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은수 야
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1 D-III. 만성췌장염에서내시경의역할에대한새로운개념확립 Room D 만성췌장염에서의췌장효소제의적절한투여법 서울대학교의과대학내과학교실및간연구소, 서울대학교병원내과 Pancreatic Enzyme Replacement Therapy for Chronic Pancreatitis Sang Hyub Lee Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 서론 만성췌장염이란췌장의만성염증, 섬유화및외분비와내분비조직의파괴를동반한영구적이고비가역적인손상을의미한다. 1 남자대여자의비율은약 3.5:1 정도되며인구 10만명당약 35명정도의비율로발생한다. 음주가원인의 2/3 정도를차지하고있으며그외흡연, 고칼슘혈증, 약물등이원인이되고있고특발성발생도상당한부분을차지하고있다. 2 국내의경우에는음주가원인이된경우가 64% 정도로비슷했지만, 남자대여자의비율이 6.1:1로남자에게서유의하게많았다. 3 췌장의외분비및내분비기능의부전은췌장실질과췌관의형태학적변화와관련이있는데만성췌장염환자의약 40-50% 에서만성적인췌장외분비기능부전이발생하여흡수장애를초래하고이로인하여설사, 지방변과체중감소등의증상을나타내게된다. 2 약 40% 이상에서는내분비기능부전으로인해당뇨가동반되게된다. 4 본고는만성췌장염에동반된췌장의외분비기능부전에대한췌장효소제치료에중점을두고토의하였다. 본론 1. 외분비기능부전의병인 외분비기능부전 (exocrine pancreatic insufficiency) 은췌장실질의기능적인손실 ( 위축 ) 과췌관의폐쇄, 식후음식물의진행과효소제분비시기의불일치가주요원인이된다. 만성췌장염에서는췌장실질의위축뿐만이아니라불규칙한췌관이 나췌석으로인한췌관폐쇄가외분비기능부전을악화시키는요인이될수있다. 이러한외분비기능부전은그소인에따라발생시기나특징이다소차이가있는데 5 알코올성췌장염의경우에는 10년, 특발성인경우는약 20-25년정도의기간이소요된다. 6,7 자가면역성췌장염의경우는 75% 이상의환자에서외분비기능부전에따른증상을나타내고있다. 8 췌장액의 97% 는수분과전해질로, 약 3% 는단백질로구성된다. 9 외분비효소는주로트립신 (trypsin), 카이모트립신 (chymotrypsin), 아밀라제 (amylase), 리파제 (lipase) 로구성되어있는데가스트린 (gastrin) 과콜레시스토키닌 (CCK), 세크레틴 (secretin) 의조절을받고있다. 리파제는지방소화과정에관여하고주요칼로리원의역할을한다. 만성췌장염에서 90% 이상의기능손실시에는이러한외분비능의부전이일어나는데증상은외분비기능이약 10% 이내로줄어들었을때발생하게된다. 10,11 단백질이나탄수화물과는달리췌장의지방분해능은다른보상기전이상대적으로취약하여보다더빨리저하되고, 증상도보다심하다. 12 단백분해효소의경우에는변성에도강할뿐만아니라췌장단백분해효소의감소량을위와소장에서의단백분해효소가보상하기때문이다. 췌장의중탄산염분비저하또한지방소화저하의요인이된다. 정상적으로는중탄산염이췌장의외분비효소를보호하는작용을하는데, PH 4이하의산성환경에서는리파제등의효소가불활성화되어결국지방분해능을떨어뜨린다 증상및진단 서구에비해지방섭취량이상대적으로적은우리나라에서 제 51 회대한소화기내시경학회세미나 251

2 만성췌장염에서의췌장효소제의적절한투여법 는만성췌장염으로인한심한지방변환자가드물다. 14 만성췌장염환자들을대상으로시행한국내조사에서전체 650명의환자중지방변을호소한환자는약 13.2% 에불과한것으로조사되었다. 15 그러나지방변의정도가평가되지않아중증의지방변에대한빈도는확인되지않았다. 중증의지방변에서는지용성비타민이나칼슘, 마그네슘, 필수아미노산등의감소가동반될수있다. 16 이러한영양불균형은영양실조로일어질수있고심한경우설염, 구순염, 말초신경염, 강직성경련등을일으키게된다. 17 골대사에영향을미치기도하는데비타민 D 의결핍은골소실이나재흡수를촉진시켜골다공증의요인이된다. 18,19 심혈관계에도영향을주는데이전연구에서혈장의 HDL, Apo A-I 및 lipoprotein A를떨어뜨려 atherogenesis 를유발한다는사실이입증되었다. 20 췌장의외분비기능부전을진단하는검사법은몇가지로나누어볼수있는데대변의지방을측정한후지방흡수율 (coefficient of fat absorption, CFA) 을정량화하는 Van de Famer test가고전적인표준검사법이다. 지방 100 g을함유한표준식사를연속 5일간섭취하고마지막 3일동안대변을모아서검사실에서검체를균일하고섞어주고이후는수작업으로처리해야하는불편함이있어실질적으로임상에적용하기에는어려움이있다. 21 Mixed 13 C-triglyceride ( 13 C-MTG) breathtest 는임상에서췌장외분비기능부전을진단하는데있어서 CFA를대체할수있는검사로도입되었다. 250 mg의 13 C-MTG가 16 g의지방을함유하는고형의검사용식사와함께투여되어십이지장내에서췌장효소에의해가수분해되면 13 C가부착된대사산물이방출되고간대사를거쳐호흡을통해 13 CO 2 의형태로제거되게된다. 호기로배출된 13 CO 2 의양을측정해질량분석법이나적외선분석으로췌장의외분비기능을간접적으로측정한다. 민감도 89%, 특이도가 81% 로높아서만성췌장염에서경도나중등도의지방변을진단하고췌장효소제의효과를평가하는데에도유용하다. 22 최근에는대변 elastase 검사가많이이용되고있다. 대변내에 human elastase-1 의생성을측정하여검사하는데한차례의대변검체만요구되고췌장효소제를지속적으로복용하면서도검사할수있는장점이있다. 민감도는중증의지방변인경우 100%, 중등증인경우 % 이며특이도도 93% 정도로매우높다 췌장효소대체치료 1) 췌장효소치료의적응증췌장효소제의투여적응증으로는지속적인체중감소, 하루 100 g의지방을함유하는식사로하루 15 g 이상의지방변, 췌장외분비기능부전으로인해발생하는설사나복부팽만등을 들수있다. 치료효과의평가는일반적으로체중증가, 지방변과연관된증상의호전과같은임상적인지표에근거하여평가한다. 그러나최근에임상적인기준에근거한평가는적절치않은것으로여겨지고있으며 CFA, 13 C-MT Gbreath test, 혹은객관적인특정영양평가인자등을통해지방의정상소화여부를확인하는것이보다적절하다고판단되고있다. 22,24 그러나이러한검사가복잡하여시행하기어렵거나용이하지않은경우에는이러한검사들을대신하여영양평가에근거해효소제제의용량을결정하고치료효과를평가할수있다. 25 췌장의외분비기능부전에의한소화장애의중요한합병증은영양장애이다. 외분비기능부전환자에서미량영양소 (micronutrients), 지용성비타민, 지질단백질등의혈중농도가낮은것은영양장애와연관된합병증이나심혈관계합병증의위험성을높임으로써높은사망률과도연관이되는것으로알려져있다. 25 그러므로췌장효소대체치료는체중감소, 지방변과같은증상을호전시키는것뿐만아니라영양상태를정상으로회복시킬수있도록하는데초점을맞추어야한다. 22 2) 췌장효소제제췌장효소제는몇가지종류로구분된다. 첫째는판크레아틴제제로분말이나정제, 과립형태의돼지나소췌장효소제를일컫는다. 가격은저렴하나위산에의해불활성화되어약 8% 만이소장내에서이용될수있어필요량의 5-10배의양을섭취해야한다. 효소의파괴를억제하기위해서는위산분비억제제와함께투여하여최소 90분이상식후위내산도를 ph 4 이상으로유지할필요가있다. 26 H 2 blocker는약 70% 정도의위산분비억제효과를가지며때문에충분한효과를보이지않는경우가있다. PPI는강력한위산분비억제작용으로인해비교적일관성있는효과를보이지만비용과순응도를고려하여사용하여야한다. 두번째로장용제피형정제를들수있다. 위산으로인한불활성화를방지하기위해장용제피형으로조제된것이장점이다. 그러나효소의방출이일관성이없고용해가늦어소장말단부위에서효소가유리되기도한다. 또한, 정제가상대적으로커서음식물이위에서십이지장으로넘어가는시점에위에남아서효과를나타내지못하는경우가있다. 셋째, 장용제피형마이크로스피어제제이다. 고분자중합체피막으로코팅되어있어위산에대한저항성이크고산도 ph 에서효소가방출되기시작하는특성을가지고있어위산분비억제제와같이투여할필요가없다. 크기가작아음식물과같이이동하여제때에작용할수있으며복용하는정제의수도작아약물복용순응도도높다. 27 마지막으로세균기원의저항성리파아제이다. Burkh- 252 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

3 만성췌장염에서의췌장효소제의적절한투여법 Table 1. Currently Available Pancreatic Enzyme Products in Korea Brand name Company Preparation Ingredients Enzyme activity (USP unit) Lipase Protease Amylase Bearse Daewoong Tablet, enteric-coated granule Lipase 15 mg 24,000 4,200 36,000 Pancreatin 78.6 mg Beszyme Dong-A Tablet Pancreatin 400 mg 10,000 33,000 31,000 Bromelain 30 mg Creon Abbott Korea Delayed-release capsule Pancrelipase 24,000 76, ,000 Enteric-coated microsphere Lipase 24,000 U Dages Hanlim Capsule, enteric-coated Pancreatin 50 mg 14,500 4,000 6,500 Pancrelipase 13 mg Festal plus Handok Tablet Pancreatin 315 mg 9,660 25,000 31,000 Gesterin Samjin Dragee Pancreatin 200 mg 6,133 23,000 20,000 Bromelain 7,500 U Norzyme Pharmbio Korea Enteric-coated microsphere Pancreatin 457 mg 25,000 78,125 93,375 Pancron Yungkin Enteric-coated tablet Pancreatin 175 mg 5,366 22,000 31,000 olderia plantarii세균등을예로들수있는데이들에서추출된리파아제는위산과십이지장액에강력한저항성을가지고있고단백분해효소에대해서도저항성을가지며담즙산에의해불활성화되지않는다. 28 동물실험에서판크레이틴제제에비해 100배이상의지방분해활성도를보여주었다. 29 그러나임상연구에서장용제피형마이크로스피어제제에비해더우수한효과를보이지는않았다. 30 향후에재형의변형등추가적인개발을통해효능의향상을가져올여지가있어기대해볼만하다. 췌장효소제제들은 50여년전부터오랫동안사용되어왔으나전통적으로제제가함유하는리파제의용량에따라성분및용량표시가되어왔다. 그러나췌장효소제제들은리파제외에도단백분해효소나아밀라제도같이함유하고있고, 같은리파제함량을가지고있다고하더라도단백분해효소나아밀라제의함량은다른경우가많다. 또한, 각각의제제에대해서도표시된용량과비교하여역가가다양하고이로인하여생물학적이용률에있어서도차이를보일수있다는문제가제기되어, 2004년미국 FDA는췌장효소제제들에대하여이러한기준에맞게제조하여새로승인을얻도록하였다. 31 현재까지새로 FDA 승인을받은췌장효소제제들은 Norzyme, Creon (Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA), Zenpep (Eurand S.p.A., Milan, Italy), Pancreaze (Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Uetersen, Germany) 등이있다. 이중최근에 Creon 이국내에시판되었다. 32 Creon 은무작위이중맹검대조연구에서대조군에비해지방과질소흡수율및대변의횟수나복통등의증상을유의하게호전시켰다. 33 6개월간의장기투여에도대조군에비해유의하게체중이증가하고배변 횟수가감소하였다. 34 최근시행한전향적다기관관찰연구에서도증상감소효과와함께삶의질의측면에서도유의하게효과가우수하였다. 35 국내에서비교적널리사용되어온장용제피형마이크로스피어제제인 Norzyme 은 Creon 과비교임상이진행중이다. 현재국내에서시판되고있는췌장효소제제들은 Table 1과같다. 3) 췌장효소제제의투여정상적으로리파제는건강한성인에서정상식사를한후평균 2,000-4,000 IU/min, 최대 3,000-6,000 IU/min 의양으로분비된다. 36 따라서정상식사시약 2시간동안췌장에서분비되는리파제의총량은 240, ,000 IU이며약 10% 의리파제가십이지장에도달하면지방변을교정할수있기때문에이론적으로는적어도 24,000-72,000 IU 이상의리파제를투여하면지방변을교정할수있다. 따라서지방변을예방하기위해서는적어도 30,000 IU, 적절하게는 48,000 IU의리파제가식사와함께십이지장에전달되어야한다. 그러나위산의분비, 영양분과효소제제가동시에위에서십이지장으로배출되지못하거나유리된리파제가단백분해로불활성화되는등의여러요인들로인하여이러한목표에도달하기는어렵다. 37 통상적인식사의경우에는포함된지방함유량에따라 25,000 IU에서 75,000 IU의리파제를, 가벼운간식의경우에는 10,000 IU에서 25,000 IU의리파제를투여한다. 근래에는 25,000 IU 이상의리파제를포함하고있는고용량요법과 IU의리파제를함유한저용량요법으로분류하고있다. 캡슐을복용시복용량의반은식사시작과함께투여하고나머지는식사중간에투여한다. 38 이러한방법은췌장효소제제가위에서미즙과혼합물을형성하는것을향상시켜복용한식사와같이십이지 제 51 회대한소화기내시경학회세미나 253

4 만성췌장염에서의췌장효소제의적절한투여법 Fig. 1. Algorithm for Monitoring and Treating Exocrine Pancreatic Insufficiency. 장으로동시에배출될수있도록하여효율을높인다. 단순한지방섭취제한은더이상권장되지않고있는데이미발생한비타민결핍이나영양실조를더욱악화시킬가능성이있다. 25 리파제활성을위해서는음식물의중성지방이필요하며이러한측면에서도지방섭취를제한시키는것은바람직하지않다. 25 장에서직접흡수가되는중간사슬중성지방 (medium-chain triglyceride) 은체중감소가있는환자에서여분의열량을제공하거나, 경구췌장효소제제에적절히반응하지않는환자에서지방변을줄이는데유용할수있다. 21 소량의식사를자주하고콩등과같이소화하기어려운식품을피하며, 지용성비타민 (A, D, E, K) 과비타민 B 12, 항산화제를포함하는미량영양소는임상적으로필요하면투여하여야하는것이추천된다. 2 췌장효소제는비교적안전하며부작용이거의없다고알려져왔다. 과량을복용시일시적인구역, 복부팽만감, 설사및과민반응등이있을수있다. 1994년 Smyth 등 39 이만성췌장염에서과량의효소치료후섬유화결장질환의발생을보고하였으나이도최근에는효소제의용량제한등으로그빈도가감소하였다. 40 최근여러임상연구결과및권고안을바탕으로 ASIP (Italian Association for the Study of the Pancreas) 에제시한췌장효소제제의투여의알고리즘은 Fig. 1에제시하였다. 41 췌장효소제투여후체중증가, 지방변의호전및영양상태의개선여부를평가하여치료의성공여부를평가하고치료실패시에는순응도를조사한다. 순응도에도문제가없을시에는용량을두배내지세배로올린다. 효과가없을시에는위산분비억제제등의병용투여등으로위산분비의억제를시 도해본다. 그래도반응이없으면다른원인 (blind loop syndrome, 세균과증식 (bacterial overgrowth), celiac disease) 의가능성을확인해보는것이좋다. 결론 만성췌장염은염증및섬유화로인해췌장실질의손상을일으켜외분비기능부전을초래하는질환이다. 이러한외분비부전에서췌장효소치료제는증상을호전시키고영양개선을가져오며삶의질을향상시키는역할로자리매김하였다. 기존의전통적인판크레아틴제제의문제점이었던불충분한지방소화효과와일관적이지않았던치료작용은최근미니마이크로스피어장용제피제형제제의도입으로상당부분호전되었다. 향후세균기원의리파제나인체기원의자가리파제의도입등보다더많은연구와임상시험을통해새로운치료영역이도입된다면만성췌장염에서외분비기능부전에따른임상양상을개선시키는데있어서큰역할로자리매김할것이다. 참고문헌 1. Forsmark CE. Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013;144: e3. 2. Trikudanathan G, Navaneethan U, Vege SS. Modern treatment of patients with chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 2012;41: Ryu JK, Lee JK, Kim YT, et al. Clinical features of chronic 254 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

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6 만성췌장염에서의췌장효소제의적절한투여법 cacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: Smyth RL, van Velzen D, Smyth AR, et al. Strictures of ascending colon in cystic fibrosis and high-strength pancreatic enzymes. Lancet 1994;343: Taylor CJ. Fibrosing colonopathy unrelated to pancreatic enzyme supplementation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35: Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, et al. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas. World J Gastroenterol 2013;19: Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

이홍식,, maltotriose,. maltase. (sucrose) sucrase (fructose), (lactose) lactase (galactose). 2. 단백질의소화 (polypeptide).,..... (trypsin) (chymotrypsin), (ca

이홍식,, maltotriose,. maltase. (sucrose) sucrase (fructose), (lactose) lactase (galactose). 2. 단백질의소화 (polypeptide).,..... (trypsin) (chymotrypsin), (ca SESSION IV The Korean Journal of Pancreas and Biliary Tract 2014;19(Suppl. 1) 소화와췌장 고려대학교의과대학소화기내과학교실 이홍식 Pancreatic Function for the Digestion of Nutrients Hong Sik Lee Division of Gastroenterology, Department