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동욱 허
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1 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 Case Report CD5 음성만성림프구백혈병 1 예 울산대학교의과대학 1 서울아산병원진단검사의학교실, 2 강릉아산병원진단검사의학교실, 3 서울아산병원병리학교실, 4 서울아산병원내과학교실 황금록 1 ㆍ박찬정 1 ㆍ박서진 1 ㆍ장성수 1 ㆍ지현숙 1 ㆍ차충환 2 ㆍ허주영 3 ㆍ서철원 4 A Case of CD5 Negative Chronic Lymphocytic Leukemia Keumrock Hwang, M.D. 1, Chan-Jeoung Park, M.D. 1, Seo-jin Park, M.D. 1, Sungsoo Jang, M.D. 1, Hyun-Sook Chi, M.D. 1, Choong-Hwan Cha, M.D. 2, Joo Ryung Huh, M.D. 3 and Cheol Won Suh, M.D. 4 Department of Laboratory Medicine, University of Ulsan College of Medicine, 1 Asan Medical Center, Seoul, 2 Gangnung Asan Hospital, Gangnung, Departments of 3 Pathology, 4 Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea Neoplastic lymphoid cells of chronic lymphocytic leukemia (CLL) typically co-express CD5 and CD23. CD5-negative CLL is a rare variant of CLL; only 1 case of it has been reported in Korea. We describe a case of CD5-negative CLL. A 48-year-old female complained of a palpable neck mass that had been present for over 1 year. The initial WBC count was 7,300/μL, with 69% lymphocytes. A CT scan revealed multiple enlarged lymph nodes, both of each in the neck, axilla, and common iliac areas. The athologic results of the cervical lymph node was consistent with small lymphocytic lymphoma, of which tumor cells do not express CD5. In a bone marrow study, neoplastic lymphoid cells comprise 34.8% of all nucleated cells, which showed small size, round nuclei with clumped chromatin, and sparse cytoplasm. Immunophenotyping of small lymphoid cells displayed phenotypes that were CD45-, CD23-, CD20-, and CD19-positive, but CD5-negative. The patient was diagnosed with CD5-negative CLL, and has been followed up for 2.5 years after chemotherapy. (Korean J Hematol 2009;44: ) Key Words: Chronic lymphocytic leukemia, CD5 antigen, Immunophenotyping 서론만성림프구백혈병은서구사회에서가장흔한백혈병으로전체백혈병의약 30% 를차지하지만, 1) 국내에서는전체백혈병의약 % 를차지하는비교적드문종양이다. 2) 만성림프구백혈병은소림프구림프종과조직학적으로동일한질환으로말초혈액림프구수가 5,000/μL 이상일때진단된다. 3) 전형적인만성림프구백혈병세포는크기가작고형태학적으로성숙한클론 성 B세포로써세포표면에 CD5와 CD23를동시에발현하며, CD19, CD20, CD22, CD79b 및세포표면면역글로불린 (kappa 혹은 lambda) 약양성, FMC7, CD10 및 Cyclin D1 음성의면역표현형을보인다. 4) 만성림프구백혈병의형태학적소견과면역표현형및임상양상을보이면서 CD5 항원을표현하지않는 CD5 음성만성림프구백혈병은만성림프구백혈병의드문아형으로알려져있으며, 5,6) 국내에서는 1999년 Kim 등이보고한 67세남자환자의증례가유일하다. 7) 저자들은형태학적으로전형적인만성림프구백혈병의양상을보이면 접수 :2009 년 10 월 7 일, 수정 :2009 년 12 월 19 일승인 :2009 년 12 월 21 일교신저자 : 박찬정, 서울시송파구아산병원길 , 서울아산병원진단검사의학과 Tel: , Fax: cjpark@amc.seoul.kr Correspondence to:chan-jeoung Park, M.D. Department of Laboratory Medicine, Asan Medical Center 86, Asanbyungwon-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: cjpark@amc.seoul.kr 255

256 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 서 CD5 음성 표현형을 갖는 만성림프구백혈병 환자 1 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

종양내과로 전원되었다. 발열이나 야간 발한 및 체중 감소는 없었다. 신체검사소견: 내원 당시 활력징후는 정상이었고 환 자의 의식은 명료하였다. 양쪽 후방 경부 및 악하에 2 cm 크기의 단단한 림프절이 촉지되었고 압통이나 열 감은 없었다.

12%로 정상소견을 보였다. 일반생화학검사에서 총단백 7.9 g/dl (참고치 6.0 8.0 g/dl), 알부민 3.9 g/dl (참고치 3.5 5.2 g/dl), 크레아 티닌 0.6 mg/dl (참고치 0.7 1.

(A) Diffuse infiltration of small lymphocytes in cervical lymph node (H&E stain, 400), (B) Negative expression of CD5 on neoplastic lymphoid

2 256 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 서 CD5 음성 표현형을 갖는 만성림프구백혈병 환자 1 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다. 증 례 환 자: 48세, 여자 주 소: 목의 종괴 현병력: 환자는 내원 1년 전부터 목의 종창이 있다가 내원 2개월 전부터 양쪽 귀 뒤로 단단한 종괴가 만져 져 타원에서 조직검사 시행 후 악성림프종으로 진단받 고 정밀 검사와 치료를 위해 서울아산병원 종양내과로 전원되었다. 발열이나 야간 발한 및 체중 감소는 없었다. 신체검사소견: 내원 당시 활력징후는 정상이었고 환 자의 의식은 명료하였다. 양쪽 후방 경부 및 악하에 2 cm 크기의 단단한 림프절이 촉지되었고 압통이나 열 감은 없었다. 복부진찰에서 간과 비장은 만져지지 않 았다. 검사실 소견 및 방사선 검사소견: 내원 당시 시행한 일반혈액검사 결과 백혈구 7,300/μL (림프구 69%), 혈색소 12.9 g/dl, 혈소판 160,000/μL로 림프구증가증 을 보였다. 망상적혈구는 1.12%로 정상소견을 보였다. 일반생화학검사에서 총단백 7.9 g/dl (참고치 g/dl), 알부민 3.9 g/dl (참고치 g/dl), 크레아 티닌 0.6 mg/dl (참고치 mg/dl), LDH 254 IU/L (참고치 IU/L), β2-microglobulin 2.8 μg/dl (참고치 μg/dl)였다. 컴퓨터단층촬영 Fig. 1. Cervical lymph node biopsy findings. (A) Diffuse infiltration of small lymphocytes in cervical lymph node (H&E stain, 400), (B) Negative expression of CD5 on neoplastic lymphoid cells, (C) Positive expression of CD23 on neoplastic lymphoid cells, (D) Weak positive expression of CD20 on neoplastic lymphoid cells (B,C,D: immunohistochemistry on lymph node biopsy section, 400).

황금록 외: CD5 음성 만성림프구백혈병 1예 에서 양쪽 경부, 양쪽 액와, 오른쪽 기관주위, 양쪽 총 장골림프절(common iliac lymph nodes)에 다발성 종대 가 관찰되었고 전신 양전자방출단층촬영(PET)에서 양 쪽 경부, 쇄골상, 흉근내, 액와, 복부골반 및

조직검사 소견: 경부림프절 생검 결과 형태학적으로 소림프구림프종에 일치하는 소견을 보였고 면역조직 화학염색에서 CD23, CD20 양성, CD5, CD10, Cyclin D1 및 bcl-6 음성이었고 Ki-67 표지지수는 5% 미만이 었다(Fig. 1).

골수 생검 결 과 세포충실도는 60%였고 종양성 림프구가 결절성 혹 은 간질성으로 침윤되어 있었다(Fig. 2).

세포유전학적 검사를 위해 진단 당시의 골수검체로 분열중기세포 20 개를 분석하였고 46,XX의 정상 핵형을 보였다. 치료 및 임상경과: 환자는 경부림프절 생검 결과와 골수검사의 형태학적, 면역표현학적 소견에 근거하여 CD5 음성 만성림프구백혈병으로 진단되었다.

3 황금록 외: CD5 음성 만성림프구백혈병 1예 에서 양쪽 경부, 양쪽 액와, 오른쪽 기관주위, 양쪽 총 장골림프절(common iliac lymph nodes)에 다발성 종대 가 관찰되었고 전신 양전자방출단층촬영(PET)에서 양 쪽 경부, 쇄골상, 흉근내, 액와, 복부골반 및 서혜부림 프절에 대사가 증가한 병소가 다수 관찰되었다. 조직검사 소견: 경부림프절 생검 결과 형태학적으로 소림프구림프종에 일치하는 소견을 보였고 면역조직 화학염색에서 CD23, CD20 양성, CD5, CD10, Cyclin D1 및 bcl-6 음성이었고 Ki-67 표지지수는 5% 미만이 었다(Fig. 1). 골수 흡인 및 생검 소견: 골수 흡인검사에서 종양성 림프구가 전체 유핵세포의 34.8%를 차지하였고 smudge 세포가 빈번히 관찰되었다. 종양성 림프구는 크기가 작고 핵 세포질 비율이 크고 둥근 핵 안에 농축염색질 257 을 가진 성숙한 림프구의 형태를 보였다. 골수 생검 결 과 세포충실도는 60%였고 종양성 림프구가 결절성 혹 은 간질성으로 침윤되어 있었다(Fig. 2). 골수 흡인 세 포를 이용한 유세포분석에서 종양성 림프구는 CD45, CD23, CD20 및 CD19에 양성 소견을 보였으나 CD5, CD10, CD22, FMC7, CD3, CD7, CD56, TdT 및 세포표 면 면역글로불린은 음성이었다(Fig. 3). 세포유전학적 검사를 위해 진단 당시의 골수검체로 분열중기세포 20 개를 분석하였고 46,XX의 정상 핵형을 보였다. 치료 및 임상경과: 환자는 경부림프절 생검 결과와 골수검사의 형태학적, 면역표현학적 소견에 근거하여 CD5 음성 만성림프구백혈병으로 진단되었다. 진단 당 시 수정 Rai 병기로 중등도 위험군이면서 Binet 병기 B에 속하여 fludarabine으로 항암치료를 시작하였다. Fig. 2. Peripheral blood, bone marrow aspirate and bone marrow biopsy findings. (A) Small lymphocyte in peripheral blood (Wright stain, 1,000), (B) Frequent small lymphocytes in bone marrow aspirate (Wright stain, 1,000), Nodular or interstitial infiltration of small lymphocytes in bone marrow clot section (C) and bone marrow biopsy (D) (H&E stain, 400).

이후 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone 조합및 cyclophosphamide, vincristine, prednisolone 조합의항암치료를각각 6회씩시행하였다. 항암치료후일반혈액검사에서백혈구 2,300/μL ( 절대호중구수 1,024/μL), 혈색소 12.

4 258 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 Fig. 3. Immunophenotyping of bone marrow aspirate. (A) Gating of nucleated cells expressing bright CD45 and low SSC, (B) Gated cells are small mononucleated cells, (C) Gated cells show CD23 positivity and CD5 negativity. 이후 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone 조합및 cyclophosphamide, vincristine, prednisolone 조합의항암치료를각각 6회씩시행하였다. 항암치료후일반혈액검사에서백혈구 2,300/μL ( 절대호중구수 1,024/μL), 혈색소 12.2 g/dl, 혈소판 123,000/μL로호중구감소증은지속되었지만, 골수검사결과종양성림프구는관찰되지않았다. 환자는부분관해에도달한후더이상질병이진행하지않는상태로진단후 2년 6개월동안본원종양내과외래에서추적관찰중이다. 고 CD5는범 T세포항원으로써정상성인말초혈액 B 세포의약 1 7% 에서양성으로표현되는데, 8) 만성림프구백혈병과외투세포림프종 (mantle cell lymphoma) 및변연부림프종 (marginal zone lymphoma) 의일부에서양성으로표현된다. 1,9) 특히 CD5는만성림프구백혈병의진단에가장중요한항원으로여겨져왔으며, 6) Matutes 등은만성림프구백혈병의진단을위해 CD5와 CD22, CD23, FMC7, 세포표면면역글로불린의표현정도및면역염색강도를기초로한점수제를제안하였다. 10) CD5 항원을표현하지않는만성림프구백혈병은전체만성림프구백혈병의 2% 이하를차지하는매우드문아형으로알려져있는데, 문헌에따라서는 CD5 음성만성림프구백혈병이만성림프구백혈병의최대 36% 를차지한다는보고도있다. 8,9) CD5 음성만성림프구백혈병의국내보고는지금까지 1예에불과하여 CD5 음성만성림프구백혈병의빈도와임상상이잘알려져있지않다. 7) CD5 음성만성림프구백혈병은 CD5 양성의전형적 찰 인만성림프구백혈병과다른임상적경과를보이는것으로알려져있다. 5,6) 이전국외보고에따르면 CD5 음성만성림프구백혈병은일반적으로전형적인만성림프구백혈병보다더불량한예후를보인다. 1,5,6) 미국과유럽에서보고된 CD5 음성만성림프구백혈병은진단당시림프절종창과간비종대가심하고, 림프구증가증, 빈혈및혈소판감소증이심하며급격한임상경과와나쁜예후를보이는경우가많았다. 6,8,11) 한편, 일본에서보고된 CD5 음성만성림프구백혈병 2증례는경한임상증상과느린질병경과를보였으며, 5,12) 1999년국내증례의환자는체중감소가심하고다발성림프절종대와비장종대가관찰되었으나항암치료후부분관해상태를유지하며질병의진행이없었다. 7) 본증례의환자는진단당시림프구수가 5,039/μL였고빈혈및혈소판감소증은심하지않았으며전신에다발성림프절종창이있었지만간비종대는없었다. 환자는항암치료후 2년 6개월에이르는현재까지부분관해상태를유지면서더이상질병이진행하지않았다. 이처럼, 국내와일본에서보고된 CD5 음성만성림프구백혈병은서구에서보고된증례에서보다좀더완만한임상경과를보이는경향이있었는데, CD5 음성만성림프구백혈병의지역간인종간임상상의차이를증명하기위해서는더많은증례의비교가필요하며정확한진단이뒷받침되어야할것으로사료된다. 한편, 임상소견이경하고질병의진행이느린 CD5 음성만성림프구백혈병의일부는만성림프구백혈병이아닌양성림프구증가증일수있다. 2002년 Wang 등은형태학적으로만성림프구백혈병과유사한단클론성 B-림프구증가증이있고 CD19, CD20 양성이며경쇄제한 (light chain restriction) 이있으나 CD5, CD10 및 CD23 음성이며, 림프절종창이나간비종대가뚜렷하지

5 황금록외 : CD5 음성만성림프구백혈병 1 예 259 않고정상핵형을갖는경우를 monoclonal lymphocytosis of undetermined significance (MLUS) 로구분하였다. 11) MLUS는형태학적으로만성림프구백혈병과유사하여 CD5 음성만성림프구백혈병으로오인할수있지만질병이진행하지않는양성림프구증가증이므로 CD5 음성만성림프구백혈병을진단할때유의하여야한다. 13) 증례의환자는형태학적으로성숙한림프구증가증이있으면서 CD5 음성의비특이적면역표현형을보였지만, MLUS와는달리 CD23 양성면역표현형을보였으며신체검사, 컴퓨터단층촬영및양전자방출단층촬영에서전신에다발성의림프절종대가관찰되어 MLUS를배제할수있었다. 기본핵형검사상만성림프구백혈병환자의약 50% 가량에서염색체이상을보이는데, 주로염색체의소실이나획득과관련된이상이흔하여, del(13)(q14), del(11)(q23), +12, del(17)(q13), del(6)(q21) 등의염색체이상이빈번히관찰된다. 3,14) 2002년 Specchia 등이 3q 사염색체성및 18 삼염색체성핵형을보이는 CD5 음성만성림프구백혈병환자를보고한예가있지만, 14) 현재까지 CD5 음성만성림프구백혈병에특이적으로나타나는염색체이상은알려져있지않다. 본증례의환자는기본핵형검사에서 46,XX의정상핵형을보였는데, 만성림프구백혈병세포는유사분열활동성이낮아분열중기상을얻기힘들기때문에기본핵형검사만으로는종양세포의정확한염색체이상을알기어렵다. CD5 음성만성림프구백혈병을진단하기위해서는림프구증가증의다른원인을배제해야하며이때특징적인염색체이상소견이감별진단에도움이될수있으므로 CD5 음성만성림프구백혈병이의심될때는기본핵형검사에더하여형광제자리부합법을시행할필요가있다. 만성림프구백혈병세포와같이크기가작고성숙한형태를보이는림프구가말초혈액과골수에침윤되어있으면형태학적인소견만으로진단을내리기어렵다. 이때림프구의면역표현형검사및면역조직화학염색이진단에도움이되는데, 6) 만성림프구백혈병세포의경우 CD5, CD23 양성, CD19, CD20, CD22, CD79b 및세포표면면역글로불린약양성, FMC7, CD10 및 Cyclin D1 음성의특징적인면역표현형을보인다. 4) 본증례환자의종양성림프구는 CD5 음성이었지만 CD23, CD20, CD19 양성및 CD10, CD22, FMC7 음성으로 CLL에합당한소견이었고, 10) 경부림프절생검절편으로시행한면역조직화학염색상 CD23, CD20 양성, CD5, CD10, Cyclin D1, bcl-6 음성및 Ki-67 표지지수 5% 미 만으로다른 B-세포계열비호치킨림프종을배제할수있었다. 즉, CD23 양성으로변연부림프종을배제할수있고 CD10 및 bcl-6 음성으로소포림프종 (follicular lymphoma) 을배제할수있으며, Cyclin D1 음성으로외투세포림프종을배제하였고, Ki-67 표지지수 5% 미만으로버킷림프종을배제하였다. 이처럼만성림프구백혈병의형태학적특징을보이면서 CD5 음성의비전형적면역표현형을갖는환자에서는 CD5 음성만성림프구백혈병으로진단하기이전에, 다른비호치킨림프종의백혈병발현이나 MLUS와같은양성림프구증가증을감별해야한다. 실제로일부문헌에서 CD5 음성만성림프구백혈병의빈도가만성림프구백혈병의약 36% 를차지한다고보고된것은 CD5 음성을보이는다른질환이 CD5 음성만성림프구백혈병으로오진되었기때문일수있다. 6) 증례의환자와같이진단당시면역표현형검사와면역조직화학검사에서 CD5가음성이어도, 만성림프구백혈병에특징적인항원들이표현되면서다른림프종에특징적인항원들이표현되지않으면진단에도움이된다. CD5 음성만성림프구백혈병의확진은환자의일반혈액검사, 말초혈액도말, 진찰소견, 방사선검사, 골수검사및유전학적검사결과를종합하여이루어져야한다. 요약만성림프구백혈병의종양세포는특징적으로 CD5 와 CD23을동시에표현한다. CD5 음성만성림프구백혈병은만성림프구백혈병의드문아형이며, 국내보고는 1예가유일하다. 저자들은 CD5 음성표현형을보이는만성림프구백혈병 1예를경험하였기에이를보고하고자한다. 48세여자가내원 1년전부터만져지는목의종괴를주소로내원하였다. 내원당시백혈구수는 7,300/μL로 69% 가림프구였다. 컴퓨터단층촬영에서양쪽경부, 양쪽액와, 양쪽총장골림프절에다발성종대가관찰되었다. 경부림프절생검결과 CD5가음성이었지만소림프구림프종에합당한소견이었다. 골수검사에서종양세포는크기가작고, 핵이둥글고응집된염색질을가진세포질이적은형태를보였고유핵세포의 34.8% 를차지하였다. 면역표현형은 CD45, CD23, CD20, CD19양성이었지만 CD5는음성이었다. 환자는 CD5음성만성림프구백혈병으로진단되었고항암화학요법후 2년 6개월동안추적관찰중이다.

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