사용상 주의사항

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충식 홍
5 years ago
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1 [ ] 사용상의주의사항 ( 의약품심사조정과 호, ) 타다라필단일제 ( 경구 _ 정제 5mg) Tadalafil 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약을투여하고자하는경우, 발기부전및양성전립선비대증에대한적절한의료평가와함께잠재적이고근원적인원인측정및적절한치료법을확인하고경고, 금기및신중투여항등을고려하여야한다. 2) 성행위로수반되는심장에대한위험성이있기때문에, 발기부전에대한치료를시작하기전에, 의사는환자의심혈관상태를고려하여야한다. 성행위를시작한후심혈관계질환과관련된증상을경험한환자는더이상의성행위를삼가고, 이를의사에게알려야한다. 3) 이계열의약물에서 4시간이상의지속된발기및지속발기증 (6시간이상의통증을수반한발기 ) 이드물게보고되었다. 4시간이상발기가지속될경우즉시의사의도움 (medical assistance) 을구하라고환자에게알려주어야하며, 지속발기증을즉시치료하지않을경우음경조직의손상및발기력의영구상실을초래할수있다. 4) 이약을투여하기전이나투여하는동안및투여한후모든형태의질산염제제또는 NO 공여제 ( 니트로글리세린, 아밀나이트레이트, 질산이소소르비드 ) 를복용하는경우혈압강하작용이증강되어과도하게혈압이떨어질수있으므로의사는이약을처방하기전에환자가질산염제제및 NO 공여제를투여하지않았는지충분히확인하여야하며, 이약투여중및투여후질산염제제및 NO 공여제를투여하지않도록주의시킨다. 5) 심근경색, 급성심정지, 불안정한협심증 (unstable angina pectoris), 심실부정맥 (ventricular arrhythmia), 뇌졸중, 및일과성허혈성발작 (transient ischemic attacks), 흉통, 심계항진, 빈맥을포함한중대한심혈관계유해사례 (cardiovascular events) 가이약의임상연구및 / 또는시판후조사중에발생하였다. 또한임상시험에서고혈압과저혈압 ( 체위성저혈압포함 ) 도드물게나타났다. 이러한유해사례들이나타난환자들의대부분은이전부터심혈관계위험인자들 (pre-existing cardiovascular risk factors) 을가지고있었다. 그러나, 이러한유해사례들이심혈관계위험인자들또는이약또는성행위또는이러한인자들의조합또는다른인자등과직접적인연관이있는지는분명히밝혀지지않았다. 6) 타다라필을 6~12개월간매일 25mg/kg/ 일 (20mg의단회용량을투여한인체에서관찰된노출보다최소한 3배를넘는노출 [ 범위 3.7~18.6] 결과초래 ) 및그이상의용량으로개에투여했을때, 일부개에서정자형성 (spermatogenesis) 의감소를가져오는정세관상피 (seminiferous tubular epithelium) 의퇴행 (regression) 이있었다. 이약의정자형성 (spermatogenesis) 에대한잠재적인영향을평가하기위해, 본약물 10mg을 6개월간매일복용하거나, 20mg을각각 6개월또는 9개월간매일복용한남 - 1 -

2 성들에서 3가지임상연구들이실시되었다. 이중 2개의연구에서타다라필의치료와관련하여임상적타당성은없어보이는정자숫자와농도의감소가관찰되었다. 정자운동성, 형태, 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone) 의다른척도들의변화는관찰되지않았다 [11. 1) 약력학적특성항참조 ]. 7) 좌심실유출폐색 ( 예 : 대동맥협착증및특발성비후성대동맥판하부협착증 ) 이있는환자는 PDE5 저해제를포함한혈관확장제의작용에민감할수있다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 어떠한형태의유기질산염 (organic nitrate) 제제라도정기적및 / 또는간헐적으로복용하는환자에게는이약의투여가금기이다 [1. 경고및 6. 상호작용항참조 ]. 임상시험에서타다라필 (tadalafil) 은질산염 (nitrate) 의저혈압작용을증가시키는것으로나타났다. 타다라필은혈관확장성질을가지므로, 일시적으로혈압을약간감소시키며 [11. 1) 약력학적특성항참조 ] 그결과질산염의혈압저하작용을증가시킨다. 이것은질소산화물 (nitric oxide)/cgmp 경로에대한질산염과타다라필의복합효과의결과로판단된다. 2) 이약을포함한발기부전 (erectile dysfunction) 을치료하는약물들은성행위가권장되지않는심장질환 (cardiac disease) 이있는남성에게사용해서는안된다. 의사는이전부터심혈관계질환이있는환자에서성행위로인한잠재적인심장위험 (cardiac risk) 을고려하여야한다. 3) 심혈관계질환이있는다음의환자군은임상시험에포함되지않았으므로이약의사용이금기이다. : - 최근 90일이내에심근경색 (myocardial infarction) 이있었던환자 - 불안정한협심증 (unstable angina) 또는성교 (sexual intercourse) 중에발생한협심증 (angina) 이있었던환자 - 최근 6개월동안 New York Heart Association Class 2 또는그이상의심부전 (heart failure) 이있었던환자 - 조절되지않는 (uncontrolled) 부정맥 (arrhythmias), 저혈압 ( 90/50mmHg), 또는조절되지않는고혈압 ( 170/100mmHg) 환자 - 최근 6개월이내에뇌졸중 (stroke) 이있었던환자 4) 색소성망막염을포함하여이미알려진유전적인퇴행성망막질환자는임상시험에포함되지않았으므로이약의사용이권장되지않는다. 5) 이약은타다라필이나이약의성분에과민증 (hypersensitivity) 이있는환자에게투여하면안된다. 6) 이약과다른발기부전치료요법의병용에대한안전성과유효성이연구되지않았으므로다른발기부전치료제와의병용투여는권장되지않는다. 7) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. ( 유당함유제제한함 ) 8) 이전의 PDE5 저해제복용여부와관계없이비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic - 2 -

3 anterior ischemic optic neuropathy, NAION) 으로인해한쪽눈의시력이손실된환자에게는이약을투여하면안된다. 9) 이약을포함한 PDE5저해제와 GC 자극제 (Guanylate Cyclase Stimulator)( 예 : 리오시구앗 ) 를병용투여하는경우, GC 자극제 (Guanylate Cyclase Stimulator) 의혈압강하효과를증가시킬수있으므로, 두약물의병용투여는금기이다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 음경이해부학적으로기형인환자 ( 각형성 (angulation), 해면섬유증 (cavernosal fibrosis) 또는 Peyronies disease) 또는음경강직증의소인이될조건을가진환자 ( 겸상적혈구빈혈 (sickle cell anemia), 다발성골수종 (multiple myeloma) 또는백혈병 ) 에게는이약을포함한발기부전치료제를신중히투여하여야한다. 2) 증가된타다라필노출 (AUC) 과제한적인임상자료, 투석에의한클리어런스능력부족으로이약 1일 1회용법은심한신장애를지닌환자에게는권장되지않는다. 3) 양성전립선비대증환자에한하여중등도의신기능장애가있는환자에서이약의임상자료는제한적이므로신중하게투여하여야한다. 4) 중증간기능부전환자 (Child-Pugh Class C) 에서이약의안전성에대한임상자료는제한적이므로의사는신중하게개개의유익성 / 위험성 (benefit/risk) 을평가하여야하며, 경증내지중등증의간기능장애환자에서는이약의용량은 10mg을초과해서는안된다. 간장애가있는환자들에게타다라필 1일 1회투여용량에대한이용가능한자료가없으므로처방하는경우, 의사는신중하게개개의유익성 / 위험성 (benefit/risk) 을평가하여야한다. 5) 알파차단제및항고혈압제를투여받는환자 : 의사는이약과알파차단제및항고혈압약물의혈압강화효과를강화시킬수있는가능성에대해환자와논의해야한다. PDE5 저해제가알파차단제와병용되는경우주의가요구된다. 이약을포함한 PDE5 저해제, 그리고알파아드레날린성차단제는모두혈압강하효과가있는혈관확장제이다. 혈관확장제가병용되는경우, 혈압에대한상가효과가예상된다. 일부환자에서, 이들두약물계열의병용은혈압을유의하게강하시켜증상성저혈압 ( 예를들어기절 ) 으로이어질수있으므로다음을고려해야한다. ( 상호작용 6.2) 참조 ) l 발기부전 - 환자들은 PDE5 저해제를시작하기전에안정한알파차단제요법을받아야한다. 알파차단제단독요법중혈역학적불안정을나타낸환자는 PDE5저해제병용시증상성저혈압위험이증가한다. - 알파차단제요법에안정한환자에대해서는, PDE5 저해제는최저권장용량으로시작되어야한다. - 이미최적용량의 PDE5 저해제를복용하는환자에서, 알파차단제요법은최저용량으로시작되어야한다. 알파차단제용량의단계적증량은 PDE5 저해제를복용할때추가적혈압강하와관련될수있다. - PDE5 저해제와알파차단제복합사용의안전성은혈관내부피감소및다른항고혈압약물을포함한다른변수에의해영향받을수있다. l 양성전립선비대증 - 3 -

4 - 양성전립선비대증치료에대하여알파차단제와이약의병용투여에관한유효성은적절히연구되지않았으며, 혈압강하를유발하는복합사용의잠재적혈관확장효과로인해, 양성전립선비대증치료에있어이약과알파차단제의병용은권장되지않는다. - 양성전립선비대증에대한알파차단제요법을받는환자는양성전립선비대증치료를위하여 1일 1회용법의이약을시작하기전에알파차단제사용을중단해야한다. 6) 강력한 CYP3A4 저해제 (ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, erythromycin) 를복용하는환자에게이약을병용투여시타다라필의노출 (AUC) 의증가가관찰되었으므로주의하여야한다 [6. 상호작용항참조 ]. 이약과강력한 CYP3A4 저해제를병용투여할경우에는이약의투여용량을최고 10mg을초과하지않도록하며, 이약투여후 72시간내에재투여하여서는안된다. 7) 이약이비신경보전근치전립선적출술 (radical non-nerve-sparing prostatectomy) 를받은환자에서효과적인지여부가알려져있지않다. 4. 이상반응 1) 임상시험경험임상시험은다양한조건에서실시되므로, 한약물의임상시험에서관찰되는이상반응발생율을다른약물에대한임상시험에서의발생율과직접비교할수없고, 실제임상에서관찰되는비율을반영하지못할수도있다. 타다라필은전세계적으로실시한임상시험에서 9,000명이상의남성에게투여되었다. 1일 1회용법에대한이약의임상시험에서, 총 1434, 905, 115명이각각최소 6개월, 1년, 2 년동안투여를받았다. 필요시복용하는용법에대해서는, 1300명및 1000명이상이각각적어도 6개월및 1년동안투여를받았다. 발기부전에대한필요시복용요법 12주동안실시된 8건의주요위약대조임상시험에서, 이약을투여받은환자의평균연령은 59세였고 (22-88세), 이약 10 또는 20mg을투여한환자에서이상반응으로인한중단률은 3.1% 인반면, 위약군에서는 1.4% 였다. 위약대조임상시험에서권장된바에따라필요시복용하는용법으로이약을투여하였을때, 다음의이상반응이보고되었다 ( 표 1). 표 1: 발기부전에대해필요시복용요법에대한 8건의주요위약대조임상시험에서 ( 당뇨환자에대한시험포함 ) 이약 (10 또는 20mg) 을투여받은환자의 2% 이상에서보고되고, 위약에비해약물투여군에서더빈번하게보고된약물치료관련이상반응 이상반응 위약 (N=476) 타다라필 5mg (N=151) 타다라필 10mg (N=394) 타다라필 20mg (N=635) 두통 5% 11% 11% 15% 소화불량 1% 4% 8% 10% 요통 3% 3% 5% 6% 근육통 1% 1% 4% 3% 비충혈 1% 2% 3% 3% 홍조 * 1% 2% 3% 3% 팔다리통증 1% 1% 3% 3% - 4 -

5 * 홍조의용어는안면홍조및홍조를포함. 발기부전에대한 1일 1회용법 12 또는 24주동안실시된 3건의위약대조임상시험에서, 이약을투여받은환자의평균연령은 58세였고 (21-82세), 이약을투여받은환자에서이상반응으로인한중단률은 4.1% 인반면, 위약을투여받은환자에서는 2.8% 였다. 12주동안실시된임상시험들에서다음의이상반응들이보고되었다 ( 표 2 참고 ) 표 2: 발기부전에대해이약을 1일 1회용법으로 12주동안투여한 3건의주요위약대조제 3상임상시험에서 ( 당뇨환자에대한시험포함 ) 이약 1일 1회 (2.5 또는 5mg) 투여받은환자의 2% 이상에서보고되고, 위약에비해약물투여군에서더빈번하게보고된약물치료관련이상반응 이상반응 위약 (N=248) 타다라필 2.5mg (N=196) 타다라필 5mg (N=304) 두통 5% 3% 6% 소화불량 2% 4% 5% 비인두염 4% 4% 3% 요통 1% 3% 3% 상기도감염 1% 3% 3% 홍조 1% 1% 3% 근육통 1% 2% 2% 기침 0% 4% 2% 설사 0% 1% 2% 비충혈 0% 2% 2% 팔다리통증 0% 1% 2% 요로감염 0% 2% 0% 위식도역류성질환 0% 2% 1% 복통 0% 2% 1% 다음이상반응은 1 건의위약대조임상시험에서 24 주에걸쳐보고된것이다 ( 표 3 참고 ) 표 3: 발기부전에대해이약을 1 일 1 회용법으로 24 주동안투여한 1 개의위약대조임상 시험에서이약 1 일 1 회사용 (2.5 또는 5mg) 을투여받은환자의 2% 이상에서보고되고, 위약에비해약물투여군에서더빈번하게보고된약물치료관련이상반응 이상반응 위약타다라필 2.5mg 타다라필 5mg (N=94) (N=96) (N=97) 비인두염 5% 6% 6% 위장염 2% 3% 5% 요통 3% 5% 2% 상기도감염 0% 3% 4% 소화불량 1% 4% 1% 위식도역류성질환 0% 3% 2% 근육통 2% 4% 1% 고혈압 0% 1% 3% 비충혈 0% 0% 4% - 5 -

6 양성전립선비대증과양성전립선비대증및발기부전을동반한환자에대한 1일 1회용법 12주기간의, 3건의위약-대조제 3상임상시험 ( 이중 2건은양성전립선비대증환자, 나머지 1건은양성전립선비대증및발기부전을동반한환자 ) 에서, 이약을투여받은환자의평균연령은 63세 (44-93세) 였고이상반응으로인한중단율은 3.6% 인반면, 위약투여환자에서는 1.6% 였다. 적어도이약을투여받은 2명의환자에의해보고된치료중단을유발한이상반응으로는두통, 상복부통증, 근육통이다. 다음의이상반응이보고되었다 ( 표 4 참고 ). 표4: 양성전립선비대증에서 1일 1회용법의이약의 12주치료기간의, 3건의위약-대조임상시험에서 1일 1회용법의 5 mg 치료환자의 1% 에서보고되고위약보다높은빈도로나타난약물치료관련이상반응 (2개의양성전립선비대증임상과 1개의양성전립선비대증및발기부전에대한임상포함 ) 이상반응 위약타다라필 5 (N=576) (N=581) 두통 2.3% 4.1% 소화불량 0.2% 2.4% 요통 1.4% 2.4% 비인두염 1.6% 2.1% 설사 1.0% 1.4% 팔다리통증 0.0% 1.4% 근육통 0.3% 1.2% 어지러움 0.5% 1.0% mg 추가적으로, 양성전립선비대증과발기부전및양성전립선비대증대조임상시험에서덜 빈번한이상반응 (<1%) 으로는위식도역류, 상복부통증, 오심, 구토, 관절통, 근육연축 (muscle spasm) 이있다. 요통또는근육통은표 1부터 4까지기재된빈도로보고되었다. 이약의임상약리시험에서, 요통또는근육통은일반적으로투여후 12-24시간후에발생하였고, 일반적으로 48시간이내에소실되었다. 이약투여와관련된요통 / 근육통은확산양측하부허리, 둔부, 대퇴또는등허리근육불편의특징을나타내며, 횡와위 ( 옆으로누움 ) 에의해악화되었다. 일반적으로, 통증은경증또는중등증으로보고되었고, 의학적치료없이소실되었으나, 중증의요통은낮은빈도로보고되었다 ( 모든보고의 <5%). 의학적치료가필요할때, 아세트아미노펜또는비스테로이드성소염제가일반적으로효과적이지만, 치료를요하는피험자의일부에서, 경도의마약성 ( 예. 코데인 ) 진통제가사용되었다. 전반적으로, 필요시용법으로이약을투여한모든피험자의약 0.5% 가요통 / 근육통의결과로투여를중단하였다. 1년간공개연장시험에서, 요통과근육통은환자의각각 5.5% 와 1.3% 에서보고되었다. 염증, 근육손상또는신손상에대한평가를포함한진단적검사결과, 의학적으로유의한기존병인의증거는없었다. 발기부전, 양성전립선비대증, 양성전립선비대증 / 발기부전에대한이약의 1일 1회용법에서발생률은표 2, 3, 4에서술하였다. 이약 1일 1회사용에대한시험에서, 요통과근육통의이상반응은일반적으로경증또는중등증이었고, 모든적응증에서중단율은 <1% 였다

7 이약을투여한모든시험들에서색각변화의빈도는드물었다 ( 환자의 <0.1%). 발기부전에필요시복용요법에대한위약 - 대조임상시험들에서, 이약을투여받은 65 세 이상의환자들에게서설사가더욱빈번하게보고되었다. (2.5%) 다음은 1일 1회용법또는필요시용법으로복용한이약의대조임상시험에서보고된추가적인, 덜빈번한이상반응 (<2%) 을나타낸것이다. 이러한이상반응들과이약의인과적관련성은확실하지않다. 이목록에서제외된것은경미하고, 약물사용과관련가능성이없으며정확하지않아서의미가없는사례들이다. - 전신 : 근무력, 안면부종, 피로, 통증, 말초부종 - 심혈관계 : 협심증, 흉통, 저혈압, 심근경색, 기립성저혈압, 심계항진, 실신, 빈맥 - 소화기계 : 간기능검사수치비정상, 구내건조, 연하곤란, 식도염, 위염, GGTP 증가, 묽은변, 오심, 상복부통증, 구토, 위식도역류, 치질성출혈, 직장출혈 - 근골격계 : 관절통, 목통증 - 신경계 : 어지러움, 감각저하, 불면증, 이상감각, 졸음, 현기증 - 신장및비뇨기계 : 신장애 - 호흡기계 : 호흡곤란, 비출혈, 인두염 - 피부 : 가려움, 발진, 발한 - 안과 : 시야흐림, 색각이상, 결막염 ( 결막충혈포함 ), 눈통증, 눈물분비증가, 눈꺼풀부종 - 청각 : 갑작스러운청력감소또는상실, 이명 - 비뇨생식기계 : 발기증가, 자발적음경발기 2) 해외시판후사용경험다음이상반응은이약의승인후사용기간중확인되었다. 이러한반응들은불특정크기의모집단으로부터자발적으로보고되었으므로, 항상약물노출과의인과적관련성을확립하거나, 이들의빈도를신뢰적으로평가할수있는것은아니다. 이러한이상반응들은중대성, 보고빈도, 명백한다른원인이없음또는이들인자들의복합적요소로인해포함되었다. 심혈관계및뇌혈관계- 이약의사용과일시적으로관련이있는것으로는심근경색, 심장돌연사, 뇌졸중, 흉통, 심계항진, 심실부정맥및빈맥을포함한중대한심혈관계이상반응이시판후보고되었다. 이들환자들은모두는아니지만대부분기존에심혈관계위험인자가있었다. 이러한이상반응중대부분은성행위중또는직후에발생한것으로보고되었고, 일부는성행위없이, 이약사용직후에발생한것으로보고되었다. 다른이상반응들은이약사용및성행위후수시간내지수일후에발생한것으로보고되었다. 이러한이상반응들이이약, 성행위, 환자의기존심혈관계질환과직접적으로관련이있는지, 이러한인자들의복합적요소들과관련이있는지또는다른인자들과관련이있는지여부는확인할수없다 (1. 경고항참조 ) 전신 - 두드러기, 스티븐 - 존슨증후군, 표피박리성피부염을포함한과민반응 신경계 - 편두통, 발작및발작의재발, 일과성전체기억상실증 - 7 -

8 안과- 시야결손, 망막정맥폐쇄, 망막동맥폐쇄, 영구적시력상실을포함한시력감소의원인이되는비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]) 이이약을포함한 phosphodiesterase type 5 (PDE5) 저해제의사용과시기적으로관련하여시판후드물게보고되었다. 이러한환자들은모두는아니지만대부분이기존에다음을포함한 ( 반드시이에한정되지는않음 ) NAION의발현에대한해부학적위험인자또는혈관위험인자를가지고있었다 : 낮은유두함몰비율 (low cup/ disc ratio, crowded disc), 50세이상, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증, 흡연. 이러한이상반응발생이 PDE5 저해제사용또는환자의기존혈관위험인자또는해부학적결함또는이러한인자들의복합적요소또는기타인자와직접적으로관련이있는지여부를확인하는것은불가능하다. (5. 일반적주의항참조 ) 청각 시판후이약을포함한 PDE5 저해제의사용과시기적으로연관성이있는것으로갑작스러운청각상실또는감소의증례가보고되었다. 일부증례에서, 청각이상반응에중요한역할을할수있는의학적상태및기타인자들이보고되었다. 많은증례에서, 의학적추적관찰정보는제한적이었다. 이렇게보고된이상반응이이약의사용과직접적으로관련이있는지, 환자의청각상실에대한기존위험인자와관련이있는지, 이러한인자들의복합적요소에의한것인지, 다른인자에의한것인지여부는확인할수없다 (5. 일반적주의항참조 ) 비뇨생식기계 지속발기증 (1. 경고항참조 ) 면역계 - 혈관부종 3) 이약 1 일 1 회투여시심전도이상과일차성동서맥 (Primarily sinus bradycardia) 이위 약군보다약간높게발현되었다. 대부분의심전도이상은이상반응과무관하였다. 4) 국내시판후조사결과 1 타다라필 5mg 단일제의시판후조사결과 l 국내에서재심사를위하여 4년동안 613명의발기부전환자를대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례발현율은약과의인과관계에상관없이 4.73%(29명 /613명, 37건 ) 로나타났으며, 이중이약과의인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 3.75%(23명 /613명, 31건 ) 이었다. - 약물이상반응은두통 1.14%(7명 /613명)[7건], 근육통 0.82%(5명 /613명)[5건], 홍조 0.65%(4명 /613명)[4건], 안면홍조 0.49%(3명 /613명)[3건], 가려움, 비충혈각 0.33%(2명 /613명)[2건], 이상감각, 시각장애, 심계항진, 소화불량, 안면부종각 0.16%(1명 /613명)[1건] 으로조사되었다. - 중대한약물이상반응은없었다. - 예상하지못한약물이상반응은시각장애 0.16%(1명 /613명)[1건] 으로보고되었다. l 국내에서재심사를위하여 4년동안 637명의전립선비대증환자를대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례발현율은약과의인과관계에상관없이 2.04%(13명 /637명, 15건 ) 로나타났으며, 이중이약과의인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 1.26%(8명 /637명, 8건 ) 이었다. - 약물이상반응은두통, 안면홍조각 0.31%(2명 /637명)[2건], 홍조, 사지불편, 안면부종, 정액감소, 각 0.16%(1명 /637명)[1건] 으로조사되었다

9 - 중대한약물이상반응은없었다. - 예상하지못한약물이상반응은사지불편, 정액감소각 0.16%(1 명 /637 명 )[1 건 ] 으로보고되었다. 2 타다라필 10mg, 20mg 단일제의시판후조사결과 l 국내에서재심사를위하여 6 년동안 10,500 명의환자를대상으로실시한시판후조사 결과, 이상사례발현율은약과의인과관계에상관없이 3.94%(414 명 /10,500 명, 517 건 ) 로 나타났으며, 이중이약과의인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 3.47% (364 명 /10,500 명, 461 건 ) 이었다. - 약물이상반응은두통, 안면홍조가각 1.30%(136 명 /10,500 명, 136 건 ) 로가장많았으며, 소화불량 0.33% (35 명 /10,500 명, 35 건 ), 근육통 0.19% (20 명 /10,500 명, 21 건 ), 혈 0.12% (13 명 /10,500 명, 13 건 ), 어지럼증 0.11% (12 명 /10,500 명, 12 건 ), 0.07% (7 명 /10,500 명, 7 건 ), 지속발기증 0.06%(6 명 /10,500 명, 6 건 ), 혈액요소질소증가 0.06%(6 명 /10,500 명, 6 건 ), 빈맥 0.05% (5 명 /10,500 명, 5 건 ), 심계항진 0.04%(4 명 /10,500 명, 5 건 ), 눈충혈및에스지피티 (SGPT) 증가각 0.04% (4 명 /10,500 명, 4 건 ), 가슴압력감, 구토, 구역, 알칼리인산분해효소증가, 피로각 0.03% (3 명 /10,500 명, 3 건 ), 목경직, 요도통증, 콩팥통증, 구내건조, 가슴쓰림, 위장관질환, 졸음, 백혈구수증가, 혈소 판감소증, 불안, 수면장애, 혈색소감소각 0.02% (2 명 /10,500 명, 2 건 ), 눈통증 0.01%(1 명 /10,500 명, 2 건 ), 흉통, 관절통, 과다호흡, 눈출혈, 눈꺼풀부기, 결막출혈, 눈마름증, 복부경련, 빌리루빈증가, 사정장애, 바깥생식기관통증, 홍반, 가려움, 음경장애, 홍조, 다음증, 심근경색증, 귀울림, 비출혈, 코마름, 크레아티닌혈중증가, 딸꾹질, 무력증, 복 부불쾌, 복통, 알레르기반응, 얼굴부종, 열, 에스지오티 (SGOT) 증가, 혈색소증가가각 0.01% (1 명 /10,500 명, 1 건 ) 의순으로조사되었다. - 중대한약물이상반응은안면홍조 0.02%(2 명 /10,500 명, 2 건 ) 이었다. - 예상하지못한약물이상반응발현율은 0.31%(33 명 /10,500 명, 37 건 ) 으로, 혈액요소질소 증가 0.06%(6 명 /10,500 명, 6 건 ), 알칼리인산분해효소증가 0.03% (3 명 /10,500 명, 3 건 ), 목경직, 백혈구수증가, 불안, 요도통증, 콩팥통증, 혈색소감소, 혈소판감소증이각 0.02%(2 명 /10,500 명, 2 건 ), 과다호흡, 결막출혈, 눈마름증, 눈출혈, 다음증, 딸꾹질, 바 깥생식기관통증, 사정장애, 열, 음경장애, 코마름, 크레아티닌혈중증가, 혈색소증가, 홍 반이각 0.01%(1 명 /10,500 명, 1 건 ) 으로조사되었다. 비충 배통 5) 국내자발적부작용보고결과, 부작용이보고된다른의약품에서발생한부작용과비교하여통계적으로유의하게발생한이상사례중예상하지못한이상사례는다음과같이나타났다. 다만, 이약과의인과관계는확인되지않았다. - 효과없음 (medicine ineffective) - 전신 : 오한 - 근골격계 : 골격통증 5. 일반적주의 1) 환자의눈 ( 한쪽또는양쪽눈 ) 에갑작스런시력상실이발생하는경우, 의사는이약을포함한 phosphodiesterase type 5(PDE5) 저해제의사용을중지할것을환자에게권고하고의학적인주의를기울여야한다. 이러한증상은영구적인시력상실을포함한 - 9 -

10 시력감퇴의원인이될수있는, 드물게나타나는질병인비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION) 의징후가될수있으며, 이는시판후조사에서드물게보고되었고 PDE5 저해제의투여와잠정적인상관성이있는것으로나타났다. 발표된문헌에따르면, 비동맥전방허혈성시신경증의연간발생율은 50세이상의남성에서 100,000명당 건이다. PDE5 저해제계열약물의최근사용과비동맥전방허혈성시신경증급성발현과의관련성여부를평가하는관찰연구결과, PDE5 저해제투여후반감기의 5배이내에서비동맥전방허혈성시신경의위험이약 2배증가하는것으로나타났다. 이러한정보로부터이러한유해사례가 PDE5 저해제의투여또는다른인자들과직접적인연관이있는지는밝혀지지않았다. 의사는기존의비동맥전방허혈성시신경증위험인자가있는환자들이 PDE5 저해제투여에의해유해한영향을받을수있는지여부를고려해야한다. 이미비동맥전방허혈성시신경증을경험한적이있는사람의경우, 비동맥전방허혈성시신경증재발의위험이더높다. 따라서, 이런환자들에서이약을포함한 PDE5 저해제를투여하는경우주의를기울여야하며, 기대되는유익성이위험을상회하는경우에만투여해야한다 (4. 이상반응항참조 ). 2) 이약은출혈이상또는활동성소화성궤양환자에게투여한경험이없다. 비록이약이건강한지원자에게서는출혈시간을연장시키지않는것으로나타났지만, 출혈이상또는활동성소화성궤양환자에게는유익성 / 위험성을평가한후신중히투여한다. 3) 이약과알코올은모두경미한혈관확장작용이있으므로병용투여시혈압강하작용이증강될수있다. 의사는많은양의알코올과이약의병용투여시심박수증가, 혈압감소, 어지럼증, 두통등기립성증후및증상이나타날수있음을환자에게알려주어야한다. 4) 갑작스런청력감퇴또는난청 ( 이명과현기증이동반될수있음 ) 이발생하는경우, 의사는이약을포함한 PDE5 저해제의사용을중지할것을환자에게권고하고즉시의학적인주의를기울여야한다 ( 이상반응 및 시판후조사 참조 ). 5) 타다라필 5mg 1일 1회용법은 2년 6개월이상의임상사용경험은없다 ( 타다라필 5mg 단일제에한함 ). 6) 양성전립선비대증치료를시작하기전고려해야할다른비뇨기과적상태 : 양성전립선비대증에대해이약으로치료를시작하기전, 유사한증상을일으킬수있는다른비뇨기과적상태에대해고려해야한다. 추가적으로, 전립선암과양성전립선비대증이함께동반될수있다. 6. 상호작용아래에서보는바와같이, 타다라필 10mg 및 / 또는 20mg에대하여많은상호작용연구가실시되었다. 타다라필 10mg 용량만을사용한상호작용연구들에관해서는고용량투여시임상적으로유의한상호작용이나타날가능성을완전히배제할수없다. 1) 타다라필에대한다른약물들의작용 - 타다라필은주로 CYP3A4에의하여대사된다. CYP3A4의선택적인저해제인케토코나졸 (1일 200mg) 은타다라필단독투여시의 AUC, C max 값에비해, 타다라필 (10mg) 의 AUC를 2배, C max 를 15 % 증가시켰고, 케토코나졸 (1일 400mg) 은타다라필 (20mg) 의

11 AUC를 4배, C max 를 22 % 증가시켰다. - CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을저해하는 protease inhibitor인 ritonavir(1 일 2회 200mg 투여 ) 는 C max 의변화없이타다라필 (20mg) 의 AUC를 2배증가시켰다. - 특이적인상호작용이연구되지는않았지만, saquinavir 등의다른 protease inhibitors, 그리고 erythromycin, clarithromycin, itraconazole 및 grapefruit juice와같은다른 CYP3A4 inhibitors는타다라필의혈장농도를증가시킬것으로예상되므로주의하여병용투여되어야한다. 그결과로서 4항에열거한이상반응의발생빈도가증가될수있다. - CYP3A4 유도물질인리팜피신 (rifampicin) 은, 타다라필단독투여시 (10mg 용량 ) 의 AUC 값에비해, 타다라필의 AUC를 88% 감소시켰다. 이는타다라필의효능을감소시킬수있지만, 그감소정도는알려지지않았다. 페노바르비탈 (phenobarbital), 페니토인 (phenytoin) 및카르바마제핀 (carbamazepine) 과같이다른 CYP3A4 유도물질과의병용투여역시타다라필의혈장농도를감소시킬수있음을예상할수있다. - 타다라필의분포 (disposition) 에서수송자 (transporters) 의역할 ( 예를들면 p-glycoprotein) 은알려져있지않다. 따라서, 수송자 (transporters) 의저해에의한약물상호작용가능성도있다. - 이약과제산제 ( 수산화마그네슘 / 수산화알루미늄 ) 의병용투여시이약의노출 (AUC) 에는변화없이이약의흡수율이명백히감소되었다. 2) 다른약물들에대한타다라필의작용 - 임상시험에서, 타다라필 (5mg, 10mg과 20mg) 은질산염 (nitrates) 의혈압저하작용을증가시키는것으로나타났다. 따라서, 어떠한형태의유기질산염 (organic nitrate) 제제라도정기적및 / 또는간헐적으로복용하는환자에게는이약의투여가금기이다 [1. 경고및 2. 다음환자에는투여하지말것항참조 ]. 임상시험결과에따르면, 150명의환자가타다라필을매일 20mg씩 7일동안투여하고 0.4mg nitroglycerin 설하정을다양한시간대에투여하였을때, 이러한상호작용은 24시간이상지속되었고타다라필을마지막으로투여한후 48시간이지났을때더이상나타나지않았다. 따라서, 이약을투여 ( 타다라필 2.5mg-20mg) 한환자가생명에위협을받는상황에처하여질산염의투여가의학적으로반드시필요한경우에는이약을마지막으로투여한후최소한 48시간이지난후에야질산염의투여를고려할수있다. 그러한상황에서질산염을투여할때는적절한혈액역학적모니터링 (haemodynamic monitoring) 과함께의사의세심한감독이수반되어야한다. - 타다라필은 CYP450 isoforms에의하여대사되는약물의청소율 (clearance) 을임상적으로유의하게저해하거나유도할것으로예상되지않는다. 임상시험결과타다라필이 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 및 CYP2C19를포함하는 CYP450 isoforms을저해하거나유도하지않는다는것이확인되었다. - 타다라필 (10mg, 20mg) 은 S-와파린또는 R-와파린 (CYP2C9 기질 ) 에대한노출 (AUC) 에있어서임상적으로유의한작용을나타내지않았으며, 타다라필은와파린 (warfarin) 에의해유도된프로트롬빈시간 (prothrombin time) 의변화에도영향을미치지않았다. - 타다라필 (10mg, 20mg) 은아세틸살리실산 (acetyl salicylic acid) 에의한출혈시간을

12 증가시키지않았다. - 임상약리학시험에서타다라필이항고혈압제의혈압저하작용을증가시킬가능성에대하여조사하였다. 칼슘통로차단제 (amlodipine), 안지오텐신전환효소 (ACE) 저해제 (enalapril), 베타-아드레날린성수용체차단제 (metoprolol), 치아짓계이뇨제 (bendrofluazide), 안지오텐신 II 수용체차단제 ( 다양한형태및용량, 단독또는치아짓계이뇨제 (thiazides), 칼슘통로차단제, 베타-차단제, 및 / 또는알파-차단제와의병용 ) 를포함하여, 주요항고혈압제군이연구되었다. 타다라필 (20mg 용량이적용된안지오텐신 II 수용체차단제및 amlodipine에대한연구들을제외한 10mg) 은이계열의어떠한약물과도임상적으로유의한상호작용이없었다. - 다른임상약리시험에서타다라필 20mg을항고혈압치료제 4종류까지와함께병용투여하여연구하였다. 여러항고혈압치료제를투여한환자에서 ambulatory blood pressure의변화는혈압조절정도와관련이있는것으로나타났다. 이와관련하여, 혈압조절이잘되지않는환자에서는, 비록이러한혈압감소가대부분의환자에서저혈압증상과관련이있지는않았지만그감소가더컸다. 혈압조절이잘되고있는환자에서는혈압감소가적었고건강한사람에서나타나는것과비슷하였다. - 항고혈압약제 (antihypertensive medications) 를병용하는환자들에서, 타다라필 20mg 이혈압감소를일으킬수있으며, 이것은 ( 알파차단제는제외, 아래참조 ) 일반적으로중요치않으며임상적으로유의하지않을것으로판단된다. 제 3상임상시험자료의분석결과, 항고혈압약제를이약과병용한환자군과항고혈압약제없이이약을복용한환자군간에이상반응에는차이가없었다. 그러나, 항고혈압약제를병용하는경우혈압의감소가능성에관해서환자들에게적절한임상적인권고 (appropriate clinical advice) 를하여야한다. - 알파 (1)-adrenergic receptor blocker인독사조신 (1일 4mg 또는 8mg) 과타다라필 (5mg 1일 1회용법또는 20mg 단회투여 ) 을병용한환자에서독사조신의혈압저하효과가유의한정도로증가하였다. 이효과는투여후 12 시간까지여전히나타났으며기절을포함한증상이나타날수있다. 따라서, 타다라필과독사조신과의병용은권장되지않는다. - 한정된인원의건강한지원자를대상으로한상호작용연구에서, 타다라필 (10mg, 20mg) 과알푸조신 (alfuzosin) 혹은선택적인알파 (1A)-adrenergic receptor 차단제인탐스로신 (tamsulosin) 의병용투여시임상적으로유의한혈압변화가보고되지않았다. 그러나, 알파차단제로치료받고있는환자및특히고령자의경우는타다라필사용시주의를기울여야한다. 치료는최소용량으로시작해서점진적으로조절되어야한다. - 알코올농도 ( 평균최대혈중농도 0.08%) 가타다라필 (10mg 또는 20mg) 의병용투여에의해영향받지않았다. 또한, 알코올을병용투여한후 3시간째에타다라필농도의변화가나타나지않았다. 알코올은그흡수효과를최대화하기위한방법 ( 하룻밤동안단식하고알코올투여후 2 시간까지음식을주지않음 ) 으로투여되었다. 타다라필 (20mg) 과알코올을함께투여하는경우타다라필은고용량의알코올 (0.7g/kg 또는 80kg 남성에서 40% 알코올 [ 보드카 ] 약 180ml) 에의하여유도되는평균혈압감소를증가시키지않았지만, 일부환자에서는체위성현기증과기립성저혈압이관찰되었다. 타다라필을저용량의알코올 (0.6g/kg) 과투여하였을때, 저혈압은관찰되지않았고현기증은알코올단독으로투여

13 하였을때와유사한빈도로나타났다. 인식기능에대한알코올의작용은타다라필 (10mg) 에의하여증가되지않았다. - 타다라필은 ethinylestradiol의경구생체이용률 (bioavailability) 을증가시키는것으로나타났다. 임상적인중요성은불확실하지만 terbutaline의경구투여시유사한증가가예상될수도있다. - 임상약리학연구에서타다라필 10mg을테오필린 (theophylline(a non-selective phosphodiesterase inhibitor)) 과함께투여했을때약동학적상호작용이없었다. 유일한약력학적작용은약간의심박수 (3.5 bpm) 증가였다. 동연구에서이작용은중요하지않고임상적인유의성도없었지만, 이러한약물들을병용투여할경우에는이러한작용을고려하여야한다. - 항당뇨병약제들과의특이적인상호작용연구가수행되지않았다. 7. 임부ㆍ수유부및소아에대한투여 1) 이약은여성, 신생아및소아에게사용할수없다. 2) 랫트를대상으로한동물실험에서타다라필및 / 또는그대사체는태반을통과하였고혈중검출농도에비해약 2.4 배높은농도로유즙으로분비되었다. 임신여성에서타다라필의사용에대하여연구된바없다. 3) 1,000mg/kg/ 일까지투여한랫트나마우스에서최기형성 (teratogenicity), 배자독성 (embryotoxicity) 또는태아독성 (fetotoxicity) 의증거가없었다. 8. 운전및기계사용능에대한영향이약이운전및또는기계사용능에미치는영향은전혀없거나무시해도좋을것으로예상된다. 이러한잠재적인영향을평가하기위한특이적인연구가실시되지않았다. 임상시험결과위약과타다라필시험군에서어지럼증 (dizziness) 의발현빈도가유사하지만, 환자는운전이나기계조작전에본인이이약에어떻게반응하는지인식하고있어야한다. 9. 과량투여시의처치 1) 건강한피험자들에게최고 500mg까지의용량을 1회투여한적이있고, 환자들에게최고 100mg까지의 1일투여량을여러번투여한적이있다. 이상반응은저용량에서발견된것과유사하였다. 2) 과량투여의경우에는필요시표준보조요법 (standard supportive measures) 을실시한다. 혈액투석은타다라필배설에거의영향을미치지않는다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의눈에띄지않고, 손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로원래포장상태로보관할것 11. 기타 1) 약력학적특성

14 타다라필은 cyclic guanosine monophosphate(cgmp)-특이적인 phosphodiesterase type 5(PDE5) 에대하여선택적, 가역적저해제이다. 성적자극 (sexual stimulation) 이국소적으로질소산화물 (nitric oxide) 의방출을일으킬때, 타다라필에의한 PDE5의억제가해면체 (corpus cavernosum) 에서 cgmp의수치를증가시킨다. 이것은평활근이완 (smooth muscle relaxation) 과음경조직으로의혈액유입을가져옴으로써발기 (erection) 를일으킨다. 타다라필은성적자극이없을때에는효력이없다. 음경해면체와폐동맥에서의 cgmp 농도에대한 PDE5 저해효과가전립선, 방광및이 들에게공급되는혈관의평활근에서도관찰되었다. 양성전립선비대증의증상을완화하 는작용기전은밝혀지지않았다. In vitro 시험결과, 타다라필은 PDE5의선택적인저해제이다. PDE5는해면체평활근, 전립선및방광및맥관및내장평활근 (vascular and visceral smooth muscle), 골격근, 혈소판, 신장, 폐및소뇌 (cerebellum) 에서발견되는효소이다. 타다라필의효과는다른 phosphodiesterases보다 PDE5에대하여더큰효능이있다. 타다라필은심장, 뇌, 혈관, 간과다른기관에서발견되는효소인 PDE1, PDE2, PDE4 보다는 PDE5에대하여 10,000배를초과하는더큰효능이있다. PDE3가심수축성 (cardiac contractility) 에관여하는효소이므로, PDE3보다 PDE5에대한이러한선택성은중요하다. 또한타다라필은, 망막 (retina) 에서발견되는효소이자 phototransduction을담당하는 PDE6보다 PDE5에대하여약 700배더효능이있다. 타다라필은또한 PDE7~ PDE10보다 PDE5에대하여 10,000배를초과하는더큰효능이있다. 이약 ( 필요시투여용량 ) 의반응기간을명확히하기위하여편안하게갖취진시설 (at-home setting) 에서 1,054명의환자를대상으로 3개의임상시험을실시하였다. 이약은발기부전을통계적으로유의하게개선시켰으며, 위약과비교하여투여 16분후부터성공적인관계를위한발기상태가유지될뿐아니라투여한후환자들이 36시간까지성공적인성관계를가질수있게됨이입증되었다. 건강한피험자들에게이약을투여했을때, 앙와위 (supine) 심장수축기 (systolic) 및이완기 (diastolic) 혈압 ( 각각 1.6/0.8 mmhg의평균최대감소 ), 서있을때심장수축기및이완기혈압 ( 각각 0.2/4.6 mmhg의평균최대감소 ) 의측면에서위약과비교하여유의한차이가없었으며심박수에있어서도유의한차이가없었다. 시각에대한타다라필의작용을평가하기위한연구에서, Farnsworth-Munsell 100-hue test을사용했을때, 색식별 ( 청색 / 녹색 ) 의장애가검출되지않았다. 이러한결과는 PDE5 와비교할때 PDE6에대한타다라필의낮은친화력과일치한다. 모든임상시험에걸쳐, color vision의변화에대한보고는드물었다 ( 0.1 %). 이약의정자형성 (spermatogenesis) 에대한잠재적인영향을평가하기위해, 본약물 10mg 을 6 개월간매일복용하거나, 20mg 을각각 6 개월또는 9 개월간매일복용한남 성들에서 3 가지임상연구들이실시되었다. 이중 2 개의연구에서타다라필의치료와

15 관련하여임상적타당성은없어보이는정자숫자와농도의감소가관찰되었다. 정자운 동성, 형태, 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone) 의다른척도들의변화는관 찰되지않았다 [1. 경고항참조 ]. 다양한심각도 ( 경증, 중등도, 중증 ) 와병인의 853명의발기부전환자 ( 여러인종, 연령범위 : 21-82세 ) 를대상으로실시한 3개의임상시험에서, 타다라필 2.5, 5, 10mg의 1일 1회요법이처음으로평가되었다. 이들중, 일반집단을대상으로한 2개의임상시험에서 1차적인효능을평가한결과, 성교시도성공률에서위약의 31%, 37% 와비교했을때, 이약 5mg은 57%, 67%, 2.5mg은 50% 로나타난것으로보고되었다. 또한, 당뇨를동반한발기부전환자를대상으로한나머지 1개의임상시험에서는위약의 28% 와비교했을때, 이약 5mg은 41%, 2.5mg은 46% 로나타난것으로보고되었다. 이 3개의임상시험에참여했던환자대부분은과거에필요에따른 PDE5 저해제투여시반응한경험이있었다. 이후, PDE5 저해제를투여한경험이없는환자 217 명을대상으로하여타다라필 5mg 1 일 l 회투여군과위약군에무작위배정하여시험한결과, 피험자당평균성교시도성 공률은타다라필군과위약군에서각각 69% 와 52% 로나타났다. 척수손상된발기부전환자 186명에게 12주간실시한시험에서 ( 타다라필투여 142명, 위약투여 44명 ) 타다라필 10mg 또는 20mg로치료된환자에서 (flexible dose, on demand), 위약으로인한 17% 와비교했을때이약을투여한환자의 48% 가각개인의발기기능이평균으로상당히향상되었다. 2) 약동학적특성 1 흡수타다라필은경구투여후신속히흡수되며관찰된평균최대혈장농도 (C max ) 는투여후중간값으로 2시간에도달하였다. 경구투여후타다라필의절대생체이용률은결정되지않았다. 타다라필의흡수율과흡수정도는식사에의하여영향받지않으므로이약은식사와함께또는식사를하지않고복용할수있다. 복용시간 ( 아침대저녁 ) 은흡수율과흡수정도에대하여임상적으로연관성있는작용이없었다. 2 분포평균분포용적이약 63 L이며, 이는타다라필이조직에분포됨을나타낸다. 치료농도에서혈장에있는타다라필의 94% 가단백질에결합한다. 단백질결합은신기능장애에의하여영향받지않는다. 투여용량의 % 미만이건강한피험자의정액 (semen) 에서발견되었다. 3 생체전환 (Biotransformation) 타다라필은사이토크롬 P450(CYP) 3A4 isoform에의하여주로대사된다. 주요순환대사산물은메틸카테콜글루쿠로나이드 (methylcatechol glucuronide) 이다. 이대사산물은 PDE5에대하여타다라필보다최소 13,000배더적은효능이있다. 따라서, 관찰한대사산물농도에서임상적으로활성이있다고예상되지않는다

16 4 배설건강한피험자들에서타다라필의평균경구청소율 (clearance) 은 2.5 L/ 시간이고평균반감기는 17.5 시간이다. 타다라필은불활성화대사산물로유력하게배설되며, 주로대변 ( 투여량의약 61 %) 과뇨에서는더소량 ( 투여량의약 36 %) 이배설된다. 5 선형성 / 비-선형성 (linearity/non-linearity) 건강한피험자들에서타다라필의약동학은시간과투여량에대하여선형적 (linear) 이다 mg의투여량범위에서, 노출 (exposure ; AUC) 이투여량과비례하여증가한다. 1일 1회투여한경우 5일이내에 steady-state plasma concentrations에도달한다. 발기부전환자들에서 population approach로결정된약동학이발기부전이없는피험자들에서의약동학과유사하다. < 특수집단 > 1 고령자건강한고령피험자들 (65세이상 ) 은 19세~45세의건강한피험자에비하여, 타다라필의경구청소율이더낮았으며이는 25% 더높은노출 (exposure ; AUC) 을가져왔다. 이러한연령의효과는임상적으로유의하지않으며용량조절 (dose adjustment) 을정당화하지않는다. 2 신기능부전증경증 ( 크레아티닌청소율 51-80mL/ 분 ) 또는중등도 ( 크레아티닌청소율 31-50mL/ 분 ) 의신장애를가진피험자및투석을하는말기신부전피험자들에게타다라필 1회용량 (5-20mg) 을사용한임상약리연구에서타다라필의노출 (AUC) 은약두배였다. 혈액투석환자들에서, C max 는건강한피험자들보다 41% 높게관찰되었다. 혈액투석은타다라필배설에거의영향을미치지않는다. 3 간기능부전증 10mg 복용량이투여되었을때경증또는중등도의간장애 (Child-Pugh Class A 및 B) 가있는피험자들에서타다라필의노출 (exposure ; AUC) 이건강한피험자들에서의노출 (exposure) 과필적하였다. 중증간기능부전환자 (Child-Pugh Class C) 에서이약의안전성에대한임상자료는제한적이므로처방하는경우, 의사는신중하게개개의유익성 / 위험성 (benefit/risk) 을평가하여야한다. 간장애가있는환자들에서타다라필 10mg보다더고용량의투여에대하여이용가능한자료가없다. 간장애가있는환자들에게타다라필 1일 1회투여용량에대한이용가능한자료가없으므로처방하는경우, 의사는신중하게개개의유익성 / 위험성 (benefit/risk) 을평가하여야한다. 4 당뇨병환자당뇨병환자들에서의타다라필의노출 (exposure ; AUC) 이건강한피험자들에서의 AUC 값보다약 19 % 낮았다. 노출 (exposure) 에서의이러한차이는용량조절을정당화하지않는다. 3) 전임상안전성자료 안전성약리학, 유전독성, 발암가능성, 및생식독성에대한고식적인연구들을기초로

17 한전임상자료는인체에특별한위험을나타내지않았다. 1,000mg/kg/ 일까지투여한랫트나마우스에서최기형성 (teratogenicity), 배자독성 (embryotoxicity) 또는태아독성 (fetotoxicity) 의증거가없었다. 랫트의산전및생후발육연구 (pre- and postnatal developmental study) 에서, no observed effect dose 가 30mg/kg/ 일이었다. 임신랫트에서이용량에서의 calculated free drug에대한 AUC가 20mg 용량에서인체 AUC의약 18배였다. 암수랫트에서수정능력 (fertility) 의장애가없었다. 타다라필을 6~12 개월간매일 25mg/kg/ 일및그이상의용량으로개에투여했을때, 몇몇개에서정자형성의감소를가져오는정세관상피 (seminiferous tubular epithelium) 의퇴행이있었다 [1. 경고및 11.1) 약력학적특성항참조 ]. 4) 양성전립선비대증증상치료를위해피나스테리드와초기에병용시피나스테리드단 독군투여대비병용투여로증가된치료적이익이복용시작후 4 주시점부터감소하 기시작하였다. 26 주를초과하여병용하였을때의이익은알려져있지않다

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