도 3 색인어 이부프로펜, 메칠셀룰로오스, 젤라틴, 초미세미립구, 생체이용율 명세서 도면의간단한설명 도 1 은이부프로펜함유젤라틴초미세미립구의 SEM 사진을나타낸것이다. 도 2 는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구및이부프로펜분말의비교용출을나타낸것이다. 도 3 은이부프로펜함유젤

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1 (51) Int. Cl. A61K 9/14 ( ) A61K 9/16 ( ) (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (11) 공개번호 (43) 공개일자 년 10 월 25 일 (21) 출원번호 (22) 출원일자 2005년04월21일 (71) 출원인영남대학교산학협력단경북경산시대동 번지영남대학교 (72) 발명자최한곤서울양천구신정 6 동목동신시가지아파트 14 단지 호용철순대구수성구만촌 1 동롯데메트로팰리스 301 동 1706 호이강춘서울강남구논현동 김대덕서울용산구이태원동청화아파트 6 동 1103 호이동훈중국기린성튜멘시시앙샹지에 21 웨이 5 주김종국경기성남시분당구구미동 75 번지우방빌라 105 동 301 호김진기서울관악구봉천 7 동 번지 401 호박명관중국기린성얀지시베이샹지에단후아웨이 24 주 15 동 2 단유안 13 하오 (74) 대리인서종완 심사청구 : 있음 (54) 새로운이부프로펜함유젤라틴초미세미립구 요약 본발명은, 젤라틴과메칠셀룰로오스를피막물질로하여에탄올을함유하는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구에관한것이다. 본발명의미립구는젤라틴 - 메칠셀룰로오스로피막물질로되어있어서미립구의유동성이우수하고강도가강하여기존의빈약한유동성및약한강도를가지고있는고형엘릭실제와는달리실제제품으로생산및유통이가능하며, 이부프로펜이젤라틴초미세미립구안에에탄올에용해된상태이기때문에향상된이부프로펜의용해도, 용출및생체이용율을나타낸다. 대표도 - 1 -

2 도 3 색인어 이부프로펜, 메칠셀룰로오스, 젤라틴, 초미세미립구, 생체이용율 명세서 도면의간단한설명 도 1 은이부프로펜함유젤라틴초미세미립구의 SEM 사진을나타낸것이다. 도 2 는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구및이부프로펜분말의비교용출을나타낸것이다. 도 3 은이부프로펜함유젤라틴초미세미립구및이부프로펜분말의비교체내동태를나타낸것이다. 발명의상세한설명 발명의목적 발명이속하는기술및그분야의종래기술 본발명은이부프로펜을함유하는새로운개념의고형엘릭실제로서이부프로펜함유젤라틴초미세미립구에관한것이다. 이부프로펜은비스테로이드성진통해열제로서정제및현탁제등경구용제제로현재많이사용되고있다. 그러나이부프로펜은물에난용성이기때문에경구로투여할경우생체내이용률이낮고위장장애를일으킨다는문제점을가지고있다. 따라서난용성인이부프로펜의용해도를증가시키기위하여프로드럭 (Bansal 등 Pharmazie, 49, , 1994; Murtha 등, J. Pharm. Sci., 83, , 1994), 포접 (Ghorab, Pharm. Dev. Technol., 6, , 1994; Charoenchaitrakool 등, Int. J. Pharm., 239, , 2002), 미립구 (Adeyeye 및 Price, Pharm. Res., 11, , 1994; Bodmeier 등, J. Microencapsul., 9, 89-98, 1992; Kachrimanis 등, J. Pharm. Sci., 89, , 2000) 및고체분산계 (Bodmeier 및 Wang, J. Pharm. Sci., 82, , 1993; Greenhalgh 등, J. Pharm. Sci. 88, , 1999) 등여러경구용제제로연구함으로써이런문제점을해결하고자하는시도가이루어지고있다. 또한, 김및윤등은이부프로펜의생체내이용율을증가시키기위하여덱스트린및젤라틴등을피막물질로사용하여이부프로펜을피막물질이녹아있는에탄올수용액에용해시킨후이용액을분무건조기를이용하여순간적으로건조시켜물만증발시키고이부프로펜 - 에탄올용액은피막물질에둘러싸여진고형엘릭실제를제조하였다 ( 김종국, 윤용상, 고형엘릭실제및그제조방법. 특허제 호, ). 이고형엘릭실제는이부프로펜등난용성약물의용해도, 용출및생체내이용율을증가시켰으나강도가약한고분자인덱스트린및젤라틴등으로제조하였기때문에실제품으로응용하기에는이제품이강도가매우약하고유동성에문제를가지고있다. 따라서이부프로펜의생체내이용율을증가시키면서도기존고형엘릭실제의빈약한강도및유동성을향상시킨새로운이부프로펜함유미립구의개발이절실히요구되고있는실정이다. 발명이이루고자하는기술적과제 본발명의목적은, 난용성인이부프로펜의생체이용율을향상시킨새로운개념의고형엘렉실제로서기존고형엘릭실제와달리강도및유동성측면에서도우수하여실용이가능한이부프로펜함유미립구를제공하는데있다. 발명의구성및작용 본발명은, - 2 -

3 ( 가 ) 피막물질로서젤라틴과메칠셀룰로오스를젤라틴 : 메칠셀룰로오스의비가 8:2 내지 9:1 인범위내에서미립구총중량에대하여 60~97.9 중량 % 의함량으로, ( 나 ) 에탄올을 2~30 중량 % 의함량으로, 그리고 ( 다 ) 유효성분으로서이부프로펜을 0.1~10 중량 % 의함량으로 포함하는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구에관한것이다. 상기에서피막물질의함량은바람직하게는미립구총중량에대하여 60~95 중량 % 이다. 본발명의미립구는추가로라우릴황산나트륨 중량 % 을포함할수있다. 이와같은본발명의제조원리및방법을더욱상세히설명하면다음과같다. 에탄올은물에비해상대적으로낮은비점을가지므로단순히증발시키면물보다먼저날아가지만, 물에는친화성이있으나에탄올은녹지않는젤라틴 - 메칠셀룰로오스를첨가하여순간적으로건조시키면초기증발에의해표면에젤라틴 - 메칠셀룰로오스의농도가증가하게되어일종의막을형성하게된다. 이막은선택막으로작용하여물은확산에의해통과되어증발될수있으나에탄올은이막을통과할수없으므로내부에잔류하게된다. 그래서물은증발되고에탄올은이막으로둘러싸인젤라틴초미세미립구를얻게된다. 이같은현상은순간건조방식에서효율적으로일어나므로분무건조기의이용이필수적이다. 따라서본발명은에탄올과물의혼합용액에에탄올에용해성이높은이부프로펜과물에는용해가잘되나에탄올에는녹지않는젤라틴 - 메칠셀룰로오스을넣고 50 에서가온하여생성된용액을분무건조기에서분무하면젤라틴초미세미립구를얻을수있다. 이미립구는젤라틴 - 메칠셀룰로오스로피막물질로되어있어서미립구의유동성이우수하고강도가강하여기존의빈약한유동성및약한강도를가지고있는고형엘릭실제와는달리실제제품으로생산및유통이가능하며, 이부프로펜이젤라틴초미세미립구안에에탄올에용해된상태이기때문에이부프로펜의용해도, 용출및생체이용율이향상된다. 본발명에따른이부프로펜함유젤라틴초미세미립구에함유되는각조성성분에대하여보다구체적으로설명하면다음과같다. 본발명에따른이부프로펜함유젤라틴초미세미립구중에피막물질로는에탄올에잘녹지않고물에잘녹는젤라틴및메칠셀룰로오스를같이사용한다. 젤라틴은피막물질로서작용을하고메칠셀룰로오스는젤라틴초미세미립구의강도를증강시키고유동성을향상시키는작용을한다. 피막물질은본발명의이부프로펜함유젤라틴초미세미립구중에 중량 % 함유하는것이바람직하다. 만일피막물질의양이 60 중량 % 미만일경우에는본발명의초미세미립구가강도가약하고유동성이탁월하지못하여제품화하기가불가능하며, 피막물질의양이 95 중량 % 초과일경우에는에탄올및이부프로펜의함량이작아서이부프로펜의용해도가저하되어이부프로펜의생체내이용율을크게증가시키지는못한다. 또한피막물질중젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비는 9:1 8:2 로함유하는것이바람직하다. 젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비가 9:1 초과일경우에는본발명의초미세미립구가강도가약하고유동성이탁월하지못하여제품화하기가불가능하며, 8:2 미만일경우에는메칠셀룰로오스가젤라틴의양보다상대적인비로많아서젤라틴이피막물질로구실을못하여본발명의초미세미립구가제조되지를않는다. 본발명에따르는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구를제조할때라우릴황산나트륨을사용하면형성된초미세미립구가분무건조기기벽에달라붙지않게하여수율을증가시킬뿐만아니라이부프로펜의용해도를향상시키는역할을한다. 라우릴황산나트륨은본발명의초미세미립구중에 중량 % 를함유하는것이바람직하다. 만일라우릴황산나트륨의양이 0.01 중량 % 미만일경우에는형성된초미세미립구가분무건조기기벽에달라붙어수율이감소하며 0.1 중량 % 초과일경우에는초미세미립구의피막형성을방해하여본발명의초미세미립구가제조되지를않는다. 본발명에따른이부프로펜함유젤라틴초미세미립구중에용매는에탄올을사용하는것이바람직하다. 에탄올은이부프로펜의용해도를증가시키는효과를가지고있으며젤라틴 - 메칠셀룰로오스피막물질에의해봉입되어이부프로펜의용출및생체내이용율을증가시키는데도움을준다. 본발명에서는상업적으로사용할수있는에탄올로는주정및절대에탄올중에서선택하여사용한다. 에탄올은초미세미립구를제조할경우 40-60% 에탄올 - 물혼액을사용하여젤라틴및이부프로펜을용해시킨다음분무건조방식으로본발명의초미세미립구를제조한다. 이때미립구중의에탄올함량은부형제의양및분무건조시의조건으로조절한다. 에탄올은본발명에서제조된초미세미립구중에 2 30 중량 % 를함유하는것 - 3 -

4 이바람직하다. 만일에탄올의양이 2 중량 % 미만일경우에는용해된이부프로펜의함량이작아서이부프로펜의생체이용율을크게증가시키지는못하며 30 중량 % 초과일경우에는본발명의초미세미립구가강도가약하고유동성이탁월하지못하여제품화하기가불가능하다. 본발명의미립구의제조방법을예를들어설명하면, 이부프로펜을젤라틴 - 메칠셀룰로오스수용성고분자피막물질이녹아있는에탄올수용액에용해시킨후이용액을분무건조기를이용하여순간적으로건조시켜물만증발시키고이부프로펜 - 에탄올용액은젤라틴 - 수용성고분자피막물질에둘러싸여진젤라틴초미세미립구를얻을수있다. 본발명에따른이부프로펜함유젤라틴초미세미립구의제제화방법은통상의당업자들에게잘알려진방법에의하며, 방향제등통상의부형제및희석제등을포함하는약제학적형태로제조할수있다. 이하, 본발명을실시예에의거더욱상세히설명하겠는바, 본발명이실시예에의해한정되는것은아니다. 실시예 1 8 다음표 1 에나타낸바와같은조성으로실온에서이부프로펜은에탄올에녹이고젤라틴, 메칠셀룰로오스및라우릴황산나트륨등은물에용해시킨다음혼합하여 로가온하고분무건조 (Buchi Mini-spray dryer, Buchi, German) 하여실시예 1 8 및비교예 1 6 등을제조하였다. 이때분무건조조건은용액속도 5 ml/min, 흡기온도 및배기온도 이었다. 그결과도 1 은조성예 5 의 SEM 사진이다. 그러나, 비교예 2 3 의조성은 SEM 사진으로판단한결과젤라틴초미세미립구를제조하지못하는것으로판단되어진다. [ 표 1] 구분 실시예비교예 이부프로펜 젤라틴 피막물질 메칠셀룰로오스 라우릴황산나트륨 에탄올 합계 (g) 실험예 1 : 유동성평가 상기에서제조한실시예 1 8 및비교예 1 6 를가지고다음과같이안식각을측정하여유동성을평가하였다. 분체특성측정기 (powder tester, Hosokawa Micron, Japan) 의하단에원판을설치하고이원판하단밑에서위로 10 cm 떨어진곳에아래로부터차례대로분체특성측정기구조물인깔대기, 24 메쉬 (mesh) 체및상하가뚫린원통을장치하였다. 분체특성측정기를일정한진동 (180 sec/60 cycle supply) 을주면서실시예 1 8 및비교예 1 6 약 10 g 를낙하시킨다음원판에떨어져형성된시료의각도를분체특성측정기구조물인각도기로측정하였다. 그결과표 2 와같이실시예 1 8 에서피막물질이초미세미립구중에 중량 % 함유하고피막물질중젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비가 9:1 8:2 인미립구에서는탁월한유동성을나타내었다. 일반적으로안식각이 35 이하일경우에는탁월한유동성을나타낸다. 그리고이조성범위에서피막물질중메칠셀룰로오스의양이증가하면안식각이작아져유동성이향상되었다. 그리고비교예에서보는바와같이피막물질중젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비가 9:1 초과일경우에는유동성이저하되었으며 8:2 미만일경우에는본발명의초미세미립구가제조되지를않았다. 피막물질이초미세미립구중에 60% 미만일경우에도유동성이저하되는것으로보아초미세미립구의조성으로는적당하지않다고판단되어진다. [ 표 2] - 4 -

5 실시예비교예구분 유동성 ( ) 실험예 2 : 강도평가 상기에서제조한실시예 1 8 및비교예 1 6 를가지고다음과같이마손도을측정하여강도를평가하였다. 실시예 1 8 및비교예 1 6 을 100 메쉬에통과시키고약 10 g 의무게를측정한다. 이시료를마손도측정기안에넣고 3 분동안돌린다음 100 메쉬체를쳐서체를통과하는시료의양을측정하였다. 그결과표 2 와같이실시예 1 8 에서피막물질이초미세미립구중에 중량 % 함유하고피막물질중젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비가 9:1 8:2 인미립구에서는 2% 이하의강도를나타내었다. 일반적으로강도가 2% 이하일경우에는비교적높은강도를나타낸다. 그리고이조성범위에서피막물질중메칠셀룰로오스의양이증가하면마손도가작아져강도가향상되었다. 그리고비교예에서보는바와같이피막물질중젤라틴 / 메칠셀룰로오스의비가 9:1 초과일경우에는강도가저하되었으며 8:2 미만일경우에는본발명의초미세미립구가제조되지를않았다. 피막물질이초미세미립구중에 60% 미만일경우에도강도가저하되는것으로보아초미세미립구의조성으로는적당하지않다고판단되어진다. [ 표 3] 실시예비교예구분 강도 (%) 실험예 4 : 실온에서의안정성시험 상기에서제조한실시예 5 의미립구를 25 에서 12 개월간보관하면서이부프로펜의함량을측정하였다. 실시예 5 의미립구약 1 g 을에탄올 50% 용액 10 ml를넣어교반한다음밀리포아여과기로여과한후고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 로정량하였다. 그결과, 다음표 4 에나타낸바와같이실시예 5 의미립구에서의이부프로펜함량및은 12 개월동안유의할만한차이가없었고 25 에서 98 % 이상을유지하는것으로보아이제제는 25 에서적어도 1 년간안정하다고볼수있다. 0개월 2개월 4개월 6개월 12개월 [ 표 4] 미황색의분말 함량 (mg/g, 중량 %) (100) 무변화 함량 (mg/g, 중량 %) (99.0) 무변화 함량 (mg/g, 중량 %) (99.1) 무변화 함량 (mg/g, 중량 %) (99.9) 무변화 함량 (mg/g, 중량 %) (98.2) 실험예 5 : 용출시험 - 5 -

6 상기에서제조한실시예 5 의미립구 1 g 및이부프로펜분말 50 mg 을바스켓에넣고거즈를한겹씌우고대한약전 (8 개정 ) 용출시험법제 2 법 (50 rpm) 에따라용출실험을하였다. 이때용출액은제 1 액 400 ml 이었으며온도는 37 였고회전속도는 50 rpm 이었다. 일정시간에시료 1 ml 를채취하여밀리포아여과기로여과한후고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 로정량하였다. 그결과, 도 2 에나타낸바와같이실시예 5 의미립구에서의이부프로펜의용출율은 30 분안에거의 90% 에도달하는반면이부프로펜분말은 6 시간이경과되어도약 60% 의용출율을나타내었다. 따라서이실험결과새로운이부프로펜함유젤라틴초미세미립구는이부프로펜의용출율을크게향상시키는것으로판단되어진다. 실험예 7 : 체내동태시험 상기에서제조한실시예 5 의미립구및이부프로펜분말을미세캅셀에충전한다음물 0.1 ml 와함께경구투여하였다. 대퇴동맥에서혈액을채취한다음내부표준액 ( 플루페나민산 ) 을함유한아세토니트릴을첨가하여재단백하였다. 원심분리후상등액을질소가스로휘발시키고이동상을첨가한후고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 로정량하였다. 그결과, 도 3 에나타낸바와같이실시예 5 의미립구는이부프로펜분말과혈중농도를비교하면혈중농도가매우유의성있게높음을나타내었다. 또한, 표 5 와같이실시예 5 의미립구는 AUC, MRT, Cmax 및 Tmax 가유의성있게증가함을보였으며, 특히 AUC 의경우에는약 7 배나분말보다높음을나타낸다. 따라서이실험결과새로운이부프로펜함유젤라틴초미세미립구는이부프로펜의생체내이용율을크게향상시키는것으로판단되어진다. [ 표 5] 파라메타 이부프로펜분말 실시예 5 AUC (h ng/ml) 44.7± ±100.4* MRT (h) 1.70± ±0.16* Cmax (ng/ml) 21.2± ±41.9* Tmax (h) 0.51± ±0.09* * P<0.05 ** 각값은평균 +S.E. (n=5) 를나타냄. 발명의효과 본발명의미립구는젤라틴 - 메칠셀룰로오스로피막물질로되어있어서미립구의유동성이우수하고강도가강하여기존의빈약한유동성및약한강도를가지고있는고형엘릭실제와는달리실제제품으로생산및유통이가능하며, 이부프로펜이젤라틴초미세미립구안에에탄올에용해된상태이기때문에난용성약물의용해도, 용출및생체이용율이향상되도록하는장점을가지고있다. (57) 청구의범위 청구항 1. ( 가 ) 피막물질로서젤라틴과메칠셀룰로오스를젤라틴 : 메칠셀룰로오스의비가 8:2 내지 9:1 인범위내에서미립구총중량에대하여 60~97.9 중량 %, ( 나 ) 에탄올을 2~30 중량 %, 그리고 ( 다 ) 유효성분으로서이부프로펜을 0.1~10 중량 % - 6 -

7 포함하는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구. 청구항 2. 제 1 항에있어서, 피막물질의함량이 60~95 중량 % 인것인이부프로펜함유젤라틴초미세미립구. 청구항 3. 제 1 항에있어서, 추가로라우릴황산나트륨 0.01~0.1 중량 % 을포함하는이부프로펜함유젤라틴초미세미립구. 도면 도면 1-7 -

8 도면 2 도면 3-8 -

본 발명은 중공코어 프리캐스트 슬래브 및 그 시공방법에 관한 것으로, 자세하게는 중공코어로 형성된 프리캐스트 슬래브 에 온돌을 일체로 구성한 슬래브 구조 및 그 시공방법에 관한 것이다. 이를 위한 온돌 일체형 중공코어 프리캐스트 슬래브는, 공장에서 제작되는 중공코어 프

본 발명은 중공코어 프리캐스트 슬래브 및 그 시공방법에 관한 것으로, 자세하게는 중공코어로 형성된 프리캐스트 슬래브 에 온돌을 일체로 구성한 슬래브 구조 및 그 시공방법에 관한 것이다. 이를 위한 온돌 일체형 중공코어 프리캐스트 슬래브는, 공장에서 제작되는 중공코어 프 (51) Int. Cl. E04B 5/32 (2006.01) (19)대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) (45) 공고일자 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2007년03월12일 10-0693122 2007년03월05일 (21) 출원번호 10-2006-0048965 (65) 공개번호 (22) 출원일자 2006년05월30일 (43) 공개일자 심사청구일자