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1 대한내과학회지 : 제 7 권제 3 호 6 만성호중구성백혈병 예 국립경찰병원내과, 진단검사의학과 홍순창 김지훈 이정민 정준오 김윤권 김소연 이경인 =Abstract= A case of chronic neutrophilic leukemia Sun Chang Hong, M.D., Ji Hoon Kim, M.D., Jung Min Lee, M.D., Jun Oh Chung, M.D., Yun Kwon Kim, M.D., So Yon Kim, M.D. and Gyeong In Lee, M.D. Departments of Internal Medicine and Laboratory Medicine, National police Hospital, Seoul, Korea Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a rare myeloproliferative disorder characterized by clonal proliferation of mature neutrophils, hepatosplenomegaly, elevated leukocyte alkaline phosphatase score (ALP score) and a negative Philadelphia chromosome. To date, approximately 5 cases have been reported in the literature, including some cases presenting with a leukemic state reflected by a neutrophilic reaction. The term true CNL, recently introduced by Reilly, highlights the need for more experience with CNL cases to improve the diagnostic criteria. In Korea, about cases have been reported in the literature and some of those cases did not meet the WHO diagnostic criteria for CNL. We present a typical case of CNL in a 66-year-old man who complained of general weakness and weight loss. On admission, the white blood cell count from the peripheral blood was 75,6/L with 8% segmented neutrophils. The cytogenic study was negative for the Philadelphia chromosome and had a normal karyotype.(korean J Med 7:38-33, 6) Key Words : Chronic neutophilic leukemia, Myeloproliferative disorder 서론만성호중구성백혈병 (chronic neutrophilic leukemia 이하 CNL) 은매우드문만성골수증식성질환의일종으로지속적인말초혈액내성숙형호중구의증가와간비종대, leukocyte alkaline phosphatase 점수의증가 ( 이하 LAP score), Philadelphia 염색체음성등을특징으로한다 ). CNL은 9년 Touhy가처음보고한이후현재까지세계적으로문헌상 5예이하로보고되어있으며 ), 최근에세계보건기구 ( 이하 WHO) 에서진단기준을제시하며하나의질환으로공식적으로인정하였다 3). 년 Reilly는 진성 만성호중구성백혈병 ( true CNL) 이라는용어를제시하며, 많은다른질환들이 CNL과혼동될수있으며, CNL 진단에좀더많은경험이필요하다고주장하였다 4). 우리나라에서는 987년임등이처음 CNL 예를기술하였으며 5), 이후지금까지문헌상 여예가보고되어있다. 그러나이중많은예들이 WHO 진단기준에맞지 Received : Accepted : Correspondence to : So-Yeon Kim, M.D., Department of Internal Medicine, National Police Hospital, #58 Garakbon-dong, Songpa-gu, Seoul 38-78, Korea drsykim@chol.com

2 -Sun Chang Hong, et al : A case of chronic neutrophilic leukemia - 않는다. 저자들은 WHO 진단기준에맞는전형적인만성호중구성백혈병 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 환자 : 김, 남자 66세주소 : 전신쇠약감과거력및가족력 : 년전고혈압진단받고약물치료중현병력 : 내원 ~3개월전부터시작된전신쇠약감, 체중감소로외래에서시행한혈액검사에서백혈구증다증소견관찰되어입원함. 이학적소견 : 입원당시혈압은 3/8 mmhg, 체온은 37, 맥박은분당 8회, 호흡수는분당 8회였다. 외견상만성적인병색을보였으며, 결막은창백하지않았고, 림프절은촉지되지않았다. 복부촉진상비장이좌측늑골하연에 횡지크기로촉지되었으며, 압통은없었다. 사지에점상출혈이나자반증은관찰되지않았다. 검사소견 : 입원당시말초혈액검사에서혈색소.5 g/dl, 백혈구 75,6/μL, 혈소판 4,/μL, 적혈구침강속도는 9 mm/hr 이었고, 백혈구감별계산상분엽호중구 8%, 간상호중구 7% 로성숙형호중구의증가소견이관찰되었다 ( 표, 그림 ). 세포질내에는독성과립과공포가관찰되었으며, LAP score는 7 ( 정 Figure. The peripheral blood smear shows marked neutrophilic leukocytosis (Wright stain, 4). 상 3~3) 으로증가되어있었다. 생화학검사에서는 lactate dehydrogenase 63 IU/L ( 정상치 5~4 IU/L), alkaline phosphatase 858 IU/L ( 정상치 4~5 IU/L), 요산은. mg/dl ( 정상치.~7. mg /dl) 로증가되었고, 비타민 B는 >, pg/ml ( 정상치 ~6 pg/ml) 로매우증가되어있었다. 혈액응고검사에서는프로트롬빈시간.4초 ( 정상치.7~3.7초 ), 부분트롬보플라스틴시간이 33.9초 ( 정상치 7.~35.5초 ) 로측정되었으며, CRP는.3 mg/dl로측정되었다. 골수흡인천자도말소견상심한과립구의증식이관찰되었으며, 골수계와적혈구계세포의비율은 8.5 : 이었다 ( 표, 그림 ). Table. Hematological findings Date 3/9 3/4 4/6 5/9 WBC (X 3 /μl) Hb (g/dl) Hct (%) Platelet (X 3 /μl) Differential count Seg neutrophil Band neutrophil Lymphocyte Monocyte Blast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Basophil Eosinophil < <

3 - 대한내과학회지 : 제 7 권제 3 호통권제 553 호 6 - Table. Bone marrow aspiration findings Myeloblasts.6% Eosinophils.% Lymphoblasts % Promyeloblasts.% Basophils.% Immature lymphocyte % Myelocytes 8.6% Pronormo.% Lymphocytes 3.4% Metamyelocytes 9.4% Basonormo.8% Monocytes.6% Band form 9.% Polynormo 4.8% Plasma cells.6% segmented 4.6% Orthonormo 4.% Histiocytes.% Figure. The bone marrow aspirate showed marked myeloid hyperplasia (Wright stain, 4). Figure 3. The bone marrow biopsy showed hypercellular marrow with myeloid hyperplasia (H&E stain, 4). 골수조직소견상세포충실도는 95% 이었고, 골수구계세포의증식이관찰되었으며, 적혈구계조혈및거핵구는감소되어있었으며, 골수섬유화는관찰되지않았다 ( 그림 3). 염색체검사에서는 Philadelphia 염색체가관찰되지않았으며, 정상핵형을나타내었고, bcr-abl 재배열은관찰되지않았다. 복부전산화단층촬영상비종대이외에다른이상소견은관찰되지않았다. 치료및경과 : 상기환자는 CNL로진단되어 hydroxyurea 치료후, 백혈구수가감소되어현재외래에서추적관찰중이다. 고찰 CNL은매우드문만성골수증식성질환의일종으로수주혹은수개월동안지속되는성숙한호중구성백혈구의증가증을특징으로한다 ). 주로노인에서호발하며, 남녀에서동등하게발생하는것으로알려져있다 3). 환자들은거의모든예에서간비종대가관찰되며, 전신쇠약감과체중감소등의비특이적인증상을보일수도있다 6). 출혈경향을호소하는경우도있으며, 이는혈소판감소증이나혈소판기능장애의결과이거나, 혈관벽의 중성구의침윤에의한것으로생각된다 7). CNL은모든반응성호중구성백혈구증다증이나다른모든골수증식성질환을배제한기준을살펴보면, 5 9 /L 이상의말초혈액호중구성백혈구증다증이있어야하며, 분엽호중구와간상호중구가백혈구의 8% 를넘어야한다. 세포과다의골수소견을보여야하며, 간비종대가관찰되어야한다. 감염이나종양등의기저질환이존재하지않아야하며, Philadelphia 염색체가관찰되지않아야한다. 진성다혈구증 (polycythemia vera) 이나특발성골수섬유화증 (Idiopathic myelofibrosis), 본태성혈소판증다증 (Essential thrombocythemia) 등다른만성골수증식성질환의증거가없어야한다 3). 본예는이기준들을모두만족하고있어 CNL로진단할수있었다. 유백혈병성반응 (leukemoid reaction) 은형태적으로도 CNL과유사하며, LAP score도증가할수있어 CNL과감별이어렵다 8). 유백혈병성반응은급성이나만성감염, 종양이나약제사용등, 여러가지원인에의해서발생할수있으므로그원인을모두배제해주는것은매우어려우며 8), 단클론성 (monoclonality) 을증명하는것은유백혈병성반응과 CNL을구별하는가장확실한방법이다 8). 임

4 - 홍순창외 6 인 : 만성호중구성백혈병 예 - 상적으로는지속적인진행성백혈구증다증, 심한비종대, 과립구의증식을보이는세포과다인골수, 급성백혈병으로의진행이나무반응성백혈구증다증으로의진행등을관찰하는것이 CNL을진단하는데도움을준다 7). 만성과립구성백혈병 (chronic myeloid leukemia, 이하 CML) 도 CNL과감별이필요한데, CML은좀더미성숙과립구가많이관찰되며, LAP score가감소되어있으며, 호염기백혈구증가증을보일수있다 9). CML의가장큰특징은 Philadelphia 염색체의존재이며, 이를확인하기위해세포유전학적검사가반드시필요하다. 많은예의 CNL에서진단당시세포유전학적검사에서정상핵형을보이나, 약 /3의증례에서이상핵형이관찰된다 4, 7). trisomy 8, trisomy 9, del(q), del(q), t(:) 등의이상핵형이보고되어있으며 4, 7, ), 가장자주관찰되는염색체이상은 번염색체의결손으로이는진성다혈구증 (Polycythemia vera) 이나급성골수구성백혈병등다른질환에서도나타날수있다 4, ). 또한진단당시에는정상핵형이었다가이상핵형으로전환되는증례도관찰되는데, 이는질환의진행뿐만아니라, 세포독성약제에의한돌연변이와연관되어보인다 7). 이밖에도여러질환들이 CNL로혼동될수있으며, 지금까지보고된증례들중많은증례들이 CNL의진단기준에맞지않는다 4). 많은저자들이이런증례들에의문을제기하며 9), 다발성골수종과연관된 CNL은골수종의스테로이드치료에반응하는점등으로미루어반응성백혈구증다증일가능성이많으며 4, 9), 이형성을보이는 CNL은골수이형성증으로 4, 9), 심한골수섬유화 (myelofibrosis) 를보이는 CNL은특발성골수섬유화증의증식기 4) 로진단하는것이합당하다고주장하였다. Reilly 는 년 true CNL이라는용어를사용하며, CNL 진단에좀더많은경험이필요하다고주장하였다. 그는지금까지보고된 CNL 증례들의문헌고찰을통해, 그중 33예만이현재 CNL의진단기준에맞는 true CNL 임을확인하였다 4). 이 33예들의특징을살펴보면, 평균연령은 6.5세로주로나이가많은사람들에서호발하였고, 남녀비율이 :로남자에서호발하였다. 평균생존기간과 5년생존률은각각 3개월과 8% 로좋은예후를보이지못하였고, 7예에서급성백혈병으로진행하였다 4). 저자들은 예의우리나라 CNL 증례들을문헌고찰할수있었으며, 그중몇예는 WHO에서제시한현재의 CNL 진단기준 3) 에맞지않음을알수있었다. 다발성골수 종과연관된 예가있었으며 5, ), reticulin 염색시 의심한골수섬유화증이관찰된 3예 3-5), 또한 6,/μL 이상의혈소판증다증 (thrombocythemia) 을보여, 본태성 3, 5, 6) 혈소판증다증등다른질환과의감별이어려운 3예 를찾을수가있었다. 우리나라에서도 CNL의진단에좀더많은경험이필요할것으로생각된다. 이질환의최상의치료방법은아직까지확립되지않았다 ). 복부불편감등을해소하기위해시행하는비장절제술은오히려해가되므로시행하지않는것이바람직하다 ). 가장널리사용되는치료로 busulfan 또는 hydroxyurea 등을사용하여항암요법을시행할수있는데, 이는백혈구와비종대를감소시켜만성안정기 (chronic stable phase) 유지에도움을준다, 4, 6). alpha-interferon도백혈구수와비종대를감소시킬수있는것으로알려져있다, 6). CNL은급성백혈병이나치료무반응기로진행할수있으며, 이경우예후가극히불량하므로근치적인동종골수이식이시도될수있다 ). 년 Piliotis 등은골수이식에적합하고, 공여자가있으며, 병의진행의초기에있는환자들에서동종골수이식을먼저생각해야한다고제안하였다 ). 최근에우리나라에서 t(5 : 9) 를동반한 CNL 환자에 hydroxyurea와 alpha-interferon 치료후 imatinib을사용하여완전관해를얻어낸증례를보고하여 ) 이에대한지속적인연구가필요할것으로생각된다. 요약 CNL은매우드문골수증식성질환이며, 이의진단및치료에대해많은경험이필요할것으로생각된다. 이에저자들은 WHO 진단기준에맞는전형적인 CNL 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 만성호중구성백혈병, 골수증식성질환 REFERENCES ) 조봉기, 권범찬, 이한균, 남근하, 김석준, 이중기, 정세윤. 만성호중구성백혈병 예. 대한암학회지 8:597-63, 996 ) Elliott MA, Hanson CA, Dewald GW, Smoley SA, Lasho TL, Tefferi A. WHO-defined chronic neutrophilic leukemia: a long-term analysis of cases and a clinical review of the literature. Leukemia 9:33-37,

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