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윤선 기
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1 Anesth Pain Med 2011; 6: 67~74 임상연구 Bragg 의용량 - 반응 - 시간모형으로 rocuronium 의동학 - 약역학모수의추정과모의실험 동아대학교의과대학마취통증의학교실 이수일ㆍ정찬종ㆍ이승철ㆍ장정훈 Estimation and simulation of kinetic-pharmacodynamic parameters of rocuronium by Bragg s dose-response-time model Soo-Il Lee, Chan Jong Chung, Seung Cheol Lee, and Jung-Hoon Jang Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Background: The effect-time data involves some pharmacokinetic (PK) information. Bragg model could derive the information from pharmacodynamic (PD) data alone. After administering rocuronium, we collected tension data without these plasma concentration values. We determined kinetic-pharmacodynamic (K-PD) parameters, simulated the predictions of effect-time relation at different amount of dose, and validated the calculated infusion rates (IR) by comparing with IR directly measured. Methods: Thirteen dexterous male patients were given rocuronium 300μg/kg during propofol-fentanyl anesthesia. Twitch tensions of the right adductor pollicis in response to supramaximal single twitch stimulation every 10 seconds were measured until muscle paralysis recovered by 70 ± 10% of control. The above data were fitted to Bragg equation, using Tablecurve3D R. The parameters, k 1, k 2, IR 50, and γ, were derived with either individual regression or population regression. The correlations between individual parameter and time, the simulation, and validation by infusing rocuronium 3.66μg/kg/min were examined. Results: Based on population regression, IR 50 was 3.70μg/kg/min, γ was 4.51, k 1 (k eo) was 0.71/min, and k 2 (k 10) was 0.022/min. Received: September 29, Revised: October 10, Accepted: October 13, Corresponding author: Soo-Il Lee, M.D., Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Dong-A University College of Medicine, 1, Dongdaesindong 3-ga, Seo-gu, Busan , Korea. Tel: , Fax: , silee@dau.ac.kr This work was supported by the Dong-A University research fund. Presented in part at The 86 th Scientific Meeting of Korean Society of Anesthesiologists, International Convention Center, Jeju, November 5-7, The longer the duration of rocuronium action was, the smaller the values of IR 50 and k 2 were (correlation coefficient: 0.92, 0.61, respectively). ED 50 calculated (= IR 50/k 2) was 168μg/kg. The effects of rocuronium 3.66μg/kg/min were estimated (45% by direct measurement, 49% by population parameters, and 21% by individual parameters). Conclusions: The results of infusion rate validation suggests that population parameters may better be applicable than individual post hoc parameters to predicting the clinically relevant effect-time relations. (Anesth Pain Med 2011; 6: 67 74) Key Words: Dose-effect-time model, IR 50, Neuromuscular block, Pharmacodynamics, Rocuronium. 서 생체의약동학과약역학모형화에가장흔히사용되는방법이먼저혈장농도-시간과나중에반응-시간자료를차례로분석하는식이다. 그러니까약동학모형이독립된함수를제공하고약역학을주도한다. 그렇기때문에임상전 (preclinical) 약리학또는제3상임상연구와같은경우약동학정보가불충분하기때문에약동학-약역학모형을결정하기어렵다. 그러나혈장농도가없는반응-시간자료가태생적으로반응의전환특징 ( 전환율, 반응반감기 ), 약물의효과처동학 ( 평형반감기 ), 약역학특징 ( 역가, 효능 ) 을품고있다 [1-4]. 투여경로에관계없이일회투여후에얻은혈장농도가없는약역학자료만을사용하여서시간을혼합한용량-반응-시간모형이개발되어약동학의모수를구하고모의실험도할수있는동학-약역학모형 ( 약동학자료가없는것을강조하기위해맨앞의 약 을생략하여서명명하였다 ) 이제안되어왔다 [1-9]. 또한약역학자료에약동학-약역학모형을모방한모형은너무많은가정을필요로하거나모수에너무큰불확실성을집어넣는다. 이에대한반작용으로간단한모형을찾게되었고용량-반응-시간모형이하나의선택이되었으며효과-시간관계에내재된정보를잘끄집어낸다고한다 [10]. 혈장농도를측정하지않은상태에서원하는효과를얻을 론 67

2 68 Anesth Pain Med Vol. 6, No. 1, 2011 수있는투여용량을결정하는방법을 Verotta와 Sheiner가발견하였다 [8]. 이어서 Gabrielsson 등은 [1] 이들의발견을더확장하여서용량-반응-시간자료의비선형회귀모형이전환모수와효과처동학을생성하는것을입증하였다. 동학-약역학모형은 S형E max 모형과여러가지약물투입함수와간접반응모형등을수용할수있다 [10]. 동학-약역학접근법이이미다음과같은임상전과임상자료에성공적으로이용되어왔다 : 건강한지원자에서저산소증과과탄산증이호흡에미치는 morphine-6-glucuronide 대 morphine의약역학효과 [11], 골다공증치료제인 ibandronate, a new bisphosphonate가골파괴세포의활동에미친영향을 biomarker 인 uctx response로감시한연구 [12], H 1-수용체길항제의두드러기와발적자료 [8], 아데노신 A 1-수용체작용제의항지방분해효과 [13]. 그러나아직도한국인에대한 rocuronium의동학-약역학을분석한연구가거의없는편이다. 불완전한회복까지얻은효과자료에서구한 k eo 의중앙값이완전한회복의자료에서구한값과비슷하고비록정밀도가떨어지지만몇시간후의효과를예측할수있다고한다 [14,15]. 그렇지만효과용량 80 99% 에서추정된약역학모수값이이외의효과용량에서구한값보다결함이개입할확률이낮다고말해서 [16] rocuronium의 95% 효과용량 (0.3 mg/kg) 을투여하기로결정하였다. 근이완제의약리학이기에약동학모형은연결모형 (link model) 과 S형E max 모형이다. 한국의남성성인에서 Bragg 등이 [6] 제안한동학-약역학모형으로 rocuronium과관련한모수를개인별회귀 (individual post hoc regression) 와인구회귀 (population regression) 로구하고이모수들로여러투여용량에서모의실험을시행하였다. Rocuronium 3.66 mg/kg/min을주입하면서효과-시간자료를수집하여직접측정된주입량속도 (infusion rate, IR) 과회귀로계산된 IR을비교하여계산된 IR의신뢰성을검증하였다. 팔오금에정맥주사를거치하여약물의투입구로사용했다. 먼저 fentanyl 2 5μg/kg과 propofol 2 4 mg/kg의정맥주사로마취를유도하고 propofol 120μg/kg/min의주입을지속해마취를유지하였다. 마취유도후마스크를통해 100% 산소를용수로환기하였다. 오른팔의손목근처에있는척골신경에부착한소아용심전도전극을통해직각최대상전기자극을주어엄지내전근의수축을유발하였다. 강직자극 50 Hz를 2분간가하여근수축이안정되게한후에일시용량인 rocuronium 0.3 mg/kg을정맥으로 1 2초동안에투여하고뒤이어생리식염수 10 ml를빠르게주입하였다. 근이완이최대에도달한후에삽관하였다. 삽관한후흡입산소농도 40% 로환기하면서계속적으로 propofol 120μg/kg/min 을정맥주입하고간헐적으로 fentanyl을주사하여마취를유지하였다. 마취중호기말탄산가스분압이 mmhg 로유지되도록환기량을조절하면서식도체온이 36 o C 이상으로유지되게환자의체온을보호했다. 근이완평가를위해 acceleromyography (TOFGuard R, Organon Teknika BV, Netherlands) 를이용하여단순자극을 10 초간격으로척골신경에주면서엄지내전근의수축장력을측정하였고 Good Clinical Research Practice Guideline을 [17] 준수하였다. 연축장력이 70 ± 10% 회복될때까지수축장력을추적하였다. 수축장력을최고효과까지매 10초마다그후엔매 20초마다기록하였다. Rocuronium의약효를일빼기측정한수축장력의분율로계산하였다. Bragg 등이 [6] 고안한효과구획약역학모형에소개된방정식은다음과같다. 1 대상및방법소속기관윤리위원회의허락과고지에입각한환자의승인을받은후연령이 20 60세이고체중이 kg이면서 ASA 신체등급 I에속하고삽관이필요한선택수술을받는오른손잡이남자환자 13명을대상으로연구했다. 기도, 심혈관, 호흡기, 신경근, 간장, 신장등에장애가있거나, 과도하게술을마시거나, 화학요법을받거나, 체중이이상체중의 ±20% 을벗어나거나, 비탈분극신경근차단제와상호작용하는약물을장기또는단기복용하거나, 연구약물에부작용을보이는환자는실험대상에서제외하였다. 환자전부에게전처치를투여하지않았다. 수술실에환자가들어오면통상적비침해환자감시인혈압기, 심전도, 맥박산소계측기, 호기말탄산가스분압계측기를설치하였다. 왼 이방정식에서사용된약어가갖는의미는다음과같다 : IR 50 은항정상태에서최대효과의 50% 를생성하는주입량속도이고, γ는 Hill 인수이고, k 1 은평형속도상수이고, k 2 는배설속도상수이고, t는 rocuronium을주입한후경과된시간 ( 분 ) 이다. 시간경과에따른엄지내전근의근이완자료를위방정식에맞추어다음의값을추정하였다 : 1. IR 50: 50% 효과를생성하는항정상태의혈장농도 (C 50) 와혈장청소율 (clearance, CL = V ss k 2 [k 10]) 의곱인주입량속도이다. 2. k 1: 전통효과구역모형의평형속도상수인 k eo 에해당한다. 3. γ: 효과구획의농도와효과사이의관계를좌우하는기울기 (sigmoidicity) 이다.

3 이수일외 3 인 :Rocuronium 의동학 - 약역학 k 2: 전통구역모형의배설속도상수인 k 10 에해당한다. TableCurve R 3D를이용해 Bragg 방정식에환자개인별의또는모든환자 ( 일명인구약역학 : population pharmacodynamics) 의자료를통용되는최소제곱법 (ordinary least square method) 으로끼워맞추어 k 1, k 2, IR 50 와 γ를추정하였다. 자료를방정식에회귀할때개념이꼭일치하지않지만기존발표된모수의평균을모수개개의초기값으로대입하였다. 환자개인별회귀로구한모수의중앙값과범위및평균과표준편차를계산하였고환자전체의자료전부를 naive pool method로처리한인구약역학회귀로구한전형적개인 (typical individual) 의모수의평균과표준편차를기술하였다. 측정된 rocuronium의농도가없으므로이모형은약동학모수 ( 분포또는배설반감기, 혈장청소율, 분포용적 ) 또는약역학모수 (C 50) 를추정하지못한다. 개인별회귀와인구회귀에서구한모수의평균을 Bragg 방정식에대입하고 rocuronium의투여량이 150μg/kg (ED 50), 270μg/kg (ED 90), 300μg/kg (ED 95), 600μg/kg (2 ED 95) 인모의실험을시행했다. 각용량에서예상효과-시간관계를계산하고그림으로그려두접근법의차이를비교하였다. 전형적개인으로추정된모수에의하면약 49% 효과 (IR 49) 를, 개인별로추정된모수의평균에의하면약 21% 효과 (IR 21) 를보이는 3.66μg/kg/min의 rocuronium 주입량을 7명의환자에게지속적으로주입하여항정상태에도달하게한후직접적으로결정된근이완의크기와용량-효과-시간모형으로추정된근이완의크기가유사한지를비교하였다. 이를위해마취를유도할때정맥으로 0.3 mg/kg의 rocuronium을 투여한후엄지내전근의수축이 20 또는 25% 회복될때부터 3.66μg/kg/min의 rocuronium을지속적으로주입하면서효과-시간자료를 1분마다기록하였다. 결과 Fig. 1A는개인별용량-효과-자료를 Bragg 방정식 ( 방정식 1) 에대입하여회귀한한환자의예이고 Fig. 1B는공변수인환자의체중, 키, 성별, 등을고려하지않는 naive pool method로자료전부를한개인으로간주하여한꺼번에 Bragg 방정식에맞추어그린그림이었다. 개인별회귀는각개인의자료를충실히반영해최고효과가높았지만인구회귀는최고효과가낮았다. 개인별회귀와인구회귀로구한모수의값들을 Table 1에기술하였다. 두회귀법으로구한농도-반응곡선의기울기인 γ값이서로비슷하였으나다른세모수는값이달랐다. 그리고인구회귀법의모수의표준편차가더작았다 (Table 1). 개인별회귀에서 k 1 과 γ의값은 rocuronium의작용지속시간과상관관계가미미하였다 ; 상관계수가각각 0.09와 0.15 이었다 (Fig. 2A, 2D). IR 50 와 k 2 의값이 rocuronium의작용시간이길어질수록작아졌다 ; 상관계수가각각 0.92와 0.61 이었다 (Fig. 2B, 2C). IR 50 과 k 2 의상관계수가 0.77이었으며두모수사이에중등도의상관관계가있었다. IR 50 과 γ의상관계수가 0.08이었다. 모의실험에서개인별회귀의평균모수로모의실험을한경우인구회귀의평균모수로모의한경우보다최고효과가 Fig. 1. Data for responses of the adductor pollicis to rocuronium are shown. The dots show the measured data, and the solid lines with short vertical lines in both figures (A and B) represent the predicted response profile with 95% confidence interval (short vertical lines). (A) The response-time (30 min) data of an individual patient (case 8) are fitted to the Bragg equation, and the parameters for the patient (k 1 (k eo) = 0.37/min, k 2 (k 10) = 0.056/min, IR 50 = 5.59 mg/kg/min, γ = 5.17) are derived. (B) The vertical line describes the relaxation-time course for the typical individual, i.e., the individual whose pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters are those estimated by the model. The response-time data of all patients (n = 13) are fitted to the Bragg equation without considering covariates of patient s weight, height, and age (i.e., naive pool method), and the parameters of the typical individual (k 1 = 0.709/min, k 2 = 0.022/min, IR 50 = mg/kg/min, γ = 4.510) are derived.

4 70 Anesth Pain Med Vol. 6, No. 1, 2011 Table 1. Individual Post Hoc and Population Parameters (n = 13) Parameters Individual post hoc Population k 1 Mean ± SD 0.46 ± ± 0.08 (/min) Median (range) 0.36 ( ) k 2 Mean ± SD 0.05 ± ± (/min) Median (range) 0.04 ( ) γ Mean ± SD 4.84 ± ± 0.51 Median (range) 4.61 ( ) IR 50 Mean ± SD 4.80 ± ± 0.20 (μg/kg/min) Median (range) 4.72 ( ) The regression of population pharmacodynamics was made by a naïve pool method without covariates of age, weight, gender, and etc. 더컸으나작용지속시간이더짧았다 (Fig. 3). 근이완이 20% 내지 25% 회복되었을때 rocuronium 3.66 μg/kg/min을주입하기시작하였더니근이완의회복이멈추지않고계속되었다. 주입을 25% 회복에서시작한한환자에선심지어수축이대조수축까지회복하였다 (Fig. 4A). Rocuronium의지속주입을시작한후 20분경부터근이완효과가커지기시작했고 30여분경에약 45% 에서유지되었다 (Fig. 4B). 고찰약동학-약역학모형과동학-약역학모형의예상능력 (predictive performance) 을비교하였던바자료의적합 (fit of data) 과모수추정값이둘사이에잘부응하였다고한다 [10]. 그리고 Fig. 2. Relatively strong negative correlations between time and k 2 (B) or IR 50 (C) are obtained, and the correlation coefficients are 0.61 and 0.92, respectively. Weak correlations between time and k 1 (A) (r = 0.09) or γ (D) (r = 0.15) are found. The better IR 50-time correlation may originate from the cooperation of k 2-time correlation and γ-time correlation because (IR 50) γ is the γ power of the product between C 50 and clearance (= V ss k 2). The coefficient of k 2-IR 50 correlation (not shown here) is 0.77; the parameter k 2 appears to keep a born characteristics of elimination rate constant relatively. The unit of k 1, k 2, or IR 50 is /min, /min, or μg/kg/min, respectively.

5 이수일외 3 인 :Rocuronium 의동학 - 약역학 71 혈장농도가있는자료와없는자료에서구한두 IR 50 이유사하였다 [7]. 이처럼과연혈장농도가약동학과약역학분석에서필요한가라는의문이들게하는결과다. 그러나동학- 약역학은투여용량과약역학자료에만의존한다. 그러므로만족할만큼자료의특성을잘규명하기위해서이모형은전통약동학-약역학모형보다더광범위한용량, 더긴관찰기간, 더많은자료수집, 더많은개체수의조사를필요로한다. 이모형에서나온기전적정보량이전통적약동학-약역학모형에서얻은것보다적다 ; 동학-약역학모형이전통적약동학-약역학모형을대신하지못한다. 사실동학-약역학이 바르게해석되고사용되려면약동학과약역학에대한사전지식을필요로한다 [10]. Jacqmin 등의 [10] 부록에소개된개념처럼약물이관찰된효과와평형을이루고있는효과처를나타내는가상구역을일구역약동학모형의구역으로가정함으로써소기의목적이달성된다. 반응이가상구역의약물농도와직접적으로관계가있을때자료의모형회귀에서추정된배설속도상수가 Sheiner 등이 [14] 기술한동시모형의 k eo 에해당한다. 이어서약동학이없는약역학분석이기에약동학정보가들어있는겉보기역가모수 (apparent potency parameter) 인 EDK 50 이추정 Fig. 3. Simulations of fractional inhibition in single twitch of adductor pollicis with four effective doses of rocuronium are plotted against time. The values of parameters for Bragg equation are two sets, which consist of individual post hoc parameters (A) and population parameters (i. e., those of typical individual) (B). Individual post hoc simulation (A) shows a greater peak effect and a shorter duration compared to population simulation (B) at each same effective dose. Fig. 4. For predictability validation, infusion of rocuronium 3.66μg/kg/min is started at 20 or 25% recovery of single twitch after administration of rocuronium 0.3 mg/kg for anesthetic induction. Dose-effect-time data of seven male patients are collected. At first of infusion, the neuromuscular blockade continues recovered, even up to control level, then gradually enhances its intensity, and reaches at around 45% inhibition. Rocuronium 3.66μg/kg/min is estimated at either about 49% inhibition by population parameters or 21% inhibition by individual post hoc parameters. Therefore, population parameters may be more reliable in predicting clinical situations.

6 72 Anesth Pain Med Vol. 6, No. 1, 2011 된다. ED 50 은 EC 50 에항정상태분포용적을곱한값이다. EDK 50 은 ED 50 에배설속도상수 (k 10) 를곱한값이다. 그러므로 EDK 50 은항정상태에서최대효과의 50% 를발휘하는약물량에서단위시간에배설되는양이다. 즉 50% 효과를유지하려면이양을보충해주어야한다. 그래서 EDK 50 은항정상태에서 50% 효과를유지하는효과처의약물주입속도인 IR 50 과같다. 일구역약동학에서청소율은항정상태분포용적과배설속도상수를곱한값이므로 EDK 50 을배설속도상수로나누어주면 50% 효과를보일수있는일회투여량 (ED 50) 이산출된다. 이연구의인구회귀의 IR 50 을 k 2 로나누면 168μg/kg 가되었다. 이값은 rocuronium의 ED 50 인 150μg/kg와거의일치하는값이다. K 2 가배설속도상수의태생적특성을지탱하고있음을보여주는결과이다. IR 50 은약리적역가 (EC 50) 와약동학적역가 ( 배설청소율 ) 가혼합되어있기에생리적의미를담고있다. 이모수가항정상태에서나타나는약물의겉보기역가이므로임상전시험단계에서약물들사이의역가를비교할때대용될수있겠다. 무혈장농도모형으로구한특정주입량속도 (specific infusion rate) 가정확한가에대하여염려하는게당연하다. IR을구하는방법은항정상태에서직접결정하기, 특정효과의혈장농도와청소율을곱하기, 효과자료만을사용한모형에서구하기가있다. 구역모형과무구역모형과무혈장농도모형에서계산된 vecuronium의 IR 90 이직접결정하기로구한값과유사하였다고한다 [7]. 다시말하면혈장농도의유무에관계없이어떤약역학의추정값이유사하다는것은근이완제의혈장농도의측정값이때로는제한적으로유용하다는것을의미한다 [7]. 이연구에서구한 IR 50 과 γ를 Jacqmin 등이 [10] 소개한 IR x (IR of x%) 의 Hill방정식에대입해 IR 를구했다 : 인구회귀에의거한값은 μg/kg/min이었고개인별회귀에의거한값은 μg/kg/min이었다. 한국인의연구에서 propofol-n 2O 마취중에직접관찰한 rocuronium의 IR 는 5.35 ± 1.08μg/kg/min이었다 [18]. 인구회귀로구한값이직접구하기로얻은값보다조금커도비슷하였다. 그런데다른연구자들이 propofol 마취중에구한 rocuronium 의 IR 는 μg/kg/min이었다 [19-21]. 한국인의값보다컸다. 그리고 propofol 마취중에구한 rocuronium의 IR 50 은 4.50μg/kg/min [20] 와 5.03μg/kg/min [22] 와 5.88μg/ kg/min [23] 이었다. 이연구에서나온개인별회귀의값과비슷하지만인구회귀의값보다컸다. Rocuronium 3.66μg/kg/ min으로검증한결과에입각해보면인구회귀로구한값을더신뢰할수있다면 rocuronium의주입량속도에외국인과차이를보인다고말할수있겠다. 이런차이를일으키는원인은잘모르지만다음과같이생각해볼수있겠다 : 인종의차이, 실험방법의차이, 실험도구의차이, 자료분석법의차이, 연구대상의차이등이다. 혈장농도가없는자료로추정된 k eo 의값이혈장농도가있는자료로추정된값보다더크지만기울기와 IR 50 은두경우에서유사하였다고하였다 [7]. 이연구에서도 k 1 의추정값이혈장농도자료에서얻은다른연구자들의 k eo [22,24] 보다컸다. 아마도작용발현중에농도-효과의모양에관한정보가적어서 k eo 의추정값에결함이생긴것으로추측하였다 [7]. 그렇다면약물을 5 10분동안투여하면발현중의정보가많아지니 [20,23,25] 좀더신뢰할수있는값을추출할수있을것으로생각한다. IR 50 은일시투여량이커질수록커지고작용지속시간이길어질수록작아지나 k eo 와기울기는일시투여량의영향을받지않았다고한다 [7]. 이연구의개인별회귀의모수에서 k 1 와기울기는작용지속시간의영향을거의받지않았고 IR 50 과 k 2 은작용지속시간이길어질수록작아졌다. 그러므로 k 2 가 IR 50 과같이작용지속시간과유사한관계를갖고두모수의상관계수가 0.77이기때문에이미세속도상수가배설속도상수의태생적특성을잃지않고있다고생각해도무방할것같다. k 2 는혈장의농도를오래유지하기위해작아진것으로해석해도될것으로생각한다. k 1 는혈장농도와효과에관계하기에작용지속시간과관계하지않는것같다. 혈장농도의자료가없어서 k 1 과 k 2 모수가각각혈장과효과처사이의균형화 (k eo) 와배설 (k elimination) 과관계하게하는전통적의미를상실한다. 대신에 k 2 는용량을가상영향구역 (hypothetical driving compartment) 의농도와관계하게하고 k 1 은가상영향구역의농도를효과와관계하게하는게옳다. 게다가효과만을측정하기에혈장농도가없어서두상수중어느것이배설이나평형화와관계가있는지를구분할수없다라는의견도있다 [7]. 그렇지만저자들의연구에서작용지속시간과의관계와 ED 50 의추정으로부터짐작하건대두속도상수가태생적특성을어느정도갖고있다고보아도될것같다. 개인별회귀를할때자료의최고효과가충실히회귀곡선에반영되었으며인구회귀에선회귀곡선의최고효과가자료의최고효과보다감소되어나타났다. 그래서모의실험에서두방법사이의최고효과에차이가발생한것으로생각한다. 개인별회귀의 k 2 가인구회귀의 k 2 보다크기때문에배설속도가커서작용시간이더짧았을것이다. Fisher와 Wright는 [7] 무혈장농도모형에서일시투여량이커지면 IR 50 이커지는게관찰되었다고하면서이현상을설명할수없다고말했다. 그런데이연구의모의실험에선 IR 50, k 1, k 2, γ를고정한채로모의했기에변수로효과와작용시간만이남으므로 Fisher와 Wright와같은현상을볼수없었다. 그렇지만투여용량마다회귀에서최고효과의증감이다르기에 IR 50 이다를필요가있지않을까하는의문은남는다. Rocuronium 3.66μg/kg/min을 20 25% 회복부터주입을

7 이수일외 3 인 :Rocuronium 의동학 - 약역학 73 시작했을때회복이지속하다가다시효과가커졌다는점은혈장농도가효과처의농도보다더감소되어있는상태에서효과처농도가처음엔감소를지속하다가주입량의축적으로혈장농도가증가하니다시효과처농도가증가할때까지시간이걸리는것을가리킨다. 대상을더많이늘려실험을해야하겠지만근이완이 25% 회복되었을때는혈장농도가근이완의효과가없는수준까지감소될수있다는것을보여주고있다. 그러므로 rocuronium이 50% 의근이완효과를유지하게하려면정확한시점을알수없지만회복이 20% 에다다르기전에주입이시작되어야하겠다. 항정상태에 30여분후에도달하여서근이완효과가 45% 가량으로유지되었다. 이연구에서인구회귀로계산된 49% 와유사하였다. 이결과로보면인구회귀가 IR의추정에더적합하다는것을알수있다. 용량-효과-시간모형의유용성에한계가있다 [7]: 첫째, 무혈장농도모형화는약역학모형에대한 (Hill 방정식과같은 ) 사전정의를필요로하고어떤약역학의방법 ( 예 Verotta와 Sheiner의 환의붕괴법 [26]) 에응용될수없다. 둘째, 전통적약동학모형이일시약물투여후초기 30 60초동안혈장농도대시간의관계를틀린가정에맞추기때문에약물의혈장농도가시각 0 에서최고이고이후점차감소한다는가정을무혈장농도모형이품고있다. 이런틀린가정에도불구하고구역약동학-약역학과무혈장농도모형으로계산된약역학모수가무구역모형에서구한약역학모수와유사하였다는것은모형의틀린구조가어떤약역학모수를모형화하는데큰오차를생성하지않는것을가리킨다. 셋째, 대사물이약효를갖는약물인경우반복투여에의해대사물의축적으로회복이느려질것이다. 이로인해 IR 50 의추정값이작아질것이다. 근이완제이외의약물의효과를연구하여서무혈장농도모형이혈장농도자료로구한결과와비슷한약역학의결과를보이는지를검증하는것이필요하다. 그러나혈액채취의위험, 혈장농도의측정에드는비용, 정확한농도측정법이없으면약물개발이지연될가능성등이혈장농도자료가필요없는약역학모형화가중요하다는것을암시한다 [7]. 그렇다고해도전통적약동학모수를결정하려면혈장농도의측정이필요하다. 주입량속도의검증에의하면인구회귀로구한모수가임상과관련있는효과-시간관계를예상하는모의실험에적합하다. 혈중농도를측정할수없거나약동학의정보가불충분한경우약역학자료만을이모형에짜맞추어동학-약역학모수를추정해모의실험에활용할수있겠다. 참고문헌 1. Gabrielsson J, Jusko WJ, Alari L. Modeling of dose-response-time data: Four examples of estimating the turnover parameters and generating kinetic functions from response profiles. Biopharm Drug Dispos 2000; 21: Levy G. Relationship between rate of elimination of tubocurarine and rate of decline of its pharmacological activity. Br J Anaesth 1964; 36: Levy G. Kinetics of pharmacologic activity of succinylcholine in man. J Pharm Sci 1967; 56: Gibaldi M, Levy G. Dose-dependent decline of pharmacologic effects of drugs with linear pharmacokinetic characteristics. J Pharm Sci 1972; 61: Torda TA, Graham GG, Warwick NR, Donohue P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of suxamethonium. Anaesth Intensive Care 1997; 25: Bragg P, Fisher DM, Shi J, Donati F, Meistelman C, Lau M, et al. Comparison of twitch depression of the adductor pollicis and the respiratory muscles. pharmacodynamic modeling without plasma concentrations. Anesthesiology 1994; 80: Fisher DM, Wright PM. Are plasma concentration values necessary for pharmacodynamic modeling of muscle relaxants? Anesthesiology 1997; 86: Verotta D, Sheiner LB. Semiparametric analysis of non-steadystate pharmacodynamic data. J Pharmacokinet Biopharm 1991; 19: Warwick NR, Graham GG, Torda TA. Pharmacokinetic analysis of the effect of vecuronium in surgical patients: Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling without plasma concentrations. Anesthesiology 1998; 88: Jacqmin P, Snoeck E, van Schaick EA, Gieschke R, Pillai P, Steimer JL, et al. Modelling response time profiles in the absence of drug concentrations: Definition and performance evaluation of the K-PD model. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2007; 34: Romberg R, Olofsen E, Sarton E, Teppema L, Dahan A. Pharmacodynamic effect of morphine-6-glucuronide versus morphine on hypoxic and hypercapnic breathing in healthy volunteers. Anesthesiology 2003; 99: Pillai G, Gieschke R, Goggin T, Jacqmin P, Schimmer RC, Steimer JL. A semimechanistic and mechanistic population PK-PD model for biomarker response to ibandronate, a new bisphosphonate for the treatment of osteoporosis. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: van Schaick EA, de Greef HJ, Langemeijer MW, Sheehan MJ, IJzerman AP, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the anti-lipolytic and anti-ketotic effects of the adenosine A1-receptor agonist N6-(p-sulphophenyl)adenosine in rats. Br J Pharmacol 1997; 122: Sheiner LB, Stanski DR, Vozeh S, Miller RD, Ham J. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: Application to d-tubocurarine. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: Cortinez LI, Nazar C, Munoz HR. Estimation of the plasma effect-site equilibration rate constant (ke0) of rocuronium by the time of maximum effect: A comparison with non-parametric and parametric approaches. Br J Anaesth 2007; 99:

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충북의대학술지 Chungbuk Med. J. Vol. 27. No. 1. 1~ Charcot-Marie-Tooth Disease 환자의마취 : 증례보고 신일동 1, 이진희 1, 박상희 1,2 * 책임저자 : 박상희, 충북청주시서원구충대로 1 번지, 충북대학교

충북의대학술지 Chungbuk Med. J. Vol. 27. No. 1. 1~5 2017 Charcot-Marie-Tooth Disease 환자의마취 : 증례보고 신일동 1, 이진희 1, 박상희 1,2 * 책임저자 : 박상희, 충북청주시서원구충대로 1 번지, 충북대학교의과대학마취통증의학교실, 의학연구소 (28644), happycat19@hanmail.net