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영서 돈
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1 오렌시아서브큐프리필드시린지 125 밀리그램 ( 아바타셉트 ) 성분 함량 이약 1 프리필드시린지 (1mL) 중주성분 : 아바타셉트 ( 별규 ) mg 안정 ( 화 ) 제 : 백당 (NF) mg 폴록사머 188(NF), 인산이수소나트륨일수화물 (USP), 인산수소나트륨 ( 무수 )(USP) 용제 : 주사용수 (USP) 부착물 : 1 회용주사침 ( 별규 ) 1 개 성상이약은무색내지연한노란색의맑거나약간유백색의용액이무색투명한유리시린지에담겨조립된프리필드시린지로눈에보이는미립자가없다. 효능 효과 성인류마티스관절염 중등증에서중증의활동성류마티스관절염을가진성인환자 용법 용량성인류마티스관절염아바타셉트는단독치료제로사용하거나또는 TNF 저해제를제외한 DMARDs와병용으로투여할수있다. 1) 피하투여요법이약은일주일에한번피하투여용으로만사용해야한다. 이약은오렌시아주250밀리그램 ( 아바타셉트 ) 정맥부하용량투여없이시작할수있다. 의사가필요하다고판단하는경우, 정맥부하용량투여로치료를시작하는환자는표 1의체중에따른분류에따라한번의정맥주입으로시작하여야한다. 정맥투여후하루이내에이약의첫피하투여를실시해야한다. 오렌시아정맥투여를받고있던환자가피하투여로변경하는경우에는다음에계획된정맥투여용량대신에첫피하투여용량을적용한다. 2) 정맥투여요법 부하용량으로서오렌시아주250밀리그램 ( 아바타셉트 ) 을이용한정맥투여는표 1에제시한체중범위별투여량을참고하여 30분간정맥내주입으로투여해야한다. 표 1. 정맥투여시오렌시아주 250 밀리그램 ( 아바타셉트 ) 의용량

2 환자체중 용량 바이알개수 a < 60 kg 500 mg 2 60 내지 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1 g 4 a 각바이알에는아바타셉트 250mg이들어있다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 이약은주성분 ( 아바타셉트 ) 이나또는이외의구성성분에과민반응을나타내는것으로알려진환자에게투여해서는안된다. 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) Tumor Necrosis Factor(TNF) 저해제와병용투여성인류마티스관절염환자에서의위약대조임상시험결과오렌시아정맥주사와 TNF 저해제를동시에투여한시험대상자들에서 TNF 저해제만투여받은환자들에비하여감염 (TNF 저해제병용 63% : TNF 저해제단독 43%) 및중증감염 (TNF 저해제병용 4.4% : TNF 저해제단독 0.8%) 발생이더많았다. 또한이임상시험에서오렌시아정맥주사와 TNF 저해제와의병용투여시오렌시아단독투여에비해현저한효력증가를입증하는데에실패하였다. 그러므로아바타셉트와 TNF 저해제와의병용투여는권장되지않는다. TNF 저해제치료에서아바타셉트치료로전환하는동안에는환자들에게감염증상이나타나지않는지면밀하게관찰해야한다. 2) 과민반응오렌시아정맥투여에대한류마티스관절염시험대상자 4,149명의이중눈가림및연장공개라벨임상시험결과아나필락시스와아나필락시양반응은드물었으나 (<0.1%) 치명적일수있다. 아나필락시스와아나필락시양반응은첫점적주입이후발생할수있다. 오렌시아정맥주사의시판후조사에서오렌시아첫점적주입이후치명적인아나필락시스가한건보고되었다. 아나필락시스또는다른심각한알레르기반응이발생할경우, 아바타셉트의정맥또는피하투여는적절한치료법으로의변경과함께신속히중단되어야하고, 아바타셉트의사용은영구적으로중단되어야한다. 그외오렌시아를정맥으로점적주입후 24시간이내에발생하는저혈압, 두드러기와호흡곤란과같은약물과민반응과관련된반응은흔하지않게 (<1%) 발생하였다. 임상시험에서오렌시아정맥주사로치료받은소아특발성관절염시험대상자 190명중, 한례의약물과민반응 (0.5%) 이나타났다. 약물과민반응이나타날경우이에대한적절한의학적처치가즉시사용될수있어야한다.

3 3) 감염아바타셉트를투여받은환자에서패혈증과폐렴을포함하여중증의감염증이보고되었다. 이러한감염증의일부는치명적이었다. 대부분의이러한중증감염증은그기저질환뿐만아니라, 감염이발생되기쉬운면역억제치료를병행하는환자들에게서발생하였다. 아바타셉트를다음의환자에게사용하고자할때에는특히주의를기울여야한다. 재발성감염병력환자 감염이발생되기쉬운기저상태 만성, 지연성혹은국소감염아바타셉트를투여하는중에새로운감염이발생하는환자는면밀하게관찰해야한다. 만일환자에게중증의감염이발생할경우에는아바타셉트투여를중단해야한다. TNF 저해제와아바타셉트를병용투여하는환자에서중증감염발생률이높았다. 아바타셉트를포함하여면역조절치료를개시하기이전에환자들은투베르쿨린피부반응검사로결핵잠복감염검사를해야한다. 아바타셉트를결핵반응양성환자에게투여한경험은없으며잠복기결핵환자에서아바타셉트의안전성은밝혀지지않았다. 결핵선별검사에서양성을나타낸환자는아바타셉트로치료를수행하기전에표준치료법으로치료를받아야한다. 항류마티스치료는 B형간염재활성화와관련이있다. 그러므로아바타셉트로치료를시작하기전에공인된가이드라인에따라서간염바이러스검사를수행해야한다. 간염에양성을나타낸환자들은아바타셉트의임상시험에서제외되었다. 4) 예방접종생백신은아바타셉트와동시에또는아바타셉트투여중단후 3개월이내에투여해서는안된다. 아바타셉트를투여받는환자에게생백신을투여했을때감염의 2차전염에관한자료는없다. 작용기전을고려했을때아바타셉트는일부예방접종의효력을무디게할수있다. 폐렴구균백신에대한아바타셉트의영향을분석하기위해 23가폐렴구균백신을건강한시험대상자 80명및류마티스관절염시험대상자 112명에게투여한결과, 오렌시아를정맥투여한건강한시험대상자의경우오렌시아를투여하지않은대조군과비교했을때항체역가가 2배이상상승한시험대상자의비율에는유의성있는차이가없었으나오렌시아정맥투여 2주후예방접종을실시한시험대상자가일반적으로낮은평균역가를보였다. 류마티스관절염시험대상자의경우폐렴구균예방접종후이약을투여한시험대상자중기저치에서방어항체가있었던시험대상자의 42.4%(28/66), 기저치에서방어항체가없었던시험대상자의 73.9%(34/46) 에서항체역가가최소 2배이상상승하는면역반응을보였다. 5) 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 환자에서의투여아바타셉트를투여받은성인만성폐쇄성폐질환환자는위약에비교하여만성폐쇄성폐질환의악화, 기침, 건성수포음및호흡곤란을비롯한이상사례가더자주나타났다. 류마티스관절염과만성폐쇄성폐질환환자에서의아바타셉트의사용은주의를기울여야하고환자들의호흡기계상태가악화되지않는지를면밀히관찰하여야한다.

4 6) 면역억제 T세포가세포면역반응을매개하기때문에아바타셉트를포함한 T세포활성을저해하는약물들은감염과악성종양에대한숙주방어기작에영향을미칠가능성이존재한다. 악성종양의발생과진행에대한아바타셉트치료의영향은완전히밝혀지지않았다. 성인류마티스관절염환자를대상으로하는임상시험에서아바타셉트투여군시험대상자는위약투여시험대상자에비하여높은빈도의감염발생이관찰되었다. 3. 약물이상반응 1) 이약을투여한성인류마티스관절염시험대상자에대한임상경험 1 주사부위반응성인류마티스관절염환자중메토트렉세이트를기본약물로치료받았으나메토트렉세이트에불충분한반응을경험한 1,457명의시험대상자를대상으로한이약과오렌시아정맥투여시유효성과안전성을비교하는무작위배정, 이중눈가림, 이중위약, 비열등성시험결과주사부위반응의전반적인빈도는이약투여군과오렌시아정맥투여군 ( 피하투여위약군 ) 에서각각 2.6%(19/736) 와 2.5%(18/721) 였다. 모든주사부위반응 ( 혈종, 소양증, 홍반포함 ) 은심한정도에따라경증 (83%) 에서중증 (17%) 이었고약물중단이필요하지않았다. 2 면역원성메토트렉세이트를기본약물로치료받았으나메토트렉세이트에불충분한반응을경험한성인류마티스관절염시험대상자에서이약과오렌시아정맥투여의면역원성을비교한결과아바타셉트에대한면역원성의전반적인빈도는이약투여군과오렌시아정맥투여군에서각각 1.1%(8/725) 와 2.3%(16/710) 였다. 이비율은이전의경험과일치하였으며약물동력학, 안전성또는유효성에대한영향과면역원성은상관관계가없었다. 3 오렌시아정맥투여부하용량없이이약을단독투여하였을때의면역원성및안전성이전에아바타셉트나다른 CTLA4Ig을투여받은적이없는 100명의류마티스관절염시험대상자를대상으로오렌시아정맥투여부하용량없이단독으로이약을투여한임상시험에서메토트렉세이트병용또는이약단독투여군에서 4개월후아바타셉트에대한항체의생성은관찰되지않았다. 4 이약투여중단및재투여에대한면역원성및안전성메토트렉세이트를병용투여하는류마티스관절염환자를대상으로이약투여중단 (3개월) 과재시작이면역원성에미치는영향을조사한결과이약을계속투여받은시험대상자들은항아바타셉트항체가관찰되지않았고 (0/38명) 투약을중단한시험대상자들은 9.6%(7/73) 에서항아바타셉트항체가생성되었다. 다시이약을투여했을때면역원성이발생한비율은이약을지속적으로투여한군은 2.6%(1/38), 투약중단기에위약을투여한군에서는 2.7%(2/73) 였다. 재투여요법에따른주사부위반응은없었고, 3개월동안이약투여를중단한시험대상자에서의치료반응은이약의투여를유지한시험대상자와비교할때오렌시아정맥부하투여여부에상관없이차이가없었다. 이연구에서관찰된안전성은다른연구에서관찰된것과일치하였다.

5 2) 오렌시아정맥투여성인류마티스관절염시험대상자에대한임상연구경험여기에서술된자료는위약대조임상시험에서활동성류마티스관절염환자에대해오렌시아를정맥투여했을때의노출을나타낸다 ( 오렌시아정맥투여 1,955명, 위약 989명 ). 본임상연구에서는 6개월 ( 오렌시아정맥투여 258명, 위약 133명 ) 또는 1년 ( 오렌시아정맥투여 1,697명, 위약 856명 ) 의이중눈가림, 위약대조기간을두었다. 이환자들중일부는 TNF 저해제와같은생물학적 DMARD 치료를병행하였다 ( 오렌시아정맥투여와생물학적 DMARD 병용 204명, 위약과생물학적 DMARD 병용 134명 ). 류마티스관절염임상시험에서시험대상자의대부분은오렌시아정맥투여와함께한개이상의다음약물을병용투여하였다. - MTX, NSAIDs, 코르티코스테로이드, TNF 저해제, 아자티오프린, 클로로퀸, 금, 히드록시클로로퀸, 레프루노미드, 설파살라진및아나킨라가장중증의이상사례는중증감염및악성종양이었다. 가장빈번하게보고된이상사례는 ( 오렌시아정맥투여환자의 10% 이상에서발생 ) 두통이었다. 임상적개입 ( 오렌시아정맥투여중지또는중단 ) 을초래한가장빈번한이상사례는감염으로인한것이었다. 투여일시중지를초래한감염은상기도감염 (1.0%), 기관지염 (0.7%), 대상포진 (0.7%) 순이었다. 치료를중단하게한이상사례는폐렴 (0.2%), 국소감염 (0.2%) 그리고기관지염 (0.1%) 순이었다. 1 감염위약대조임상시험에서감염은오렌시아정맥투여시험대상자의 54% 및위약투여환자의 48% 에서보고되었다. 가장빈번하게보고된감염은 ( 시험대상자의 5 13%) 상기도감염, 비인두염, 부비동염, 요로감염, 인플루엔자및기관지염이었다. 위약투여시험대상자에비하여오렌시아정맥투여환자에게서높은빈도 (0.5% 이상 ) 로나타난감염중전체시험대상자의 5% 미만에서발생한감염은비염, 단순포진그리고폐렴이었다. 오렌시아정맥투여시험대상자의 3.0% 및위약투여시험대상자의 1.9% 에서심각한감염이보고되었으며이중오렌시아정맥투여시험대상자에서가장흔하게발생한것은폐렴, 연조직염, 요로감염, 기관지염, 게실염및급성신우신염이었다. 11,584 환자-년노출동안 4,149명의시험대상자가오렌시아정맥주사를투여받은이중눈가림및연장공개라벨임상시험에서심각한감염의발생률은 100 환자-년당 2.87이었고연간으로환산한발생률은변화가없었다. 2 악성종양위약대조임상시험에서 ( 오렌시아정맥투여 1,955명 - 투여기간의중앙값 12개월 ), 악성종양의전반적인발생빈도는오렌시아정맥투여및위약투여시험대상자에서유사하였다 ( 각각 1.3% 및 1.1%). 하지만위약투여시험대상자에비하여 (0명) 오렌시아를정맥투여한시험대상자에서더많은폐암증례 (4명, 0.2%) 가관찰되었다. 11,932 환자-년 (5년이상아바타셉트로치료받은 1,000명이상중 ) 동안 4,149명의시험대상자에게오렌시아정맥주사를투여한이중눈가림시험및연장공개라벨임상시험에서악성종양발생률은 100 환자-년당 1.42였고연간으로환산한발생률은변화가없었다. 100 환자-년당발생률은비흑색종피부암은 0.73, 고형악성종양은 0.59, 혈액학적악성종양은 0.13이었다. 가장빈번하게보고되는암은폐암 (100 환자-년당 0.15) 이었고가장

6 흔한혈액학적악성종양은림프종 (100 환자-년당 0.07) 이었다. 공개연장시험을포함한이중눈가림시험에서주요암종 ( 비흑색종피부암, 고형암, 혈액학적악성종양 ) 또는개별적종양에대해서이중눈가림기에비해전체기간의악성종양의발생률이증가하지않았다. 임상시험의공개라벨기간동안보고된악성종양의종류와형태는이중눈가림기에보고된것과유사하였다. 임상시험동안관찰된악성종양의발생률은나이와성별이일치하는류마티스관절염인구에서예상되는것과일치하였다. 아바타셉트를투여한류마티스관절염시험대상자들은 Surveillance, Epidemiology 및 End Results(SEER, 미국암관련통계프로그램 ) Database를근거로한나이와성별이일치하는일반인집단에비해림프종발생률이약 2.49배정도높았다. 류마티스관절염환자, 특히상당히활동성인질환인경우림프종발생에대해고위험군이다. 아바타셉트를투여한류마티스관절염시험대상자에게발생한피부, 유방, 방광, 자궁경부, 대장, 자궁내막, 위, 혈액, 흑색종, 골수형성이상증후군, 난소암, 전립선암, 신장암, 갑상선암및자궁암등이포함되었다. 사람에서악성종양발생에대한아바타셉트의잠재적인역할은아직알려져있지않다. 3 주입과관련된반응및과민반응활동성류마티스관절염으로진단된 18세이상의환자에대한임상연구들에서약물주입관련급성반응 ( 주입시작후 1시간이내에보고된 ) 은위약군의시험대상자보다오렌시아정맥투여시험대상자에서더욱흔하게나타났다 ( 오렌시아정맥투여군 9%, 위약군 6%). 가장빈번하게보고된 (1 2%) 반응은어지러움, 두통, 고혈압이었다. 저혈압과, 혈압감소, 혈압증가, 호흡곤란과같은심폐증상및기타오심, 홍조, 두드러기, 기침, 과민증, 소양증, 발진, 천명을포함한증상을포함하여, 약물주입관련급성반응은오렌시아정맥투여군의 0.1% 초과, 1% 이하의시험대상자에서보고되었다. 대부분의이와같은반응은경증이거나중등도였다. 오렌시아정맥투여시험대상자중 1% 미만이주입관련급성반응으로임상시험을중단하였다. 대조군임상시험에서, 주입관련급성반응으로시험치료를중단한시험대상자는위약투여군에서는 2명이었으나오렌시아정맥투여군에서는 6명이었다. 임상시험에서오렌시아를정맥투여한시험대상자 2,688명중두건의아나필락시스또는아나필락시양반응이나타났다. 저혈압, 두드러기, 호흡부전과같이약물과민증과잠재적으로관련이있는기타반응은오렌시아정맥투여한시험대상자중각각 0.9% 미만에서발생하였으며전반적으로오렌시아정맥주입 24시간이내에발생하였다. 과민반응이나타날경우치료를위한적절한의학적처치가즉시사용될수있어야한다. 4 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 환자에서약물이상반응활동성류마티스관절염으로진단된 18세이상의시험대상자에대한임상연구의일부로서, 오렌시아를정맥투여한 37명의 COPD 시험대상자및위약을투여한 17명의 COPD 시험대상자가포함되었다. 오렌시아를정맥투여한 COPD 시험대상자는위약을투여받은시험대상자보다더빈번하게약물이상반응이나타났다 ( 각각 97% 대 88%). 오렌시아를정맥투여한시험대상자가위약투여시험대상자보다호흡이상이더빈번하게발생했다 ( 각각 43% 대 24%). 이것은 COPD 악화, 기침, 건성수포음과호흡곤란을포함한다. 위약을투여한

7 COPD 시험대상자보다오렌시아를정맥투여한 COPD 시험대상자에서더높은비율로 COPD 악화 (37명의시험대상자중에 3명 [8%]) 와폐렴 (37명의시험대상자중 1명 [3%]) 을 포함하여중증의약물이상반응이나타났다 (27% 대 6%). 5 기타이상사례 위약대조류마티스관절염임상시험에서오렌시아를정맥투여한시험대상자들가운데 3% 이상에서발생했으며이약투여군에서최소 1% 이상빈번히발생한이상사례를다음의표 2에요약하였다. 표 1 : 위약대조류마티스관절염임상시험에서오렌시아를정맥투여한시험대상자들가 운데 3% 이상에서발생했으며이약투여군에서최소 1% 이상빈번히발생한이 상사례 이상사례 오렌시아정맥투여위약 (n=1,955) a (%) (n=989) b (%) 두통 비인두염 12 9 어지러움 9 7 기침 8 7 요통 7 6 고혈압 7 4 소화불량 6 4 요로감염 6 5 발진 4 3 팔다리통증 3 2 a b 생물학적 DMARDs 요법을병용한시험대상자 204명포함 ( 아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트또는인플릭시맵 ) 생물학적 DMARDs 요법을병용한시험대상자 134명포함 ( 아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트또는인플릭시맵 ) 위약대조류마티스관절염에대한임상시험중 3% 이상의시험대상자에서발생되었으며오렌시아를정맥투여한시험대상자에서위약보다좀더빈번하게발생하였으나그차이는 1% 미만인이상사례는설사 ( 오렌시아정맥투여군 3.7%, 위약군 3.3%) 와피로 ( 오렌시아정맥투여군 3.5%, 위약군 3.2%) 이다. 2. 다음환자에는신중히투여할것 또는위의이상사례에언급되지않은이상사례로서시험대상자에게서 3% 미만으로발생하고오렌시아를정맥투여한시험대상자에서위약보다 0.2% 초과로좀더많이발생한기타빈번하지않은이상사례는아래와같다. - 감염 : 하기도감염 ( 기관지염포함 ), 단순포진, 상기도감염 ( 기관염포함 ), 비염, 치아감염, 감염성피부궤양, 손발톱진균증 - 양성, 악성, 정의되지않은 ( 낭종, 용종포함 ) 종양 : 기저세포암종 - 혈액, 림프계질환 : 백혈병, 혈소판감소증 - 정신과질환 : 우울증, 불안

8 - 신경계질환 : 감각이상 - 안과질환 : 결막염, 시력감퇴 - 귀와내이질환 : 어지럼증 - 심장질환 : 심계항진, 빈맥, 서맥 - 혈관질환 : 홍조, 저혈압, 안면홍조 - 위장관질환 : 복통, 설사, 오심, 위염, 입궤양형성, 아프타구내염 - 피부와피하조직질환 : 탈모, 피부건조, 다한증, 홍반, 잦은멍, 발진 ( 알레르기성피부염포함 ) - 근골격, 연결조직과뼈질환 : 관절통 - 생식계, 유방질환 : 무월경, 월경과다 - 일반적질환과주사부위상태 : 무력증, 인플루엔자유사증상, 피로 - 기타 : 혈압상승, 혈압증가, 체중증가의학적으로관련이있는것으로판단되나오렌시아정맥투여시험대상자와위약투여시험대상자간의발생빈도차이가 0.2% 미만인이상사례는수면장애 ( 불면증포함 ) 와간기능검사이상 ( 간효소상승포함 ) 이다. 6 면역원성오렌시아정맥주사를 2년까지투여한류마티스관절염환자에서아바타셉트에대한항체를 ELISA법으로평가한결과 1,993명의환자중 34명 (1.7%) 에서아바타셉트에대한결합항체가생성되었다. 아바타셉트의작용부위인 CTLA-4에결합활성이확인된검체에서세포를기반으로한 luciferase reporter assay로중화항체의존재를평가한결과 9명의평가가능한환자중 6명 (67%) 이중화항체를갖고있었다. 아바타셉트의간섭을배제하기위하여오렌시아정맥투여를 56일이상중단한 154명을하위분석한결과 9명 (5.8%) 의환자에게서아바타셉트에대한항체가생겼다. 항체생성과임상반응또는약물이상반응과의상관관계는관찰되지않았다. 3) 오렌시아를정맥또는피하투여한성인류마티스관절염시험대상자에대한임상경험 9개의위약대조활동성류마티스관절염임상시험에서오렌시아를정맥또는피하투여한시험대상자들에 ( 오렌시아 2653명, 위약 1485명 ) 대한자료를다음의표 2에요약하였다. 표 2. 위약대조류마티스관절염임상시험에서이약을투여한시험대상자들가운데 3% 이상에서발생했으며오렌시아투여군에서최소 1% 이상빈번히발생한이상사례

9 이상사례 이약위약 (n=2653)(%) (n=1485)(%) 두통 비인두염 어지러움 8 6 고혈압 6 5 소화불량 6 4 아래 정리된 이상사례는 같은 9개의 위약대조 류마티스 관절염 임상시험에서 위약에서보다오렌시아로치료받은환자에서더자주발생한 (0.2% 초과차이 ) 것이다. 또한정리된이상사례는이임상시험에서최소한오렌시아와인과관계가있을것으로 보이는것이다. 목록은빈도에따라다음의분류를사용하여제시하였다 : 1% 이상 : 상기도감염 ( 기관염, 비인두염, 부비동염포함 ), 하기도감염 ( 기관지염포함 ), 요로감염, 포진감염 ( 단순포진, 구강포진, 대상포진포함 ), 폐렴, 기침, 복통, 설사, 오심, 입 궤양형성, 아프타구내염, 발진 ( 피부염포함 ), 피로, 무력증, 국소주사부위반응 ( 피하 투여만 ), 혈압상승, 간기능검사이상 ( 트랜스아미나제상승포함 ) 0.1% 이상 1% 미만 : 치아감염, 감염성피부궤양, 손발톱진균증, 비염, 귀감염, 신우신염, 기저세포암종, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 과민반응, 우울증, 불안, 수면 장애 ( 불면증포함 ), 감각이상, 결막염, 시력저하, 어지럼증, 빈맥, 서맥, 심계항진, 저혈압, 안면홍조, 홍조, 만성폐쇄성폐질환악화, 위염, 잦은멍, 피부건조, 다한증, 홍반, 여드름, 탈모, 관절통, 팔다리통증, 무월경, 월경과다, 인플루엔자유사증상, 혈압감소, 체중증가 4) 시판후사용경험아바타셉트의허가후사용기간동안약물이상반응이보고되어왔다. 이반응들은불명확한크기의환자군에서자발적으로보고되었기때문에, 그빈도를신뢰성있게예측할수있거나아바타셉트에대한인과관계를정립하기는어렵다. 시판후조사중보고된오렌시아정맥투여후전신주입반응은치명적인아나필락시스한례를제외하고는오렌시아정맥투여임상시험에서관찰된이상사례와유사하였다. 시판후조사보고중오렌시아피하투여후에전신주사반응 ( 예 : 소양증, 목긴장감, 호흡곤란 ) 이보고되었다. 성인류마티스관절염환자에서아바타셉트의시판후사용경험을기반으로하여아바타셉트의허가후사용기간동안다음의추가적인약물이상반응이확인되었다. - 혈관염 ( 피부혈관염과백혈구파괴성혈관염포함 ) 5) 국내시판후조사결과 국내에서 6년동안 636명 ( 성인류마티스관절염 626명, 소아특발성관절염 10명 ) 을대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 이상사례발현율은 18.24%(116명 /636명, 186건 ) 이었

10 고, 이중본제와인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 7.70%(49명 /636명, 86 건 ) 이며, 효과부족 10건, 가려움증 8건, 편두통, 발진, 감기각 6건, 상기도감염 5건, 두드러기 4건, 구강궤양형성, 두통, 기침각 3건, 두근거림, 가슴불편함, 전신부종, 가래증가, 천식, 폐렴각 2건, 단순포진, 대상포진, 생식기궤양, 소장염, 아프타성구강궤양, 오심, 다리부종, 무력증, 피로, 불면증, 불안, 어지러움, 류마티스관절염악화, 땀증가, 접촉성피부염, 간질성폐질환, 비염, 비인두염, 인두염, 특발성폐섬유증각 1건이보고되었다. 중대한이상사례는 3.62%(23명 /636명, 26건 ) 이보고되었다. 이중본제와인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응발현율은 0.94%(6명 /636명), 6건 ) 으로폐렴 2건, 효과부족, 류마티스관절염악화, 간질성폐질환, 특발성폐섬유증각 1건이었다. 예상하지못한약물이상반응은 7.86%(50명 /636명, 69건 ) 으로편두통 7건, 고지혈증, 다리부종, 가래증가, 천식각 3건, 가슴쓰림, 가슴불편함, 전신부종각 2건, 골관절염, 골다공증, 근막통증증후군, 근섬유통, 고관절성형, 대퇴골경부골절, 수술적중재, 척추압박골절, 피부열상, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 이상지질혈증, 단백뇨, 방광결석, 사구체신염, 야간뇨, 질소혈증, 혈뇨, 생식기궤양, 망막병증, 유리체부유물, 양성침샘신생물, 변비, 소장염, 역류성식도염, 위궤양, 빈혈, 철결핍빈혈, 가슴통증, 얼굴부종, 오한, 정신신체장애, 당뇨병성신경병증, 의식저하, 척추관협착, 땀증가, 백반증, 뇌경색, 대동맥류파열, 간질성폐질환, 객혈, 기관지확장증, 콧물, 특발성폐섬유증각 1건이보고되었다. 이중본제와인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응발현율은 2.04%(13명 /636명, 20건 ) 으로편두통 6건, 가슴불편함, 전신부종, 가래증가, 천식각 2건, 생식기궤양, 소장염, 다리부종, 땀증가, 간질성폐질환, 특발성폐섬유증각 1건이었다. 중대하고예상하지못한이상사례발현율은 1.89%(12명 /636명, 14건 ) 으로객혈, 사구체신염, 대동맥류파열, 척추압박골절, 다리부종, 가슴통증, 척추관협착, 고관절성형, 방광결석, 수술적중재, 특발성폐섬유증, 뇌경색, 대퇴골경부골절, 간질성폐질환각 1건이보고되었다. 이중본제와인과관계를배제할수없는중대하고예상하지못한약물이상반응발현율은 0.31%(2명 /636명, 2건 ) 으로특발성폐섬유증, 간질성폐질환각 1건이보고되었다. 이약에대한국내재심사이상사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된이상사례보고자료 ( ) 와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된이상사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된이상사례중새로확인된것들은없었다. 4. 약물상호작용 1) TNF 저해제아바타셉트와 TNF 저해제병용투여는중증감염위험을증가시키는것과관련이있었으며 TNF 저해제단독으로투여하는것에비하여추가적인유의한효과는없었다. 아바타셉트와 TNF 저해제와의병용투여는권장되지않는다. 2) 기타생물학적류마티스관절염치료제아나킨라와같은기타생물학적류마티스관절염치료제와아바타셉트를병용투여하는것

11 에대한안전성과유효성을평가할만큼의충분한경험이없기때문에이러한병용은권장되지않는다. 5. 특정모집단에서의사용 1) 임부에대한투여임부에대한아바타셉트사용에있어서적절하고잘계획된임상시험은없었다. 아바타셉트는동물에서태반을통과하는것으로나타났으며동물에서의생식발생연구에서면역기능변형이발생했다. 아바타셉트는임부에대해잠재적인이득이태아에대한잠재적인위해를정당화할수있는경우에만임신기간동안사용해야하며, 이약이명백히필요한경우가아니면임부에서사용되어서는안된다. 임신가능성이있는여성은이약으로치료받는동안 ( 마지막으로아바타셉트치료를받은후 14주까지 ) 효과적인피임법을사용해야한다. 아바타셉트를 AUC 기준으로사람에대한최고권장용량 (MRHD, maximum recommended human dose, 10 mg/kg) 의약 29배가량인 300 mg/kg까지를임신한마우스에게, 200 mg/kg까지를임신한랫드와토끼에게투여하였을때최기형성은관찰되지않았다. 아바타셉트를임신초기와수유기에걸쳐서매 3일마다암컷랫드에투여하였을때 AUC 기준으로 MRHD(10 mg/kg) 의 3배가량인 45 mg/kg 용량까지자손에서이상사례가나타나지않았다. 하지만 MRHD에비해 11배높은 200 mg/kg 용량에서암컷새끼들에서 T세포에의존적인항체반응의 9배증가및암컷새끼한마리에서갑상선염증을포함한면역기능의변형이관찰되었다. 이러한소견이아바타셉트가사람의자궁내에노출되어자가면역질환발생의위험이있는지에대해서는밝혀지지않았다. 사람의태아면역계상태를더잘대표할수있는새끼랫드에대한아바타셉트노출에서갑상선과췌장의감염을포함한면역계이상이발생했다. 아바타셉트는태반을통과하여임신중이약으로치료받은여성에게서태어난영아의혈청에서검출될수있다. 그결과, 영아는감염의위험성이증가할수있다. 자궁에서아바타셉트에노출된영아에게생백신투여의안전성은알려지지않았다. 자궁에서아바타셉트에노출된영아에게생백신투여는임부가아바타셉트를마지막투여받은후 14주동안은권장되지않는다. 2) 수유부에대한투여아바타셉트가모유로배설되는지또는모유를먹는아기에게전신적으로흡수되는지에대해서는알려져있지않다. 하지만아바타셉트는랫드의유즙으로배설되었다. 많은약물들이모유로배설되고모유를먹는아기들이아바타셉트로인한중증이상사례를나타낼가능성이있기때문에모체에약물을투여했을때의이득과위험을고려하여약물투여를중단하든지수유를중단하든지결정을해야한다. 3) 소아에대한투여 18세이하의소아에서의이약 ( 오렌시아피하투여 ) 의안전성과유효성은확립되지않았다. 오렌시아정맥투여는중등도에서중증의 6세이상의활동성다관절형소아특발성관절염

12 환자에서단독치료제로사용하거나 MTX와병용하여사용할수있다. 면역계가성숙되기전의새끼랫드에아바타셉트를노출시킨연구에서갑상선및췌장감염과사망에이르게하는감염발생의증가를포함하는면역계이상이관찰되었다. 성숙한마우스와원숭이에대한연구에서도비슷한소견이나타났다. 랫드의면역계는출생후첫몇주안에발달되지않기때문에이러한결과와 6세이상 ( 면역계가대부분발달이된연령 ) 의사람에서의관련성은알수없다. 6세미만의소아환자에게아바타셉트사용시의안전성과유효성은아직확립되지않았다. 그러므로아바타셉트는 6세미만의환자에게사용이권장되지않는다. 4) 고령자에의투여 75세이상의시험대상자 53명을포함하여 65세이상의시험대상자총 323명이임상시험에서아바타셉트를투여받았다. 이들고령자와젊은환자들간에안전성이나유효성면에서전반적인차이는관찰되지않았지만차이를배제하기에는이들시험대상자수가너무적다. 65세이상의아바타셉트투여시험대상자들가운데중증감염과악성종양빈도는 65세미만보다높았다. 일반적으로고령자에게서감염과악성종양의발생률이높기때문에, 고령자치료를할때에주의를기울여야한다. 6. 과량투여시의처치아바타셉트는정맥내주입으로최대 50 mg/kg 용량까지는분명한독성반응없이투여되었다. 과량투여시이상사례의증상및징후가나타나는지환자를관찰하고적절한대증치료를할것이권장된다. 7. 보관및취급상의주의사항 1) 프리필드시린지의형태로공급되는이약은냉장고에서 2 8 로보관한다. 프리필드시린지에기재된사용기한이지나면사용하지않는다. 개봉시까지원래의포장상태로차광하여보관한다. 이약은냉동하여서는안된다. 8. 적용상의주의 1) 이약은정맥주입용이아니다. 이약은의사또는의료전문가의지시에따라사용되어야한다. 피하투여기술에대한적절한교육후에의사또는의료전문가가자가주사가적절하다고결정하면환자는이약을자가주사해도된다. 환자는의약품투여에대한추가적인상세설명이포함된사용설명서 * 에서제공되는지시사항을따르도록교육받아야한다 (* 사용설명서 : 이약을처방받아자가주사하는환자에게따로제공되는설명서 ). 2) 이약을사용하는환자는사용설명서에서제공되는지시에따라이약 125 mg이제공되는주사기 (1mL) 에있는전부를투여하도록교육받아야한다. 3) 주사부위를번갈아가며투여해야하며피부가연하거나멍들거나붉거나딱딱한부위에는절대주사하지않아야한다. 4) 이약은맑고무색이거나담황색이어야한다. 투여전에미립자와변색여부를육안으로검사하여야하며미립자가있거나변색이된약은사용해서는안된다.

13 5) 부하용량을투여하기위한정맥투여시에는 오렌시아주250밀리그램 ( 아바타셉트 ) 의허가사항을따라야한다. 저장방법밀봉용기, 냉장보관 (2~8 ), 차광보관을위해원포장을유지할것, 동결을피할것 사용기간제조일로부터 30개월 포장단위 4x 프리필드시린지 제조의뢰자 Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543, 미국 제조자 Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company ( 완제제조소 ) Road 686, Km. 2.3, Bo. Tierras Nuevas, Manati, Puerto Rico 00674, 미국 제조자 Lonza Biologics Inc. ( 원료의약품 ) 101 International Drive, Portsmouth, New Hampshire 03801, 미국 제조자 Bristol-Myers Squibb Company ( 원료의약품 ) 38 Jackson Road Devens, Massachusetts 01434, 미국 수입판매원 한국BMS제약 서울시강남구테헤란로 504 해성1빌딩 12층 개정년월일 : 2017 년 12 월 01 일

젤잔즈정의 복용을 시작하기 전에 다음과 같은 감염 또는 감염 증상이 있는 경우 의료전문가에게 알리십시오: 열, 발한 또는 오한 피부의 열, 붉어짐 또는 통증이나 근육통 신체상의 상처 기침 설사 또는 복통 호흡이 짧아짐 소변을 볼 때 화끈거리는 느낌 피가 섞인 가래 또는

젤잔즈정의 복용을 시작하기 전에 다음과 같은 감염 또는 감염 증상이 있는 경우 의료전문가에게 알리십시오: 열, 발한 또는 오한 피부의 열, 붉어짐 또는 통증이나 근육통 신체상의 상처 기침 설사 또는 복통 호흡이 짧아짐 소변을 볼 때 화끈거리는 느낌 피가 섞인 가래 또는 부록 D: 복약 안내서 복약 안내서 젤잔즈 정 5 밀리그램 (토파시티닙시트르산염) 젤잔즈정 사용을 시작하기 전과 매 처방 시 이 복약 안내서를 참조하십시오. 새로운 최신 정보가 포함될 수 있습니다. 그러나 이 복약 안내서가 개인의 의학적 상태 또는 치료 내용에 대한 의료전문가와의 직접적인 상담을 대신할 수는 없습니다. 젤잔즈정에 대해 알아야 하는 가장 중요한