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성윤 봉
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1 PG1 PG Course 2018 Current Management of Viral Hepatitis 만성 B 형간염에서언제항바이러스치료를시작하고종료할것인가? 전북대학교의과대학내과학교실 김인희 When to Start and Stop Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B? In Hee Kim Department of Internal Medicine, Chonbuk National University Medical School, Research Institute of Clinical Medicine of Chonbuk National University-Biomedical Research Institute of Chonbuk National University Hospital, Jeonju, Jeonbuk, South Korea 서론 현재항바이러스치료는 B형간염바이러스 (hepatitis B virus, HBV) 의근치에도달하는경우가드물기때문에만성 B형간염의현실적인치료목표는바이러스증식을지속적으로억제하여간질환의진행과합병증의발생을감소시키는것이다. 1 따라서, 항바이러스치료시작여부를결정하는것은환자의임상소견에근거한주의깊은환자선택을필요로한다. 경구항바이러스제인핵산유사체 (nucleos(t)ide analogues, NAs) 는가장흔히사용되는치료방법으로강력한바이러스증식억제효과와간기능정상화, 혈청 HBeAg 소실또는혈청전환, 간조직의염증과섬유화의개선등을통해간질환의진행을억제하고간경변증과간세포암종의발생을감소시킨다고알려져있다. 그러나, NAs 치료종료후상당수에서바이러스증식이재발하고간기능악화가발생할수있기때문에치료종료시점에대해서는논란이있다. 본논고에서는먼저만성 HBV 감염의자연경과를간략히정리해보고, 만성 B형간염환자에서 NAs를중심으로언제항바이러스치료를시작하고종료할것인지에대해고찰해보고자한다. 만성 HBV 감염의자연경과 만성 HBV 감염의자연경과는 HBV 감염후바이러스와숙주면역체계간상호작용에의해결정되며혈청 HBeAg, anti-hbe 양성여부, 혈청 HBV DNA와 ALT치, 간내염증및섬유화소견에따라 5개시기로구분된다. 1 HBeAg 양성만성 HBV 감염 ( 면역관용기 ) 는혈청 HBeAg 양성, 높은 HBV DNA치, 정상 ALT, 간조직의염증이없거나경미한특징을보인다. HBeAg 양성만성 B형간염 ( 면역활동기 ) 는혈청 HBeAg 양성, 높은 HBV DNA치 ( 20,000 IU/mL), ALT 상승을보이며간조직의중등도내지중증의염증소견을동반하고섬유화가진행하는시기이다. 이후 HBeAg 혈청전환이이루어지고나면 HBeAg 음성기로들어가게되는데이시기는크게 HBeAg 음성만성 HBV 감염 ( 면역비활동기 ) 와 HBeAg 음성만성 B형간염 ( 면역탈출기또는재활성화기 ) 으로구분된다. HBeAg 음성만성 HBV 감염 ( 면역비활동기 ) 는 HBeAg 음성, anti-hbe 양성, 지속적인정상 ALT치, HBV DNA치가낮게 (< 2,000 IU/mL) 또는검출한계 3

2 Postgraduate Course 2018 미만으로유지되고, 대부분간조직의염증과섬유화가경미한소견을보인다. 반면, HBeAg 음성만성 B 형간염 ( 면역탈출기또는재활성화기 ) 은 HBeAg음성 /anti-hbe 양성을유지하지만 HBV DNA( 2,000 IU/mL) 와 ALT 치가상승하고활동성간조직괴상염증과섬유화소견을보인다. 마지막으로, HBsAg 소실기 는 HBsAg이소실되고 anti-hbc가양성, anti-hbs는음성또는양성, HBV DNA는대부분검출되지않는다. 일반적으로만성 HBV 감염은바이러스를제거하기위해감염된간세포에대한숙주의면역반응에따라역동적인자연경과를보이며간섬유화가진행되고간경변증이발생하게된다. 치료받지않는환자의경우 5년내 8-20% 에서간경변증이발생하고대상성간경변증의약 15%, 비대상성간경변증환자의 60% 이상이 5년내에사망하게된다. 모든만성 HBV 감염자는정상인에비해간세포암발생위험이높고, 특히지속적으로높은바이러스농도를보이거나간경변증이동반된경우위험도가유의하게증가한다. 항바이러스치료시작 혈청 ALT와 HBV DNA치, HBV 항원, 간조직의염증과섬유화정도는장기예후를예측하는중요한지표들로치료시작여부를결정하는근거로사용되고있다. 따라서, 혈청 ALT와 HBV DNA, HBV 항원을주기적으로검사하고, 간조직검사나순간탄성측정법 ( 간섬유화스캔 ) 과같은비침습적인검사를이용하여간질환의중증도를평가하고, 환자의연령, 간경변증이나간세포암종동반여부, 가족력, 임신이나기타동반된특수상황등의임상정보를고려하여항바이러스치료시작을결정한다. 1. HBeAg 양성만성 HBV 감염 ( 면역관용기 ) HBeAg 양성이고정상 ALT를보이는면역관용기는높은 HBV DNA치에도불구하고간조직의염증이없거나경미한시기로간질환의진행위험이낮아현재주요가이드라인들에서는치료를시작하지않고주기적으로 (3내지 6개월간격 ) 혈청 ALT와 HBV DNA치를모니터링할것을권고하고있다. 1-3 다만, AASLD 가이드라인에서는혈청 ALT의정상상한치를남자 35 IU/L, 여자 25 IU/L로이전보다낮게제시하고있다. 3 또한, 혈청 ALT의증가정도와간의조직학적손상정도가항상일치하지않으며, 혈청 ALT 치가정상이더라도나이가 30-40세이상이면서지속적으로 HBV DNA 농도가높은경우진행된간섬유화나간세포암발생위험이증가할수있다. 따라서, 30-40세이상인경우간조직검사나순간탄성측정법 ( 간섬유화스캔 ) 과같은비침습적인검사가치료시작여부를결정하는데도움이된다. EASL 2017 가이드라인의권고사항에따르면정상 ALT를보이는만성 HBV 감염자에서순간탄성도가 9 kpa를초과하는경우중증의간섬유화를동반하고있은것으로간주하여치료시작을고려할수있으며, 나이가 30세이상, 간세포암종이나간경변증의가족력, 간외증상을동반한경우치료할수있다. 2 AASLD 2018 가이드라인에서는나이가 40세이상이고정상 ALT, HBV DNA 상승 (1,000,000 IU/mL), 간조직생검에서유의한괴사염증이나섬유화를보이는경우치료를시작하도록제시하였다 HBeAg 양성만성 B 형간염 ( 면역활동기 ), HBeAg 음성만성 B 형간염 ( 면역탈출기또는재활성화기 ) 바이러스의활동적증식과더불어진행된염증과섬유화를보이는 HBeAg 양성또는 HBeAg 음성만성 4 The Liver Week 2018

3 In Hee Kim When to Start and Stop Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B? Table 1. Recommendations on starting NAs Guideline HBeAg positive HBeAg negative Cirrhosis KASL HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT 2ⅹULN - HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT 1-2ⅹULN; F2 or A3 2ⅹULN 1-2ⅹULN; F2 or A3 - Compensated, HBV DNA 20,000 IU/mL - Decompensated, HBV DNA PCR(+) EASL HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT 2ⅹULN (regardless of degree of fibrosis) ULN or moderate fibrosis - Normal ALT, high HBV DNA; age >30 years, family history of HCC or cirrhosis, extrahepatic manifestation - HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT 2ⅹULN (regardless of degree of fibrosis) ULN or moderate fibrosis - HBV DNA <2,000 IU/mL, normal ALT; family history of HCC or cirrhosis, extrahepatic manifestation - HBV DNA PCR(+) AASLD HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT 2ⅹULN* - HBV DNA 20,000 IU/mL, ALT >ULN but <2ⅹULN*; F2 or A3 - HBV DNA <20,000 IU/mL, ALT <2ⅹULN*; age(>40 years), family history of cirrhosis or HCC, previous treatment history, extrahepatic manifestations, cirrhosis - HBV DNA >1,000,000 IU/ml), normal ALT; age>40 years, F2 or A3 2ⅹULN* >ULN but <2ⅹULN*; F2 or A3 - HBV DNA <2,000 IU/mL, ALT <2ⅹULN*; age(>40 years), family history of cirrhosis or HCC, previous treatment history, extrahepatic manifestations, cirrhosis - HBV DNA 2,000 IU/mL - Compensated, low-level viremia(hbv DNA <2,000 IU/mL) - Decompensated, regardless of HBV DNA level *AASLD guideline recommends a ULN for ALT of 35 U/L for males and 25 U/L for females. B형간염시기는항바이러스치료를시작해야하는치료대상이다. KASL 2015와 AASLD 2018 가이드라인에서는혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL이상 (HBeAg 양성 ) 또는 2,000 IU/mL 이상 (HBeAg 음성 ) 이고혈청 ALT가정상상한치의 2배이상상승하거나중등도이상의염증괴사소견혹은문맥주변부섬유화이상의단계를보이면치료를시작하도록권고하였다 (Table 1). 1,3 그러나, 만성 B형간염환자에서 ALT가정상상한치의 1배이상 - 2배이하상승한경우에도약 2/3에서 F2 이상의섬유화소견을보이며혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이상인경우 ALT가정상으로유지되더라도치료를요하는섬유화 / 염증소견을나타낼수있다. 4 따라서, 혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL이상 (HBeAg 양성 ) 또는 2,000 IU/mL이상 (HBeAg 음성 ) 이고 AST 혹은 ALT가정상상한치의 1-2배사이인경우에는추적관찰하거나간생검을시행하여중등도이상의염증괴사나섬유화를보이면치료를시작한다. 1,3 간조직검사를시행할지결정할때에는환자의연령, 혈청 HBV DNA치, 혈청 ALT치, 혹은간세포암종의가족력여부등을고려해야한다. 최근 AASLD 2018 가이드라인에서는 ALT가정상상한치의 1-2배인경우조직검사나비침습적방법을통한간질환의중증도를고려하고, 나이가 40세이상, 간세포암종의가족력, 이전치료병력, 간외증상, 간경변증등이있으면치료를시작할수있다고제시하였다. 3 한편, EASL 2017 가이드라인에서는 5

4 Postgraduate Course 2018 HBeAg 양성또는음성만성 B형간염에서 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이고혈청 ALT가상승한경우또는중등도이상의염증괴사혹은섬유화소견을보이는모든환자들에서치료를시작하고, HBV DNA 가 20,000 IU/mL 이상이고혈청 ALT가정상상한치의 2배이상상승한경우에는섬유화정도와관계없이치료를시작하도록권고하였다. 2 또한, EASL-ALEH 가이드라인에따르면, 혈청 ALT가정상상한치의 1-5배사이인만성 HBV 감염자에서간의순간탄성도가 12 kpa를초과하는경우중증의간섬유화나간경변증을동반하고있는것으로보고치료시작을고려할수있다. 5 대상성간경변증환자에서항바이러스제치료는비대상간경변증으로의진행과간세포암종발생을억제할수있다. 따라서, 대상성간경변증에서혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상인경우 ALT치와관계없이항바이러스제치료를시작하며, HBV DNA가 2,000 IU/mL 미만으로낮은경우에도간질환의진행과간세포암종발생위험을감소시키기위해치료를고려할수있다. 1 한편, EASL 2017 가이드라인에서는간경변증의경우혈청 HBV DNA가검출되면 ALT에관계없이치료가필요하다고권고하였으며, 2 AASLD 2018 가이드라인에서도혈청 HBV DNA가 2,000 IU/ml미만으로 낮은바이러스농도 (low-level viremia) 이면서간경변증을동반한경우에는비대상간부전으로진행할위험을감소시키기위해ALT에관계없이항바이러스치료를시작할수있음을제시하였다. 3 복수, 정맥류출혈, 간성뇌증, 황달등이발생한비대상성간경변증환자의경우항바이러스치료는간기능을개선시키고이식의필요성을감소시킬수있다. 비대상성간경변증에서는혈청 HBV DNA가 PCR 검사에서양성인경우 AST, ALT와관계없이신속히경구항바이러스제로치료를시작할것을권고한다. 1 AASLD 2018 가이드라인에서는 HBsAg 양성인비대상간경변증은 HBV DNA치, HBeAg 여부, ALT치에관계없이항바이러스치료를권고하였으며, 3 EASL 2017 가이드라인에서는대상성또는비대상성간경변증모두 HBV DNA가검출되면 ALT치에관계없이치료할것을권고하였다 HBeAg 음성만성 HBV 감염 ( 면역비활동기 ) HBeAg 음성만성 HBV감염 ( 면역비활동기 ) 은 anti-hbe 양성, 혈청 HBV DNA가 2,000 U/mL미만으로낮거나검출되지않으며, 혈청 ALT가지속적으로정상소견을보이는시기로대부분염증과섬유화가경미하고예후가양호하여항바이러스치료를시행하지않고추적관찰한다. 그러나, 혈청 ALT치만으로치료가필요한중등도이상의염증및섬유화동반여부를구분하기가어렵고, 약 20% 의환자들에서는재활성화와비활성화를반복하면서간경변증으로진행할수있다. 따라서, HBeAg 음성만성 HBV감염은최소 6개월간격으로 1 또는 6-12개월간격으로 2 간기능검사와 HBV DNA를정기적으로시행하도록권고하고있다. 최근 AASLD 2018 가이드라인에서는첫 1년동안은 3개월간격으로혈청 ALT를모니터링하여실제로면역비활동기에해당하는지를확인하고, 이후 6-12개월간격으로간기능검사와 HBV DNA를모니터링할것을권고하고있다. 3 한편, HBsAg 정량검사 (qhbs) 와 HBV DNA를함께측정하여 qhbsag < 1,000 IU/mL이고 HBV DNA < 2,000 IU/mL인경우면역비활동기의 HBeAg 음성만성 HBV 감염과면역활동기의 HBeAg 음성만성 B형간염을구별하는데민감도와특이도가각각 71%, 85% 로보고하였다. 6 또한, 위에서언급한바와같이, 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/ml미만으로 낮은바이러스농도 (low-level viremia) 이면서간경변증을동반한경우에는비대상간부전으로진행할위험을감소시키기위해ALT에관계없이항바이러스치료를시작할수있다. 3 6 The Liver Week 2018

5 In Hee Kim When to Start and Stop Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B? 4. 그외치료시작이필요한경우들간이식을시행받는모든 HBsAg 양성환자들은 HBIG를병합또는병합하지않고경구항바이러스제로예방치료를받아야한다. 2 HBsAg 음성, anti-hbc 양성인공여자로부터이식간을받게되는모든 HBsAg 음성환자들은바이러스재활성화를예방하기이해항바이러스치료를받아야한다. HBsAg 양성인임신부에서 HBV DNA치가 200,000 IU/mL을초과하는여성의경우HBV의주산기감염위험을감소시키기위해임신 28-32주째항바이러스치료를시작한다. 3 HBV DNA치가 200,000 IU/mL 이하인경우수직감염을예방하기위한치료는권고하지않는다. HBsAg 양성인환자에서면역억제또는항암화학요법을시행할경우 HBV 재활성화위험이증가하므로예방적항바이러스치료를시작한다. 3 HBsAg 음성이고 anti-hbcigg 양성인경우 rituximab이나줄기세포이식과같은재활성화위험도가높은 (> 10%) 경우에는예방적치료를시작하고중등도 (< 10%) 또는낮은 (< 1%) 위험도인경우에는 HBsAg과 HBV DNA 를 1-3개월간격으로모니터링하여 HBV DNA가검출되거나 HBsAg이재양전될경우치료를시작한다. 2 급성 B형간염환자중에서혈액응고장애 (INR > 1.5), 오래지속되는경과 ( 황달이 4주이상 ), 또는급성간부전의징후를보이는중증의간염인경우에는경구항바이러스치료를고려한다. 2 항바이러스치료종료시점 NAs치료를받는만성 B형간염환자들의경우 HBV의근치가어렵고 HBsAg 소실도드물게나타나기때문에대부분장기간치료를하게된다. NAs를이용한장기간치료는효과적이고비교적안전한편이지만, 약제순응도, 부작용, 추적검사및경제적부담등의문제가있으며, 상당수의환자들은여러가지이유로치료종료를원하게된다. NAs 치료종료는치료효과소실에따른안전성과종료후예측되는치료반응등을고려하여주의깊게결정해야한다. 1. HBeAg 양성만성 B 형간염 Table 2. Recommendations on stopping NAs Guideline HBeAg positive HBeAg negative Cirrhosis KASL HBeAg seroconversion with at least 12 months consolidation therapy - HBsAg loss - HBsAg loss - Indefinite EASL HBeAg seroconversion with at least 12 months consolidation therapy - HBsAg loss - Long-term ( 3 years) virological suppression - Not recommended AASLD HBeAg seroconversion with at least 12 months consolidation therapy - HBsAg loss - HBsAg loss - Not recommended 7

6 Postgraduate Course 2018 HBeAg 양성간염에서가장이상적인치료목표는 HBsAg의혈청소실이지만, 일차적인치료목표는 HBeAg 혈청전환을유도하는것이다. 주요 HBV 가이드라인들에서는 HBeAg 양성만성 B형간염에서 HBeAg 혈청전환을 NAs 치료중단의지표로권고하고있다 (Table 2). 1-3 최근발표된고찰연구에서는 HBeAg 혈청전환후 NAs 치료를중단했을때지속적인바이러스반응 (HBV DNA < 20,000 IU/mL) 은 1 년, 2년, 3년째각각 62.5%, 53.4%, 51.5% 로보고하였다. 7 치료종료후반응유지에는 HBeAg 혈청전환후지속적으로정상 ALT와 HBV DNA 음전을유지하는강화치료 (consolidation therapy) 기간이중요한영향을미치는것으로알려져있다. 따라서, 주요가이드라인들에서는 NAs 투여중 HBeAg 혈청전환후최소 12개월이상강화치료후치료를중단하도록권고하고있다. 1-3 그러나, 현재까지더장기간강화치료를하는것이바이러스재발율을감소시킬수있는지는알려져있지않다. 치료종료전강화치료기간을결정하는것은바이러스재발, 간부전, 간세포암, 사망위험과지속적인항바이러스치료에따른약제비용, 장기간추적관찰, 순응도, 약제내성, 환자의선호도등을고려해야한다. 항바이러스치료를종료한경우에는적어도 1년동안은 3개월마다바이러스재발, ALT 상승, 혈청전환, 임상적악화에대해추적관찰해야한다. 3 한편, 보다안전한다른지표로 HBsAg이소실될때까지 NAs 치료를유지하는것을고려할수있다. 2. HBeAg 음성만성 B형간염 HBeAg 음성만성 B형간염에서 NAs의적절한치료기간은알려져있지않으며대부분 HBV 가이드라인들에서는 HBsAg의소실을보일때까지장기간치료를권고하고있다. 1-3 한편, APASL가이드라인에서는간경변증이없는경우혈청 HBV DNA가 6개월간격으로 3번이상음성을유지하면서최소 2년이상치료후경우 NA 치료를중단할수있음을제시하였다. 8 HBeAg 음성만성 B형간염에서 NA치료종료후경과를보고한전향적연구들에서 HBV DNA 재발은 45-94% 로보고되었으며, HBsAg 소실은 8-20% 였다. 9 이전의결과들을분석한고찰연구에서는혈청 HBV DNA가 2년이상음전을유지한경우 NAs치료종료후 3년째약 50% 에서 HBV DNA < 2,000-20,000 IU/mL을유지하였다. 7 최근테노포비어 (tenofovir) 로최소 3.5년이상지속적인치료를받은 HBeAg 음성만성 B형간염에서치료종료 (n = 21) 와치료지속군 (n = 21) 간의비교한무작위연구결과에서치료종료군의경우 62% 가종료후 144주까지치료종료상태를유지하였으며, 이들중 43% 는 HBV DNA가 2,000 IU/mL미만이었다. 한편, 치료종료군은지속치료군에비해더큰 qhbsag감소 (-0.59 vs log 10 IU/ml) 를보였으며, 치료종료후 3년째 19% 에서 HBsAg 소실을보였다. 10 따라서, NA 치료종료후상당수의환자에서재발을경험하여재치료가필요하나일부에서는지속적인바이러스반응과함께 HBsAg 소실을기대할수있음을알수있다. 3. 간경변증간경변증을동반한경우장기간치료를하며치료중단을권고하지않는다. 1-3 간경변증을동반한 HBeAg 양성만성 B형간염환자들에서 NAs치료중 anti-hbe로혈청전환을보인경우치료중단시임상적비대상간부전과사망위험을고려할때장기간항바이러스치료를하고 HBsAg 소실을보인경우치료종료를고려할수있다. 3 HBeAg 음성인경우에도장기간항바이러스치료를하며 HBsAg 소실을보인경우치료종료를고려할수있다. 치료를종료한경우에는간염재발및급성악화에대한주의깊은모니터링이반드시필요하고혈청 HBV DNA가다시검출되면적극적으로재치료를시행한다. 비대상성간경변증 8 The Liver Week 2018

7 In Hee Kim When to Start and Stop Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B? 인경우간이식을고려하면서장기간의치료가필요하다. 4. 치료종료후반응예측 : qhbsag, HBcrAg, HBV RNA NAs 치료종료후지속적인바이러스조절과함께 HBsAg 소실이증가할수있다. 이는 NA 치료종료후 HBV DNA의갑작스런증가가 HBV에감염된간세포에대한 CD8+ T-cell의반응을재유도하는것으로생각되고있다. 9, 11 HBeAg 음성간염에서아데포비어 (adefovir) 로 4-5년간치료후종료한코호트관찰연구에서 55% 지속적인반응 (HBV DNA < 2,000 IU/mL, ALT 정상 ) 을보였고, 39% 에서 HBsAg 소실을보고하였다. 12 이연구에서 NAs 치료종료시 qhbsag 이 HBsAg 혈청전환의예측인자로제시되었다. 이후여러연구들에서치료종료시 qhbsag 이치료종료후지속적인바이러스반응과 HBsAg 소실을예측하는데유용함이보고되었다. 만성 B형간염에서라미부딘 (lamivudine) 치료종료후평균 49개월간추적관찰한연구에서 HBeAg 양성의경우 qhbsag < 300 IU/mL인경우 55.6% 에서 HBsAg 소실을예측하였으며, HBeAg 음성의경우 qhbsag < 120 IU/mL인경우 79.2% 에서 HBsAg 소실을보였다. 13 엔테카비어 (entecavir) 치료를종료한 117명의환자들추적관찰한연구에서도임상적재발은 54% 에서발생하였으나, qhbsag < 100 IU/ml인경우재발은 9.3% 로낮았고지속반응은 45.5% 로보고하였다. 14 국내연구에서도엔터카비어치료를종료한 44명의환자들을추적관찰하였을때 12개월째바이러스재발 (HBV DNA > 2,000 IU/mL) 은 66%, 임상적재발 (HBV DNA > 2,000 IU/mL, ALT > 2ⅹULN)) 은 42% 였으나, 치료종료시 qhbs < 2 log 10 IU/mL 인경우임상적재발을보이지않았다. 15 최근 411명의간경변증을동반하지않은만성 B형간염환자들에서라미부딘또는엔테카비어치료종료후경과를보고한연구에따르면 HBeAg 양성간염의경우치료종료시 qhbsag < 300 IU/mL인경우 5년째누적 HBsAg 소실은 47.3% 였고, HBeAg 음성간염의경우치료종료시 qhbsag < 200 IU/mL인경우 8년째누적 HBsAg 소실은 69.3% 였다. 16 테노포비어치료종료후경과를보고한다른연구에서도치료종료시 qhbsag < 80 IU/mL인경우 78주째바이러스재발은 19.6%, 104주째 HBsAg 소실이 45.5% 로보고하였다. 17 따라서, qhbsag 은 NAs 치료종료후지속적인바이러스반응과 HBsAg 혈청소실가능성을예측하는데유용한지표로사용될수있다. HBV core-related antigen (HBcrAg) 은만성 B형간염의자연경과와치료반응, 예후를평가하는데유용한새로운혈청표지자로주목받고있다. 18, 19 HBcrAg 검사는 precore/core 유전자로부터합성된 3개의단백질 (HBcAg, HBeAg, p22cr) 을동시에측정한다.20 HBcrAg은간내바이러스증식정도를나타내는간내 cccdna, 간내 HBV DNA, 혈청 HBV DNA와좋은상관관계를보이며, HBsAg 과도어느정도연관성이있다. HBcrAg 은비활동성만성 HBV 감염상태와 HBeAg 음성만성 B형간염의감별이나, 면역억제치료시 HBV 재활성화위험도, 간세포암종절제수술후재발등을평가하는데도움이되며, 항바이러스치료중HBeAg 혈청전환, NAs 치료에대한지속반응, 치료종료후반응을예측하는데유용한것으로보고되었다. 18 일본간학회 (Japan Society of Hepatology) 에서는 HBeAg 음성간염에서최소 2년이상 NA 치료로 HBV DNA 음성, qhbsag < 1.9 log 10 IU/mL, HBcrAg < 3.0 log 10 IU/mL인경우치료종료후 HBV DNA 재발가능성이낮다고제시하였다. 21 HBV RNA는 cccdna로부터합성되며 HBV polymerase에의한역전사과정을통해바이러스증식에관여한다. 혈청 HBV DNA는 pregenomic HBV RNA를혈청에서검출하는것으로 cccdna 전사활성도에관한정보를제공해주는표지자로알려져있다. 22 낮은혈청 HBV RNA는 NAs 치료종료후지속적 9

8 Postgraduate Course 2018 으로낮은 HBV 증식을예측하는데유용할것으로생각되며향후이에대한전향적연구가필요할것으로보인다. 결론 만성 HBV 감염은바이러스를제거하기위해감염된간세포에대한숙주의면역반응에따라역동적인자연경과를보이며간섬유화를통해간경변증으로진행하고간세포암종이발생할수있다. 혈청 ALT와 HBV DNA, HBV 항원을주기적으로검사하고, 간조직검사나순간탄성측정법 ( 간섬유화스캔 ) 과같은비침습적인검사를이용하여간질환의중증도를평가하고, 환자의연령, 간경변증이나간세포암종동반여부, 가족력, 임신이나기타동반된특수상황등의임상정보를고려하여항바이러스치료시작을결정한다. NAs치료를받는만성 B형간염환자들의경우 HBV의근치가어렵고 HBsAg 소실도드물게나타나기때문에대부분장기간치료를하게된다. NAs 치료종료는치료효과소실에따른안전성과종료후예측되는치료반응등을고려하여주의깊게결정해야한다. 치료종료시 qhbsag 은종료후반응을예측하는데유용한지표로사용될수있다. 향후새로운항바이러스제의개발을통해바이러스치료반응이향상되어치료를언제시작하고종료할지에대한복잡한고민이해결되고궁극적으로 HBV의근치가현실적인치료목표가될수있기를기대해본다. References 1. KASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2016;22: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67: Park JY, Park YN, Kim DY, et al. High prevalence of significant histology in asymptomatic chronic hepatitis B patients with genotype C and high serum HBV DNA levels. J Viral Hepat 2008;15: EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63: Liu J, Yang HI, Lee MH, et al. Serum Levels of Hepatitis B Surface Antigen and DNA Can Predict Inactive Carriers With Low Risk of Disease Progression. Hepatology 2016;64: Papatheodoridis G, Vlachogiannakos I, Cholongitas E, et al. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review. Hepatology 2016;63: Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10: van Bommel F, Berg T. Stopping long-term treatment with nucleos(t)ide analogues is a favourable option for selected patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. Liver Int 2018;38 Suppl 1: Berg T, Simon KG, Mauss S, et al. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study. J Hepatol 2017;67: Bertoletti A, Ferrari C. Adaptive immunity in HBV infection. J Hepatol 2016;64:S71-s Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, et al. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir. Gastroenterology 2012;143: e Chen CH, Lu SN, Hung CH, et al. The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment. J Hepatol 2014;61: The Liver Week 2018

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KOL Slidekit (Sep 2005)

KOL Slidekit (Sep 2005) 만성 B 형간염의치료 - 증례토의 2013.5.20 성균관의대내과학교실삼성서울병원소화기내과곽금연 치료대상 2004 2007 2011 HBeAg 양성 / 음성 HBV DNA 10 5 copies/ml ALT 2 ULN HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL AST/ALT 2 ULN 간생검이상 HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL