 비염, 여드름, 무력증, 관절통, 월경불순 지방변, 설사 ( 초기에발생 ), 급변, 배변실금, 배변증가, 복부팽만, 방귀, 구역, 하지통, 피로, 질염, 요로감염, 우울 심계항진, 빈맥, 혈압상승, 과자극작용, 불안감, 현기증, 불면증, 진전, 도취감, 두통, 흥분, 홍조, 발한, 시야흐림, 구갈 저칼륨혈증, 혈압상승, 나트륨체액의저류, 부종, 체중증가, 근무력감, 사지경련, 사지마비, 간기능장애, 황달, 과민증

4 II. Alpha lipoic acid( 알파리포산 )

5 Alpha lipoic acid( 알파리포산 ) Alpha lipoic acid (oxidized form) Alpha dihydrolipoic acid (reduced form)

6 Alpha lipoic acid 미토콘드리아내에존재, 생체효소반응의중요한보조인자 강력한항산화제 당뇨병성신경병증의치료제로서사용되고있음 1정중 lipoic acid 200mg, 1일 mg 복용 치옥타시드정 ( 부광 ), 리포에이정 ( 다림 ) 등

7 Alpha lipoic acid 의항비만효과규명 알파리포산 시상하부 AMPK 먹이섭취 에너지소모

25:2488, 2005 동맥경화증예방 당뇨병예방 Alpha-Lipoic Acid 식욕억제

8 Alpha lipoic acid 의대사증후군예방효과 베타세포파괴예방 BBRC 326:197,2005 혈관내피세포사멸예방 Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:2488, 2005 동맥경화증예방 당뇨병예방 Alpha-Lipoic Acid 식욕억제 지방산산화증가 BBRC 332:885,2005 항비만효과 에너지소비증가 Nature Medicine 10:727, 2004

9 III. 연구계획수립

10 비만치료제개발계획 : 적응증추가 리포에이정 (alpha-lipoic acid 200mg/tab, 다림바이오텍 ) 허가효능 : 당뇨병성다발성신경염의완화 투여용량 : mg/day 비만치료 효능추가, 용량 : 1 일 600, 1200, 1800mg 중적정용량 임상 2 상및 3 상시험수행하여효과입증및적정용량결정 * 선행연구결과로부터추정해보면 1 일적정투여용량은 1200mg 이상으로추정됨.

11 1. 비만치료제임상시험 제 1 세부과제

Alpha-lipoic acid 항비만효과에임상 2 상연구수행 N=171, 배정전피험자

1800mg 군 N=30 탈락 N=17 탈락 N=14 탈락 N=11 탈락 N=15 이상반응 (5)

12 Alpha-lipoic acid 항비만효과에임상 2 상연구수행 N=171, 배정전피험자 Lead-in period 동안탈락, N=47 1kg 체중감소기준미달 (14) 개인사정 - (24) 약물순응도저하 - (5) 이상반응 - (4) 다른질환발생 - (1) N=124 이중맹검법으로투여받은피험자 위약군 N=30 600mg 군 N= mg 군 N= mg 군 N=30 탈락 N=17 탈락 N=14 탈락 N=11 탈락 N=15 이상반응 (5) 다른질환발생 - (3) 순응도저하 - (17) 유효례 67 명 개인사정으로인한중단 - (32) Per-protocol 분석대상자 67 명

13 Body weight change Alpha-lipoic acid 항비만효과임상 2 상연구수행 Placebo ALA600mg ALA1200mg ALA1800mg 위약군에비해 3 배이상의체 중감소효과 wk 2wk 4wk 8wk 12wk 특별한이상반응보이지않았음

14 Alpha-lipoic acid 비만임상 2 상 (IIb) 연구계획 서울아산병원 분당서울대학교병원 경북대학교병원 360명의피험자무작위배정목표 Group1 ( 대조군 ): 120명 Group2 (ALA 1200mg/day): 120명 Group3 (ALA 1800mg/day): 120명 임상 2 상 (IIa) 연구로축적된경험및 knowhow 식약청승인완료각병원 IRB 승인 -4주 0주 20주 Lead-in period 4 주 약제투여기간 20 주

15 Body weight change alpha-lipoic acid 항비만효과에대한임상 2 상 (IIa) 연구결과 서울아산병원 Placebo ALA600mg ALA1200mg 위약군에비해 3 배이상의체 중감소효과 ALA1800mg wk 2wk 4wk 8wk 12wk 특별한이상반응보이지않았음 통계적유의성 획득에는실패

N=171, 배정전피험자 Lead-in period 동안탈락, N=47 1kg

탈락 N=14 탈락 N=11 탈락 N=15 유효례 66 명 Per-protocol

16 N=171, 배정전피험자 Lead-in period 동안탈락, N=47 1kg 체중감소기준미달 (14) 개인사정 - (24) 약물순응도저하 - (5) 이상반응 - (4) 다른질환발생 - (1) N=124( 배정인원 ) 이중맹검법으로투여받은피험자 위약군 N=30 600mg 군 N= mg 군 N= mg 군 N=30 탈락 N=17 탈락 N=14 탈락 N=11 탈락 N=15 유효례 66 명 Per-protocol 분석대상자 67 명 이상반응 (5) 다른질환발생 - (3) 순응도저하 - (17) 개인사정으로인한중단 - (32)

17 2. 연구성과

18 Figure 1. Disposition of subjects entered into the study

19 Table 1. Clinical Characteristics at randomization Values are mean ± SEM.

20 Table 2. Efficacy in the changes of body weight, waist circumference, BMI and fat mass. Data are given as means ± SEM. * P < 0.05; ** P < 0.01

21 Table 3. Subgroup analysis in additional risk-groups showing efficacy in body weight change and parameters of cardiovascular risk factors.

22 Table 4. Overall incidence of treatment-related adverse events occurring at least 1% of subjects and withdrawal Some patients experienced more than 1 adverse event. Data are adverse event number (%)/ withdrawal number.* P < 0.05

23 Some patients experienced more than 1 adverse event. Data are adverse event number (%)/ withdrawal number.* P < 0.05

24 Figure 2. Mean body weight change during 20 week of double-blind treatment with placebo or 1200, 1800 mg ALA. Data are given as mean ± SEM.

25 Figure 3. Mean weight loss at 20 week of treatment. * P < 0.05

26 Figure 4. Percentage of subjects who lost 5 % of initial body weight in each treatment group (ITT population). * P < 0.01

27 Table 1 Summary of outcomes in studies of orlistat BMJ Dec 8;335(7631): Epub 2007 Nov 15.

28 Table 2 Summary of outcomes in studies of sibutramine BMJ Dec 8;335(7631): Epub 2007 Nov 15.

29 Table 3 Summary of outcomes for rimonabant BMJ Dec 8;335(7631): Epub 2007 Nov 15.

30 In summary, our study shows that oral administration of 1800 mg/day of ALA is effective in achieving a significant weight loss in obese subjects. Although the therapeutic potency of ALA was only modest, no serious side effects were obeserved. In addition, difference in side effects from currently used anti-obesity drugs suggests its use as an adjective medications for obesity. Further studies are needed to evaluate adequate dosage of ALA and long-term safety and efficacy.

리포에이정 3 상임상시험 ( 안 ) 연구목적 : 당뇨병성신경증치료제로기허가된리포에이정과관련하여비만환자에있어 저칼로리식이와함께체중감소또는체중유지를포함한비만치료의적응증추가를 위한치료적확증시험 연구제목 (1 안 ) : 비만환자의체중감소효과에대한 thioctic acid 의안전성 유효성확증을위한 24 주간, 다기관, 무작위배정,

31 리포에이정 3 상임상시험 ( 안 ) 연구목적 : 당뇨병성신경증치료제로기허가된리포에이정과관련하여비만환자에있어 저칼로리식이와함께체중감소또는체중유지를포함한비만치료의적응증추가를 위한치료적확증시험 연구제목 (1 안 ) : 비만환자의체중감소효과에대한 thioctic acid 의안전성 유효성확증을위한 24 주간, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 평행군, 위약대조 3 상임상시험 연구제목 (2 안 ) : 비만환자의체중감소효과에대한 Sibutramine 제제와 Thioctic acid 제제를비교평가하기위한 24 주간, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 평행군 3 상임상시험 임상시험조정자 임상시험실시기관 임상시험책임자 A 교수 ㄱ병원ㄴ병원ㄷ병원 A 교수 B 교수 C 교수

32 리포에이정 3 상임상시험흐름도 ( 안 ) -4 주 or -2 주 0 주 체중감량식이요법, 위약투여 Lead-in period Randomization into 2 group 1 군 : 위약 or 1 군 : 리덕틸 ( 예 ) 10mg/day 2 군 : TA ( 예 ) 1,800mg/day 24 주 [ 주결과변수 ] 체중 (kg) 또는체중변화량 (%)

33 리포에이정 3 상임상시험계획 ( 안 ) 특징 디자인 문제점 위약비교 식약청 체중조절약의임상평가지침 ( ) 상의권고사항 무작위배정후 24 주간투약 각군당 150 명 - 시험군 ( 예 ) 리포에이정 1,800mg - 대조군 ( 예 ) 위약 1 위약군탈락률이높을수있음. 대조약비교 2 상 (IIa IIb) 임상의결과위약효과에서유효성이입증됐다는전제하에임상이가능함. 무작위배정후 24 주간투약 각군당 150 명 - 시험군 ( 예 ) 리포에이정 1,800mg+ 리덕틸캅셀위약 - 대조군 ( 예 ) 리덕틸캅셀 10mg + 리포에이정위약 1 부작용이상이하여실질적인 double dummy 의맹검성유지의어려움. 2 리덕틸위약의공캅셀공급어려움. 3 대조약과시험약의용법이다름.

34 리포에이정 3 상임상시험평가 ( 안 ) 유효성 평가 임상시험기간중변화한 [ 주결과변수 ] 체중 (kg) 또는체중변화량 (%) [ 부결과변수 ] 허리둘레 (cm) 와체지방율 (%) [ 기타결과변수 ] Total cholesterol, LDL cholesterol, Glucose 결과분석 원 칙 의도된대로분석법 (ITT, intention-to-treat analysis) 을원칙 순응피험자분석법 (PP, per-protocol analysis) 을병행 복약순응도가 80% 미만인경우에는계획서순응피험자분석법에서제외한다.

35 Alpha-lipoic acid 나노약물의기대효과 막대한개발비용 10 년이상장시간소요 부작용을예측어려움 개발비용 / 시간단축 성공가능성높음 안전성및효과증대 특허로보호가능 일반적신약개발 나노약물개발

36 감사합니다 꼭, 탐스런결실을맺겠습니다.