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지민 화
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1 경희의학 : 제 32 권제 1 호 특 집 J Kyung Hee Univ Med Cent : Vol. 32, No. 1, 2017 치주질환과전신질환 Periodontitis and Systemic Disease 홍지연 경희대학교치과대학치주과학교실 서 사회, 경제적발전과의료기술의발달로평균수명이늘어나면서세계적으로노인인구비중의급격한증가가나타나고, 대부분의선진국가는고령화사회로변화하는추세를보이고있다. 우리나라는 2017년을기점으로 65세이상의인구가 14% 이상을차지하는고령사회에진입하게되었으며, 이에노화에따라나타나는다양한문제 정신적, 육체적쇠약, 건강문제, 경제적빈곤, 사회적고립등 에직면해있다.(1) 특히, 건강문제에서고혈압, 당뇨, 고지혈증, 심혈관질환, 만성폐쇄성폐질환, 관절염등의만성질환은나이에따라유병률이지속적으로증가하고, 서로중복되어발병하면서전신상태를크게악화시키기도한다. 구강영역에서는치아우식, 중증의치주질환및치아상실이저작기능, 섭식, 발음, 심미적문제등을야기하여삶의질을크게저하시키는데,(2) 그중치주질환은 2016년건강보험심사평가원조사에서외래다빈도질환전체 2위를차지할정도의높은유병률을보이는구강내만성질환으로나타났다.(3) 만성질환은한번발병하면완치가힘들고평생관리해야하는특징이있으며, 생물학적요인, 환 론 Corresponding author: Ji-Youn Hong, Department of Periodontology, School of Dentistry, Kyung Hee University, 26 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, Korea Tel: , Fax: periohjy@khu.ac.kr 경적요인, 사회경제적요인이복합적으로작용하는경우가많다. 또한, 공통의작용요인하에질환간영향을주고받기때문에치료를위한총체적관리가필요하다. 치주질환과전신질환의관계에대한역학연구는 1980년대이래지속적으로이루어져왔으며, 2013년에는 European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology 공동워크샵을통해주제별체계적고찰결과를발표한바있다.(4) 치주질환과전신질환의관계를규명해나가는것은질환전체를보다효과적이고체계적으로조절해나가기위한필수적인사안일것이다. 치주질환이란 치주질환은구강내미생물에의해유발되는만성염증성질환이다. 치아표면에형성된바이오필름 (biofilm) 은구강미생물을함유하고있으며, 불량한구강위생등의문제로세균성치태가축적될경우치은의발적과부종을동반하는치은염 (gingivitis) 를유발하게된다. 이는국소적인혈관의팽창과중성구 (neutrophil) 의이주에따른선천성면역반응 (innate immune response) 에의하며자극이제거되면가역적으로건강한상태로돌아갈수있다.(5) 그러나, 바이오필름이지속되면사이즈가커지면서복잡한세균구성을보이는데, 특히, 혐기성혹은통성혐기성 (facultative anaerobe) 그람음성균의비중이증가하 - 1 -

경희의학제 32 권제 1 호 2017 게된다. 치주염 (periodontitis) 은이러한세균자극에대해조직의염증반응이심화되면서치아를지지하는조직 치주인대, 치조골, 백악질등 이흡수되는비가역적부착소실을의미하며, 병변이진행됨에따라획득면역반응 (acquired immune response) 이동반된다.

2 경희의학제 32 권제 1 호 2017 게된다. 치주염 (periodontitis) 은이러한세균자극에대해조직의염증반응이심화되면서치아를지지하는조직 치주인대, 치조골, 백악질등 이흡수되는비가역적부착소실을의미하며, 병변이진행됨에따라획득면역반응 (acquired immune response) 이동반된다.(6) 치주인대의콜라겐섬유가파괴되면치은과치아사이에주머니와같은공간이형성되는데이를치주낭이라고하며, 치조골흡수가동반되면서점점깊어진다. 치주낭의형성과치주낭상피의궤양화 (ulceration) 는혐기성세균이번식하기좋은생태적환경을조성하고, 궤양화된상피를통해구강세균이혈류로유입되는통로를제공하여일시적인균혈증 (bacteremia) 을초래할수있다. 구강세균중대표적인치주질환병원균 (periodontal pathogens) 에는 Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Prevotella intermedia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans 등이있는데,(7) 이들미생물이형성하는 lipopolysaccharides (LPS) 내독소혹은대사산물은조직과면역세포에서부터전염증성싸이토카인 (proinflammatory cytokine) 의분비를증가시킨다. 특히, IL-1β와 TNF-α는조직파괴에관여하는대표적인싸이토카인으로, IL-1β는염증세포의 recruitment, 다형핵백혈구 (polymorphonuclear leukocyte) 의 priming/ degranulation 활성, prostaglandin과같은염증성매개체와 matrix metalloproteinases (MMP) 의생성증가, 콜라겐합성저해, T와 B 림프구활성을유발하며,(8) TNF-α는세포 apoptosis, 골흡수, MMP 분비, intercellular adhesion molecule (ICAM) 발현및 IL-6 생성을증가시킨다.(9) 또한, IL-6는파골세포형성및골흡수, T 림프구분화를촉진함으로써조직파괴과정에관여한다.(10) 임상적으로부착소실이일어난범위에따라국소적 (localized) 혹은전반적 (generalized), 심도에따라초기 (incipient, mild), 중등도 (moderate), 중증 (severe, advanced) 치주염으로분류하며, 진행속도와양상에따라급진성 (aggressive) 혹은만성 (chronic) 치주염으로구분할수있다. 대부분은성인에서나타나는만성치주염의형태로서서히진행되며, 집단에따른유병률차이가있으나 5% 미만에서는사춘기의어린나이부터급성치주염으로나타나기도한다. 치주질환을유발하는일차적원인은치은하방으로장기간축적되는세균성치태이지만, 치주조직파괴는세균에대한우리몸의면역염증반응에의한것으로질환의진행과정에영향을미칠수있는요인들은흡연, 전신질환, 유전, 환경, 사회경제적요인, 영양등매우다양하고복잡하다 (Fig. 1).(11,12) 복합 Fig. 1. Concepts of the pathogenesis of periodontal disease. A 1997 model of Page and Kornman describing various factors affecting the pathways and processes.(11) - 2 -

3 홍지연 : 치주질환과전신질환 적인숙주요인들은개인별질환에대한민감도 (susceptibility) 에영향을주어치주질환의진행양상, 심도및재발률의차이를가져오게된다. 치주질환과당뇨병 당뇨병은변화한생활습관, 식이, 비만에의해급증하고있는만성질환이다. 제1형당뇨병은췌장의베타세포가자가면역반응에의해파괴되면서인슐린을생성하지못하는것이원인으로어린나이에발병하며인슐린주사가필수적인반면, 전체의 90% 이상을차지하는제2형당뇨병은인슐린에대한조직반응의감소로포도당대사기능이저하되는인슐린저항성 (insulin resistance) 에의해나타난다. 성인에서호발하고운동, 식생활습관교정, 약물요법등을통해혈당을조절한다. 당뇨병은공통적으로고혈당 (hyperglycemia) 및고지혈증 (hyperlipidemia) 을보이며, 신장병증 (nephropathy), 망막병증 (retinopathy), 신경병증 (neuropathy), 족부궤양, 치유지연등의합병증을유발하는데, 치주질환역시당뇨환자에서종종관찰되면서여섯번째합병증으로일컬어지기도한다.(13) 당뇨병은치주질환의주요위험인자중하나로당뇨환자에서치주염유병률이약 3배증가하는것으로알려져있다. 혈당조절여부가가장중요한요소인데, US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III 보고에따르면 HbA 1c > 9% 의성인그룹에서중증의치주염유병률이정상혈당그룹에비해유의하게높게나타났으며, 당뇨병과흔히동반되는비만역시 BMI 30 kg/m 2 군이 18.5~24.9 kg/m 2 군에비해유의하게높은치주염위험도를보였다.(14) 역으로, 치주질환이혈당에영향을미칠수있다는역학조사에서도, 중증의치주염은혈당조절관리의위험인자일뿐아니라, 신장병증, 망막병증, 심혈관질환등의당뇨합병증유병률및심도와연관이있는것으로나타났다. 특히, 나이, 성, BMI, 흡연, 당뇨병기간등의교란요인 (confounding factors) 보정하에 macroalbuminuria, end-stage renal disease (ESRD) 발생률이각각 2배와 3배로증가하였으며,(15) 심혈관계질환과신장병증을동시에보이는경우도 3배가량증가하였다.(16) 이와같이, 당뇨병과치주질환이서로영향을주고받는상호관계를보인다는주장에서두질환을연결하는병인메커니즘으로염증반응이있는데, 특히, 면역세포의형질 (phenotype), 혈청내지방수위및조직항상성의변화에주목한다.(17) 조절되지못한염증반응의증폭은전염증성싸이토카인과조직파괴에관여하는효소의지속적인활성을유발하면서전신적인염증상태와인슐린저항성을심화하여, 고혈당및고지혈증상태를지속시킨다. 지방조직으로부터생성되는 adipokine (TNF-α, IL-6, leptin) 분비, 고혈당에의한 AGEs (advanced glycosylation end-products) 의치주조직내축적및 AGE 수용체 (RAGE) 와의반응증가는염증에관여하는다양한싸이토카인의생성을촉진하고, 활성산소 (ROS) 를포함한산화스트레스증가, 내피세포변화에따른혈관손상, PMN 세포의 respiratory burst 증대와 apoptosis 지연을유발하여치주조직의파괴와골흡수를촉진한다. 한편, 치주조직에서치은연하세균의지속적인자극과조직파괴는국소적으로 IL-1β, TNF-α 등의전염증성싸이토카인증가뿐아니라, bacteremia와 endotoxemia를통해전신적인염증상태에영향을주면서혈당조절에문제를일으키는등당뇨병과치주질환은진행에있어서로시너지효과를보이는것으로알려져있다 (Fig. 2).(17,18) 치주치료가혈당조절을개선하는데영향을줄수있는지에대한의문에대해, 몇몇의연구를통한메타분석결과비외과적치주치료 3~4개월후 HbA1c가 0.4% 가량유의하게감소됨을보이면서효과적인혈당조절을위한치주치료의병행이강조되고있다.(18) 치주질환과심혈관계질환 심혈관계질환 (cardiovascular disease, CVD) 은심장과주요동맥에발생하는질환을말하며, 고혈압, 허 - 3 -

4 경희의학제 32 권제 1 호 2017 Fig. 2. Two-way relationship between diabetes and periodontitis.(18) 혈성심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증등을포함한다. 상기질환들의주요원인은죽상동맥경화증 (atherosclerosis) 으로알려져있으며, 이는염증성질환으로혈관의내막에콜레스테롤이침착하고내피세포가증식하여죽종 (atheroma) 이형성되는것을말한다. 죽종주위로섬유막이생기고내부가묽어지는경화반 (atherosclerotic plaque) 이되었다가파열되면혈관내혈전이생기면서혈액순화장애를일으키게되는데, 위험인자중고지혈증은산화된 LDL (low-dentsity lipoproteins) 이혈관내피세포를침투하여염증반응을유발하게하고혈류로부터 leukocyte를끌어모으는결과를초래한다.(19) 지난 20년이넘는시간동안치주질환과 CVD의관계를밝히기위한여러역학연구가진행되어왔으며, 오늘날까지두질환사이의관계를밝히는것은중요한과제이다. 여러메타분석결과, 두질환사이에는유의한관계가있으며, 치주질환자에서 CVD의발생위험이 34% 가량으로유의하게증가하고, 특히, 60세이하의중증치주염환자에서관상동맥질환의발생위험이유의하게높다고알려진바있다.(20,21) 또한, 특정치주질환병원균과 CVD의발생간양의상관관계가관찰됨에따라두질환간인과관계가능성에대한주장이제기되고있다.(22) 두질환을연결시키는기전에는균혈증이있는데, 구강세균 혹은대사산물이혈류를통해유입되면서 CVD 유발에관여하는것이다.(22) 균혈증은건강한사람에서스케일링정도의치과치료에도발생할수있으나, 치주조직의염증이심화될수록발생빈도가높아지는것으로알려져있다. 구강은신체다른부위에비해세균의유입이많은곳이며, 실제수술을통해제거한경화반조직에서 P. ginigvalis, A. actinomycetemcomitans를포함한다수의구강세균 DNA가검출되거나,(23) 살아있는세균이발견되기도하는등치주질환병원균의영향에대한주장을뒷받침하고있다.(24) 치주질환병원균, 내독소와대사산물은혈관내피세포의 apoptosis를유발하거나, IL-1, TNF-α, IL-6, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), vascular endothelial growth factor, P-selectin 등을통해염증반응을증가시키고혈액응고, 혈전의형성을촉진한다.(22) 또한, 치주염에의해전신적으로증가한 IL-1, TNF-α의전염증성싸이토카인은혈청내지방대사조절에도문제를일으켜, plasma cholesterol, LDL, triglyceride의비중을높이면서죽상동맥경화증을촉진시키는결과를초래할수있다.(22,25) 치주치료를통한 CVD의개선여부는두질환사이의인과관계를설명하는데중요한정보를제공하는데, 죽상동맥경화증의정도를계측하는변수로 flow-mediated dilation (FMD), 경동맥의 - 4 -

5 홍지연 : 치주질환과전신질환 intimal layer 두께 (IMT) 측정등을이용하여치주치료후 CVD의유의한개선이보고되었다.(22) 치주질환과류마티스관절염 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis, RA) 은전신적으로나타나는자가면역성질환으로자가내성 (self-tolerance), 만성염증, 관절의파괴를포함한다. 나이에따라유병률이증가하고여성에서 3배이상발생하며, 55세이상여성의 5% 에서관찰되는것으로알려져있다. 초기에는관절을싸고있는활막에염증이생기면서관절액이증가하여관절이붓고, 통증과함께뻣뻣해지는증상이나타나는데, 질환이진행되면인접한뼈와연골의파괴와변형이생길수있다.(26) RA의원인은아직명확하지않으나, 유전, 환경, 호르몬과감염요인들이복합적으로작용하는것으로보인다. 구강질환과 RA의연관성에대하여역사적으로는 19세기초부터 20세기초반까지 focal infection theory에입각하여 rheuma 의치료를위해치아를모두뽑는시술을시행하기도하였다. 이후, 1952년에 American Medical Association는이러한방법에과학적근거가없음을공표하였고, 실제중증의치주염을동반한 RA 환자에서치아발치가어느정도범주까지효과를거두는지는명확하지않다. 하지만, 구강세균에대한국소적염증반응이전신적인염증반응을촉진하며, 균혈증과전신적인염증지표의증가에일부관여하는사실을통해 RA 조절과구강내바이오필름의관계가재조명되고있다.(27) RA의유발에는유전, 환경적요소와함께 cyclic citrullinated peptide에대한항체 (anti-ccp) 가관여하는것으로알려져있다. Citrullination 혹은 deamination은아미노산중 arginine이 peptidylarginine deaminases (PADs) 효소에의해 citrulline이라는형태로변형되는것을뜻하며, anti-ccp 레벨은 RA의예측표지자로비교적높은특이도와민감도를보인다. 구강감염과 RA의연관성에대해치주질환병원균중 P. gingivalis가주목되는데, 이는 PAD 효소 를발현하는유일한미생물이면서관절액에서 citrullinated autoantigens을발현하기도하는등 RA의위험도를높이는역할을할수있기때문이다.(27,28) P. gingivalis의 cysteine protease에대한면역화가 RA 의예방및치료에효과가있다는연구는치주질환원인균인 P. gingivalis가 RA의발생과진행에영향을줄수있다는주장을뒷받침한다. 치주염과 RA의관계에대한역학연구에서 RA 환자의중증치주염발생에대한 odds ratio는 2.2:1 혹은 8.1:1로다양하게보고되며, 여성 RA 환자에서질환을예측하는요소에치주질환의심도가 3위를차지하고있다.(27,28) 또한, RA의치료제로염증을조절하기위해 NSAIDs (aspirin, ibuprofen, COX-2 inhibitor), corticosteroids, disease modifying antirheumatic drugs(dmards) 등이고려되는데, 혈청내 anti-p. gingivalis titer, DMARDs, anti-tnf-α의적용이치주질환의임상적개선효과를유발하였다는연관성이보고되기도하였다. 그러나, 현재까지의연구디자인에서는두질환간의명확한상관관계를규명하는데는한계가있으며, 두질환의공통적인병인메커니즘인숙주면역반응과이에영향을주는유전적요소, citrullination을유발하는 P. gingivalis 와같은구강세균감염원을중점으로하는보다심도깊은연구가필요하다 (Fig. 3). 치주질환과폐렴 폐렴은호흡세기관지, 폐포관, 폐포낭및폐포로구성된폐실질의염증을의미하며, 생명에위협이될만큼심각한형태로나타날수있는감염중하나이다. 지역사회획득폐렴 (community acquired pneumonia, CAP) 은가정, 공동체에서얻은형태로건강한사람도이환될수있고, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae와같은비인두공생세균의흡인이나 Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumonia, Legionella pneumonia 혹은바이러스의비말전파를통해감염이이루어진다. 반면, 기타전신질환등으로인해입원해있는환자에서나타날수 - 5 -

6 경희의학제 32 권제 1 호 2017 Fig. 3. Pathways of genetics, inflammation, and infectious links between rheumatoid arthritis and periodontitis.(27) 있는병원내폐렴 (hospital acquired pneumonia, HAP) 은 Gram-negative enteric bacteria 혹은 Pseudomonas, Acinetobacter species, Staphylococcus aureus 등의 multi-resistant environmental bacteria 감염에의하며, 이는구강바이오필름에서도관찰되는세균으로구강인두에서부터기도를통해흡인되는것으로알려져있다.(29) 특히, 인공호흡기를사용하는환자에서흡인에의해유발되는폐렴 (ventilator acquired pneumonia) 은 HAP와유사한종류의세균을나타낸다. 구강세균이 HAP를유발하는잠재적병원균의위험이있는반면, CAP에는거의관여하지않는다는사실과거동이불편하고쇠약한입원, 요양환자에서나타나는신체적제약, 구강세균의미세흡인 (microaspiration) 증가, 흡인물질에대한 pulmonary clearance 저하, 폐점막내의면역저하등이 HAP 발생의요인으로지적되었다.(30) 불량한구강위생상태나치주염이 HAP의발생과연관은있으나, 위험정도, 입원환자그룹별로나타나는병원균의종류와차이, 발생과관련한치주질환의심도사이의관계를규명하는연구들은아직미흡한상태이 다. 메타분석을통해구강위생을개선하는치료가폐렴의발생을 40% 가량감소시켰다는결과가보고된바있으나,(31) 아직일관된구강관리프로토콜이나이를필요로하는환자군에대한명확한정보가부족하며, 이에구강내세균과 HAP 발생의관계에대한보다많은연구가이루어져야할것이다. 결론 구강은다양한종류의세균이상주하면서우리몸의면역반응과균형을이루고있는공간으로, 바이오필름이축적되면치주조직의만성적인염증반응이유발되면서조직파괴를동반하는치주염이진행된다. 국소적인치주염은심화되면전신적인염증에도관여하는데, 치주질환과다양한전신질환이서로연관성을갖게되는통로는치주낭을통한혈류로의유입을들수있다. 구강내세균, 내독소, 세균성대사산물과염증성매개체등이혈류를통해각신체부위에서발생하는질환에관여하며, 그병인기전의중심에는염증반응이존재한다. 치주질환과의연 - 6 -

7 홍지연 : 치주질환과전신질환 관성에대해당뇨병, 심혈관계질환, 류마티스관절염, 폐렴외에도조산, 치매, 뇌경색, 골다공증등다양한분야에서의연구가이루어지고있으며, 질환간의관계를규명하는것은궁극적으로유기적인체계안에서효율적인치료효과를도출하기위한근거로작용할것이다. 참고문헌 고령자통계. 통계청 2. Marcenes W, Kassebaum NJ, Bernabé E, Flaxman A, Naghavi M, Lopex A, Murray CJL. Global burden of oral conditions in : a systematic analysis. J Dent Res 2013;92: 건강보험통계지표. 건강보험심사평가원 4. Special Issue: Periodontitis and Systemic diseases Proceedings of a workshop jointly held by the European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology. J Clin Periodontol 2013;40:S1-S Lindhe J, Liljenberg B, Listgarten M. Some microbiological and histopathological features of periodontal disease in man. J Periodontol 1980;51: Page RC, Schröeder HE. Pathogenesis of inflammatory periodontal disease. A summary of current work. Lab Invest 1976;34: Socransky SS, Haffajee AD. The bacterial etiology of destructive periodontal disease: current concepts. J Periodontol 1992;63: Butler LD, Layman NK, Cain RL, Riedl PE, Mohler KM, Bobbitt JL, et al. Interleukin 1- induced pathophysiology: induction of cytokines, development of histopathologic changes, and immunopharmacologic intervention. Clin Immunol Immunopathol. 1989;53: Birkedal-Hansen H. Role of cytokines and inflammatory mediators in tissue destruction. J Periodont Res 1993;28: Yamamoto M, Fujihashi K, Hiroi T, McGhee JR, Van Dyke TE, Kiyono H. Molecular and cellular mechanisms for periodontal diseases: role of Th1 and Th2 type cytokines in induction of mucosal inflammation. J Periodont Res 1997;32: Page RC, Kornman KS. The pathogenesis of human periodontitis: an introduction. Periodontol ;14: Kornman KS. Mapping the pathogenesis of periodontitis: a new look. J Periodontol 2008;79: Loe H. Periodontal disease. The sixth complication of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1993;16: Tsai C, Hayes C, Taylor GW. Glycemic control of type 2 diabetes and severe periodontal disease in the US adult population. Community Dent Oral Epidemiol 2002;30: Shultis WA, Weil EJ, Looker HC, Curtis JM, Shlossman M, Genco RJ, et al. Effect of periodontitis on overt nephropathy and end-stage renal disease in type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30: Saremi A, Nelson RG, Tulloch-Reid M, Hanson RL, Sievers ML, Taylor GW, et al. Periodontal disease and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28: Iacopino AM. Periodontitis and diabetes interrelationships: role of inflammation. Ann Periodontol 2001;6: Preshaw PM, Alba AL, Herrera D, Jepsen S, Konstantinidis A, Makrilakis K, et al. Periodontitis and diabetes: a two-way relationship. Diabetologia 2012;55: Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105: Bahekar AA, Singh S, Saha S, Molnar J, Arora R. The prevalence and incidence of coronary heart - 7 -

8 경희의학제 32 권제 1 호 2017 disease is significantly increased in periodontitis: a meta-analysis. Am Heart J 2007;154: Mustapha IZ, Debrey S, Oladubu M, Ugarte R. Markers of systemic bacterial exposure in periodontal disease and cardiovascular disease risk: a systematic review and meta-analysis. J Periodontol 2007;78: Belstrøm D, Damgaard C, Nielsen CH, Holmstrup P. Dose a causal relation between cardiovascular disease and periodontitis exist? Microbes and Infection 2012;14: Fiehn NE, Larsen T, Christiansen N, Holmstrup P, Schroeder TV. Identification of periodontal pathogens in atherosclerotic vessels. J Periodontol 2005; 76: Kozarov EV, Dorn BR, Shelburne CE, Dunn Jr. WA, Progulske-Fox A. Human atherosclerotic plaque contains viable invasive Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:e17-e Losche W, Karapetow F, Pohl A, Pohl C, Kocher T. Plasma lipid and blood glucose levels in patients with destructive periodontal disease. J Clin Periodontol 2000;27: Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423: Persson GR. Rheumatoid arthritis and periodontitis inflammatory and infectious connections. Review of the literature. J Oral Microbiol 2012;4:11829 doi: /jom.v4i Farquharson D, Butcher JP, Culshaw S. Periodontitis, Porphyromonas, and the pathogenesis of the rheumatoid arthritis. Mucosal Immunol 2012;5: American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilatorassociated and health-care-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care 2005;171: Paju S, Scannapieco FA. Oral biofilms, periodontitis, and pulmonary infections. Oral Dis 2007; 13: Scannapieco FA, Bush RB, Paju S. Assoications between periodontal disease and risk for nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8:

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract