건강과질병4-44호

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K O R E A C E N T E R S F O R D I S E A S E C O N T R O L & P R E V E N T I O N PHWR Vol. 4 No. 44 www.cdc.go.

1 K O R E A C E N T E R S F O R D I S E A S E C O N T R O L & P R E V E N T I O N PHWR Vol. 4 No 년 11 월 4 일제 4 권 / 제 44 호 / ISSN: X 카바페넴내성장내세균실험실감시체계운영현황 Laboratory surveillance of carbapenem resistant Enterobacteriaceae in Korea 질병관리본부국립보건연구원감염병센터약제내성과유정식 Content 801 카바페넴내성장내세균실험실감시체계운영현황 804 복제수변이발굴과질병연관성분석방법 807 감염지역불명뎅기열발생사례 809 주요통계 1.9% 에서 2008년 5.3% 로증가된바있으며 [5] 최근에는 KPC-2 를생성하는 K. pneumoniae ST258 의집단발생이지속되고있다. 동클론에의한환자발생은미국을비롯하여그리스, 이스라엘등에서집단발생양상을보이고있으며 [6, 7] 세계각국으로전파되어발생이증가하고있는추세이다 [8]. 우리나라에서도 KPC-2 생성주가산발적으로확인되어 2010년 ST11형 [9], 년 ST258 형에의한환자발생사례가보고되었다 [10]. Ⅰ. 들어가는말장내세균속균종 (Enterobacteriaceae) 의항생제내성문제는주로 ESBL(extended- spectrum β-lactamase) 등의 β-lactamase 생성균의증가에의한것으로최근우리나라의 ESBL 분리율조사에따르면요양병원분리주의경우 40% 를넘는것으로보고되었다 [1]. 카바페넴계항생제는이러한 ESBL 생성균의치료에매우효과적이며내성률도낮은수준으로유지되어사용이증가하고있다. 국내에서는 2009년까지 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae 모두에서 1% 미만의카바페넴내성률이보고되고있으며 [2], 이중카바페넴분해효소 (carbapenemase) 를생성하는균종이드물게보고되었다 [3, 4]. 그러나미국의경우 2001년처음보고된 KPC(Klebsiella pneumoniae carbapenemase) 생성장내세균의확산으로인하여 K. pneumoniae의 carbapenem 내성률이 2005년 또한지난해인도, 파키스탄등에서출현한 NDM-1 생성카바페넴내성장내세균 (carbaepnem-resistant Enterobac teriaceae; CRE) 은전세계적으로확산되었고, 국내에서도지난해 12월 4건이분리된바있다 [11, 12]. NDM-1, KPC-2 생성 CRE의전세계적인확산과발생증가는우리나라에서도카바페넴분해효소 (carbapenemase) 를생산하는 CRE에대한국가차원의대응이필요한시점임을시사하였다. 이에따라질병관리본부에서는 2010년 10월 NDM-1 생성 CRE 감염증을지정감염병으로긴급고시하여표본감시체계를가동하고있으며 년부터는대상을확대한 CRE 감염증을의료관련감염병에포함시켜법정지정감염병으로지정하였다. 국립보건연구원약제내성과에서는표본감시의료기관으로부터의뢰받은 CRE에대해카바페넴분해효소생성확인검사를수행하고있으며, 이글은 2010년 11월부터 년상반기까지 CRE

2 802 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 실험실감시결과를정리한것이다. II. 몸말 1. 연구방법 2010 년 11 월부터 년 6 월까지표본감시기관으로지정된 44 개상급의료기관을포함한전국의중 소형병원, 임상검사센터로부터카바페넴항생제인메로페넴, 이미페넴또는얼타페넴에내성을나타내는장내세균의확진검사가의뢰되었다. 의뢰된균주는 16S rrna 유전자를염기서열분석하여재동정하였고 E-test 를이용해카바페넴항생제감수성시험을수행하여 MIC 값을확인하고 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institution) 기준에따라내성을정의하였다 [13]. Modified Hodge test, EDTA-synergy test를통해카바페넴분해효소생성여부를스크리닝하고 IMP, VIM, KPC, NDM-1, SIM, GIM, SPM, GES 등의카바페넴분해효소유전자에대한중합효소연쇄반응검사 (PCR) 및염기서열분석을수행하였다. 2. 연구결과 44개상급종합병원중 20개병원에서카바페넴분해효소생성이의심되는균주에대한확인검사를의뢰하였고상급종합병원이외의병원은임상검사센터 3곳을포함하여 24개기관이었으며종합병원, 병원, 요양병원이포함되어있다. 2010년 11월에서 년 6월까지카바페넴분해효소생성장내세균을확인하기위해질병관리본부에의뢰된검체건수는 174주이었으며, 이중 6주는포도당비발효성그람음성세균, 168주는장내세균이었다. 이중 E-test를통해카바페넴내성으로확인된균은 92주 (54.7%) 였으며, K. pneumoniae가 58주 (63%) 로가장많았다. 이외에 E. coli 11주, M. morganii 9주, Enterobacter sp. 8주등이확인되었다 (Figure 1). CRE가분리된검체로는소변 (urine) 이 34 주 (36.9%), 담즙 (bile acid) 이 16주 (17.4%), 가래 (sputum) 가 8주 (8.7%), 혈액 (blood) 이 8주 (8.7%) 등이었다. 카바페넴내성장내세균의카바페넴계이외항생제에대한내성률은 amikacin, gentamicin이각각 42%, 50% 로서가장낮았으며, ciprofloxacin 68%, cefoxitin 85%, ceftazidime 76%, cefotaxime 79% 으로나타났다. 카바페넴분해효소생성장내세균은카바페넴분해효소의선별시험인 modified Hodge test에는총 28주가양성을나타냈으나, PCR과염기서열분석확인시험을통해카바페넴 Figure 1. Species distribution of confirmed carbapenemresistant Enterobacteriaceae (CRE), Nov Jun.. A total of 174 isolates referred from hospitals to the Korean National Institute of Health during the surveillance period. Ninetytwo isolates were confirmed as CRE, among them, K. pneumoniae was 63% 분해효소를생성하는것으로확인된균주는 10주로서모두 K. pneumoniae이었다. 이중 NDM-1이 4주, IMP-1이 1주, KPC-2가 5주에서검출되었다 (Table 1). 카바페넴분해효소를생성하는균은콜리스틴 (colistin), 티거사이클린 (tigecycline) 을제외한대부분의항생제에내성을나타내는다제내성균이었으며, 젠타마이신 (gentamicin) 에대해서는 KPC-2 생성주 1주와 IMP-1 1주를제외하고는모두감수성을나타냈다. 이미페넴 (imipenem) 에대한 MIC range는 4->256 μg/ml, MIC50값은 64였고메로페넴 (meropenem) 에대한 MIC range 는 μg/ml, MIC50값은 64 였다. NDM-1 을생산하는 4 주는 2010 년 12 월국내에서처음 확인되었으며, 서울의한종합병원에서분리되었다. 기존발생 지역으로의해외여행력이없는입원환자에서검출되었고 4 주 모두 ST340 으로동일하였으며 PFGE 상에서도거의유사한 양상을나타냈다. KPC-2 는 1 개요양병원과 2 개종합병원에서분리되었 으며, 최근전세계적으로확산되고있는 ST258( ) 형이었다. 환자간에역학적연관성이없음에도불구 하고 PFGE 결과, 유전학적유사도가높게나타났다. 또한 KPC-2 유전자를갖는동일한크기의 plasmid(incfiias type) 를공유하고있었다.

www.cdc.go.kr/phwr 주간건강과질병 803 Table 1. Antimicrobial susceptibilities of 10 carbapenemase-producing K. pneumoniae isolates, Nov. 2010-Jun.. Carbapenemase producing K.

3 주간건강과질병 803 Table 1. Antimicrobial susceptibilities of 10 carbapenemase-producing K. pneumoniae isolates, Nov Jun.. Carbapenemase producing K. pneumoniae were multi-drug resistant, only susceptible to gentamicin, tigecycline, and colistin. 진단을수행하고, 지속적인실험실감시를통한모니터링이 수행되어야할것이다. IV. 참고문헌 Figure. 2 Dendrogram based on similarity of PFGE patterns of the five KPC-2-producing K. pneumoniae isolates III. 맺는말 장내세균속균종 (Enterobacteriaceae) 에서의카바페넴내성은드문현상이므로내성균의경우, 세포막단백질소실과같은균자체의변이에의해일어나므로확산될가능성이낮았지만, 최근에는카바페넴분해효소유전자를획득함으로서고도내성을 나타내고다른균으로의전달이가능한 CRE 가전세계적으로 증가하고있다. 실험실감시기간동안우리나라에서도외국에서 보고되었던 NDM-1, KPC-2 를생성하는 CRE 가발생하였고, 이러한발생은향후지속적으로증가할것으로예상된다. 특히 NDM-1, KPC 등은플라스미드에위치하여쉽게이동이가능 하고접합 (conjugation) 에의해동종또는타균종으로매우잘 전달되는것으로알려져있어 [14,15] 발생이비교적적은초기 단계부터적절하게대처하지않으면의료환경으로의빠른 확산이우려된다. 이에대비하기위해서는환자발생시적극 적인감시 (active surveillance) 를시행하고전파를막기위한 철저한감염관리가필요할것으로사료되며실험실에서는신속한 1. Yoo JS, Byeon J, Yang J, Yoo JI, Chung GT, Lee YS. High prevalence of extended-spectrum beta-lactamases and plasmid-mediated ampc beta-lactamases in Enterobacteriaceae isolated from long-term care facilities in Korea. Diag Microbiol Iinfect Dis, 2010, 67: 261~ 질병관리본부약제내성과. 국내종합병원을대상으로한항균제내성모니터링. 주간건강과질병 2010; 제 3 권 34 호, 이경원, 정윤섭, 용동은, 염종화, 정소영. 제 6 장 Class A 및 B carbapenemase 의진화와확산. 항균제내성진화와다약제내성세균의확산. 서흥출판사 김정민, 신경섭. 요검체에서분리된 Providencia rettgeri 에서 VIM-2 형 metallo-beta lactamase 의생성. 대한진단검사학회지 2005; 25: Rhomberg PR, Jones RN. Summary trends for the meropenem yearly susceptibility test information collection program: a 10- year experience in the United States( ). Diag Microbiol Iinfect Dis, 2009; 65: Giakkoupi P, Papagiannitsis CC, Miriagou V, Pappa O, Polenis M et al. An update of the evolving epidemic of blakpc-2 carrying K. pneumoniae in Greece( ). J Antimicrob Chemother ; 66(7): Samra Z, Ofir O, Lishtzinsky Y, Madar-Shapiro L, Bishara J. Outbreak of carbapenem-resistant K. pneumoniae KpC-3 in a tertiary medical center in Israel. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(6): Cuzon G, Naas T, Truong H, Villegas MV, Wisell KT, Carmeli Y, Gales AC, Navon-Venezia S, Quinn JP,Nordmann P. Worldwide diversity of Klebsiella pneumonia that produces β-lactamase blakpc-2 gene. Emerg Infect Dis 2010; 16: Rhee JY, Park YK, Lee MY, Peck KR, Ko KS. KPC-producing extreme drug resistant Klebsiella pneumoniae isolate from a patient with diabetes mellitus and chronic renal failure on hemodialysis in South Korea. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:

4 804 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 10. Roh KH, Lee CK, Sohn JW, Song W, Yong D, Lee K. Isolation of a Klebsiella pneumoniae isolate of sequence type 258 producing KPC-2 carbapenemase in Korea. Korean J Lab Med ;31: Rolain JM, Parola P and Cornaglia G. New Delhi metallobeta-lactamase (NDM-1): towards a new pandemia Clin Microbiol Infect 2010; 16(12): 질병관리본부약제내성과. 국내최초 NDM-1(New-Delhi Metallo - beta-lactamase) 을생산하는카바페넴내성장내세균발생. 주간건강과질병 2010; 제 3 권 50 호, Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Twentieth informational supplement M100-S21. Wayne, Pennsylvania:CLSI, 14. Walsh TR, Weeks J, Livermore DM, Toleman MA. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health: and environmental point prevalence study. Lancet Infect Dis ; 11(5): Goren MG, Crameli Y, Schwaber MJ, Chmelnitsky I, Schechner V, Navon-venezia S. Transfer of carbapenemresistant plasmid from K. pneumoniae ST258 to E. coli in patient. Emerg Infect Dis 2010; 16(6): 하나의염색체까지다양하며잘알려진유전질환인다운증후군, 터너증후군등이유전자구조변이에속한다 [1]. 이처럼복제수변이로인해유전자의일부서열이변화되어하나또는그이상의유전자전체가결실또는중복된경우, 유전자를파괴 (disruption) 하거나융합 (fusion) 시켜그유전자의기능을잃어버리게하며주변유전자의조절능력을변화시켜특정질병에대한감수성 (susceptibility) 에영향을준다. 2004년두편의논문에서각개인별로복제수차이가존재하며이중일부는부모로부터유전 (inherited) 되고, 일부는산발적 (sporadic) 으로발생한다는사실이발표되었다 [2, 3]. 현재복제수변이연구는인간의유전자에분포하고있는복제수차이를단순하게발굴하는것에서벗어나유전체수준 (genome-wide) 에서질병군과대조군사이의복제수변이차이를분석하고질병과연관성을보이는복제수변이또는유전자를찾아실험을통해그기능을증명 하기위한연구가활발하게진행되고있다. 이글은최근 시도되고있는복제수변이 - 복합질환연관성분석방법및 복제수변이발굴과질병연관성분석방법 Detection of copy number variation and its association analysis with human diseases 연구동향에대해기술하고자한다. II. 몸말 1. 복제수변이발굴방법최근복제수변이분석연구에는복합결찰의존프로브증폭법 (multiplex ligation-dependent probe amplification; 질병관리본부국립보건연구원유전체센터형질연구과문상훈 MLPA), 형광동소보합법 (fluorescence in situ hybridization; FISH), 단일염기다형성어레이 (SNP array), 비교유전체 보합법 (array comparative genomic hybridization; acgh), 차세대염기서열분석법 (next-generation Ⅰ. 들어가는말복제수변이 (copy number variation) 는유전자의특정염기서열이삽입 (insertion), 결실 (deletion), 중복 (duplication), 전위 (inversion) 또는전좌 (translocation) 되어발생되는유전자구조변이 (structural variation) 를말한다 [1]. 유전자구조변이의유전자의범위는 1 킬로베이스 (kilobase; kb) 부터수메가베이스 (megabase; mb) 의크기로작은유전자단편에서부터 sequencing; NGS) 등다양한방법들이사용되고있다. 이중에대규모인구집단시료를대상으로한유전자복제수변이발굴연구에는 acgh 와 SNP array 가많이사용된다. 특히최근에는상대적으로신호대잡음비 (signal to noise ratio) 에서더좋은성능을보이는 acgh 를사용한연구가보다더활발하다. Figure 1에서처럼 array CGH 는환자 (sample) 와컨트롤 DNA(reference) 가마이크로어레이에잡종화 (hybridization) 하는정도를형광신호를이용해측정한후이를숫자로정량화하고그값들을로그비 (Log ratio) 로

www.cdc.go.kr/phwr 주간건강과질병 805 변환 (log2 sample/reference) 하여컨트롤 DNA 에대한환자 DNA 의상대적인차이를복제수변이로판정한다 [4].

5 주간건강과질병 805 변환 (log2 sample/reference) 하여컨트롤 DNA 에대한환자 DNA 의상대적인차이를복제수변이로판정한다 [4]. 예를 들면, 컨트롤 DNA 에대한환자 DNA 의로그비가양수 (+) 일때는증폭 (duplication) 으로음수 (-) 일때는결실 (deletion) 로 판정하며, 그비율이 0 에가까운값이면복제수의차이가 없다고판정한다 (Figure 1). Figure 1. Analysis process of comparative genomic hybridization array(acgh) 2. 복제수변이유전자형분석 (genotyping) 전장유전체연관성분석 (genome-wide association study; GWAS) 을위해단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism; SNP) 에대해 AA, BB, AB 등으로유전자형을 분류 (genotyping) 하는것과같이, 복제수변이도연관성분석을 위해서는발굴된복제수변이에대한유전자형분석이필수적 이다. 복제수변이에대한유전자형분석은일반적으로발굴된 복제수변이지역내에위치한탐침 (probe) 각각의로그값들의 평균값 (segmental mean) 을사용하여계산한다. 이값들을 빈도수별로히스토그램을그리면유전자형별로각각클러 스터링 (clustering) 되는것을볼수있다 (Figure 2). Figure 2 에서와같이, 가장많은빈도수를보이는부분이정상복제 수로일반적으로 2 copy 로생각할수있고그왼쪽부분이 차례로동형접합성결실 (hemizygous deletion; 0 copy), 이형접합성결실 (heterozygous deletion; 1 copy) 이고오른쪽 부분이 3 copy, 4 copy 등으로유전자형을정의할수있다. 그러나복제수변이의유전자형정의는전장유전체연관성 분석을위한단일염기다형성과는달리그분석에서해결 해야할여러문제점을갖고있다. 첫째로 Figure 3 에서처럼 분석된복제수변이의길이가각개인별, 각연구별로다를 수있으며, 분석한복제수변이의길이가원래각개인별로 다른것인지아니면실험또는분석상의오류로인해달라진 것인지는유전자정량증폭분석 (qpcr) 등의실험방법을이용한 검증외에는정확하게구분짓기어렵다. 두번째로발굴된 복제수변이중약 40% 정도만이유전자형을분류할수있다 [5]. Figure 4 에서처럼 (a) 와 (b) 모두복제수변이로정의할 수있지만오직 (b) 의형태만이유전자형을구분지을수 있고이러한형태는발굴가능한전체복제수변이수중 약 40% 정도라고알려져있다. 세번째로 Figure 4 의 (b) 에 표시된붉은색원과같이각유전자형에따른클러스터의 경계에위치하여유전자형을명확하게구분할수없는부분에 대한처리가어렵다. 따라서발굴된지역에대해보다더 정확한복제수변이유전자형을정의하기위해서는분석과정 에서발생할수있는오류를최소화하는연구자의개입이 필요하게된다. 분석과정에서연구자가적극개입하여오류 발생가능성줄이면최종적으로얻은결과에대한유전자형을 qpcr 등으로검증하였을때높은정확도를확인할수있지만, 분석시간이상대적으로늘어나게된다. Figure 2. Genotyping method for CNV [Nature genetics (2007) 39, S30-S36]

806 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC Figure 3. Differences of detected CNV regions in each study [Schizophrenia bulletin (2009) 35, 851-854] 0 5 10 15 20 25 30 0 10 20 30 40 Figure 4.

발굴된복제수변이의특징및연관성분석경향지금까지발굴된공통복제수변이 (common CNV) 들은유전체상에서유전자지역보다는유전자와유전자사이지역 (intergenic region) 에위치하고있고유전자지역내에서도단백질합성정보를갖고있는엑손 (exon) 보다는주로단백질로합성되지않는인트론 (intron) 에위치하고있다 [5].

6 806 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC Figure 3. Differences of detected CNV regions in each study [Schizophrenia bulletin (2009) 35, ] Figure 4. (A) Histogram of single-class CNV region (B) histogram of multi-class CNV region [Nature genetics (2008) 40: ] 3. 발굴된복제수변이의특징및연관성분석경향지금까지발굴된공통복제수변이 (common CNV) 들은유전체상에서유전자지역보다는유전자와유전자사이지역 (intergenic region) 에위치하고있고유전자지역내에서도단백질합성정보를갖고있는엑손 (exon) 보다는주로단백질로합성되지않는인트론 (intron) 에위치하고있다 [5]. 이와는달리, 1% 이하의발생빈도를보이는희귀복제수변이 (rare CNV) 의경우에는상당수가엑손지역에서발견된다. 실제로국립보건연구원유전체센터에서약 5천명의코호트시료를사용하여발굴한복제수변이의분포를보면 5천명중 200명이갖고있는복제수변이보다 5천명의 1% 인약 50명정도가갖고있는복제수변이가유전자상에더많이존재하는것을확인할수있다 (Figure 5). 이는공통복제수변이보다는희귀복제수변이가유전자발현등에더큰영향을미칠수있다는것을의미한다. 공통복제수변이는그기능적영향이크지않았기때문에집단내에비교적높은빈도로존재할수있다. 반면기능에큰영향을미칠수있는복제수변이는해당개체의선택압으로작용하게되어집단내에서높은빈도를유지하기어렵다. 따라서희귀복제수변이가공통복제수변이에비해질병연관성을가질가능성이더

7 주간건강과질병 807 높으며초기연구에비해공통복제수변이와질환연관성연구는각광받고있지못하다. 4. 복합질환과의연관성분석앞서설명한이유들로인해, 복제수변이-질환연관성분석연구는전장유전체연관성분석방법으로설명하기어려운희귀복제수변이쪽의연구가활성화되고있다. 결과적으로단일염기다형성분석방법을복제수변이연구에단순히확장하여적용하려던초기연구방법에서진일보하여복제수변이의특징을고려한연구방법이자리를잡아가고있다. 현재까지복합질환과희귀복제수변이의질병연관성연구는주로정신질환을중심으로연구가진행되어왔다. 그러나최근에는비만, 당뇨등의복합질환과희귀복제수변이와의연관성분석결과가보고되는등연구범위가확장되고있는추세이다 [6, 7]. 초기의기대와는달리복제수변이연구가활성화되지않고있다. 그러나복합질환과연관된희귀변이발굴에관한연구등복제수변이그자체의특징을고려한연구가활성화되고있고 acgh, 차세대염기서열분석법등보다더정확하게유전자형을정의할수있는기술이빠르게발전함에따라향후현재의기술로규명해내기어려운질병연관성복제수변이가발굴될것으로기대한다. IV. 참고문헌 1. Lee, C., Scherer, S.W. (2010) The clinical context of copynumber variation in the human genome. expert reviews in molecular medicine 12, e8 2. Iafrate, A.J., et al. (2004) Detection of large-scale variation in the human genome. Nature Genetics 36, Sebat, J., et al., (2004) Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science 305, Theisen, A. (2008) Microarray-based comparative genomic hybridization (acgh). Nature Education 1(1). 5. Conrad, D.F., et al., (2010) Origins and functional impact of copy number variation in the human genome. Nature 464, Heather, C.M., et al., (2010) Genome-wide copy number variation in Eplepsy: Novel susceptibility loci in Idiopathic generalized and focal epilepsies. PLoS Genetics 6, e Bochukova, E.G., et al., (2010) Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity. Nature 463, Figure 5. Number of genes overlapped with CNVs in the Korean population 감염지역불명뎅기열발생사례 A case of dengue fever with unknown origin in Korea III. 맺는말 질병관리본부감염병관리센터역학조사과곽진, 박지혁, 김선자 복제수변이연구초기에는복제수변이의복잡성을고려하지 않고단순하게전장유전체연관성분석연구를확장적용하려는 시도가많았다. 실제로전장유전체연관성분석에사용하였던단일염기다형성어레이 (SNP array) 데이터를이용하여복제수변이를분석하였을때분석된유전자형과실험으로검증한유전자형과차이가많았으며, 전장유전체연관성분석과는달리유의한변이를거의찾을수없었다. 이러한이유로 년 7월 19 일 32세여성뎅기열환자의역학조사결과가경상남도에서질병관리본부로보고되었다. 이환례에대하여유선으로해외여행력과증상발생일등을다시확인한결과, 년 4월 24 일부터 5월 1일까지뎅기열발생지역인인도네시아를다녀왔으나증상발생일이 년 6월 9일로귀국일로

8 808 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 부터증상발생일까지기간이 39일에달해, 뎅기열의최대잠복기가 14일인점에비추어볼때이환례는해외유입사례로단정하기어려웠다. 이에따라질병관리본부중앙역학조사반은 년 7월 28-29일환례의거주지에방문하여심층면접및검체채취를실시하였고, 이후병원의의무기록을확보하여임상경과를파악하는등역학조사를실시하였다. 또한환례의남편을통한이차감염가능성을확인하기위해환례의남편도검체를확보하여뎅기열검사를시행하였다. 환례는 년 6월 9일발열, 오한, 두통, 근육통이발생하였으며, 6월 11일서울 A병원에방문하여항생제등을처방받았으며, 6월 12일손목, 얼굴등에가려움증이동반된발진이생긴것을확인한후대전 B병원에내원하여약진 (drug eruption) 이의심되어기존투약을중단하였다. 증상이호전되지않아없어 6월 14일진주 C병원방문하였고혈소판감소증, 백혈구감소증, 간효소수치경도상승, 발진 ( 전신 ) 이확인되어대전 B병원에입원하였다. 6월 15일촬영한환례의발진사진을확인한결과전형적인뎅기열발진은아니었으나, 같은날질병관리본부에의뢰한뎅기열검사에서 IgM 양성으로나왔으며, 이후 7월 18일의뢰한뎅기열검사에서도 IgM 양성으로나왔다. 발열증상은 6월 15일무렵소실되었으며, 발진도점차완화되었다. 뎅기열진단 (IgM 항체 ) 에서교차반응을일으킬수있는질환인일본뇌염, 웨스트나일열, 황열검사를시행하였으며, 임상증상이비슷할수있는말라리아, 쯔쯔가무시증, 신증후군출혈열, 렙토스피라증, 치쿤구니아열검사를시행하였으나, 모두음성으로나왔다. 또한환례의남편에게시행한뎅기열검사에서 IgM 음성으로나왔다. 면담결과환례는인도네시아여행중모기에물린것으로인지하였으나국내에서는모기에물렸는지잘모르겠다고하였으며, 발병일주일전쯤왼쪽발목이가려웠던적이있었다. 수혈및헌혈력은없었으며 5월부터 6월초증상발생전까지발열등의증상은없었으며, 병원을방문한적도없었다. 위의조사결과를토대로본환례의감염경로는다음두가지로생각해볼수있겠다. 첫째, 해외에서감염되었으나무증상이었던상태로, 이후국내에서약진등다른경로로우연히 IgM이양성이나왔을경우와둘째, 국내모기에의해감염 되었을경우이다. 첫째의경우, 환례의경우해외여행을통한감염의경우뎅기열의최대잠복기 (14일) 를고려할때가능성이낮으나 [1, 2], 무증상감염이되었다가이외의다른원인으로인해뎅기열증상이나타났을가능성은존재하는것으로판단된다. 한편환례의남편을통한뎅기열이차감염의경우뎅기열검사결과음성으로나와가능성이낮은것으로보인다. 둘째의경우, 국내에서의감염은현재까지국내발생뎅기열사례는보고된바없으나, 전국적으로뎅기열매개모기중하나인흰줄숲모기 (Aedes albopictus) 가존재하므로가능성을배제할수없다. 이에관해서는최근프랑스, 크로아티아지역에서최초로자국내발생뎅기열이보고되었으며모두흰줄숲모기를매개모기로판단한사례를참고하여야할것이다 [3, 4]. 현재환례는좀더확실한진단을위해중화시험법을포함한추가검사를질병관리본부국립보건연구원에서진행중이며, 아울러환례의감염지역은불명으로추가역학조사가필요하다고판단되어 9월말부터경상남도의환례거주지부근에서매개모기를채집하여뎅기열바이러스보유여부검사를시행중이다. 또한환례거주지인근에서병원을방문한뎅기열유사증상을가진사례를전향적으로감시하여뎅기열검사를시행하고있다. 이외에도지역사회주민을대상으로혈청유병률조사를시행할계획이다. 질병관리본부는앞으로도해외유입감염병감시및이의국내발생가능성에대한조사를지속적으로수행해나갈것이며, 이를위해서는경상남도보건관계자및의료진의적극적인관심과참여가필요하다. 참고문헌 1. WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition. World Health Organization, Geneva, Chung MH. Dengue fever. Koran J Med 2009;77(2): Gould EA, Gallian P, De Lamballerie X, Charrel RN. First cases of autochthonous dengue fever and chikungunya fever in France: from bad dream to reality! Clin Microbiol Infect 2010;16(12):

9 주간건강과질병 809 ( 주요통계 ) status of selected infectious diseases 1. Influenza, Republic of Korea, s ending October 29, (44th Week) 년도제44주인플루엔자의사환자분율은외래환자 1,000명당 3.1명으로지난주보다증가하였으며유행판단기준 (3.8/1,000명 ) 보다낮은수준임 -2012절기들어총 13주 (A/H3N2형 13주 ) 의인플루엔자바이러스가확인됨 Figure 1. The ly proportion of influenza-like illness visits per 1,000 patients, season season Figure 2. The number of influenza virus isolates, season 2. Malaria, Republic of Korea, s ending Ocober 22, (43th Week) 년도제43주말라리아환자는 6명이보고되었으며, 금년발생누계는 644명 ( 국내발생 596명, 국외유입 48명 ) 으로작년동기간대비 (1,731명) 보다 62.8% 감소하였음 성별로는남자 554명 (86.0%), 여자 90명 (14.0%) 이었고, 연령별로는 20대가 332명 (51.6%) 으로가장많았음 신분별로는민간인 391명 (60.7%), 전역자 164명 (25.5%), 현역군인 89명 (13.8%) 이었음 지역별로는경기도파주시 63명 (9.8%), 경기강화군 41명 (6.4%), 경기도연천군 36명 (5.6%) 의순으로발생하였음 150 2,000 Reported case Reported case 1,500 1, Week reported case 2010 reported case 3-year mean2sd Week reported case 2010 reported case 3-year cumulative case Figure 1. The ly reported Malaria cases through National Notifiable Disease Surveillance System Figure 2. Cumulative reported Malaria cases through National Notifiable Disease Surveillance System 3. Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS, Republic of Korea, s ending Ocober 22, (43th Week) 년도제43주쯔쯔가무시증환자는 382명이보고되었고, 금년발생누계는 832명으로작년동기간대비 (633명) 31.4% 증가하였음 렙토스피라증환자는 2명이보고되었고, 금년발생누계는 27명으로작년동기간대비 (42명) 35.7% 감소하였음 신증후군출혈열환자는 16명이보고되었고, 금년발생누계는 190명으로작년동기간대비 (209명) 9.1% 감소하였음 Figure 1. The ly reported Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS cases through National Notifiable Disease Surveillance System Figure 2. Cumulative reported Scrub typhus, Leptospirosis, HFRS cases through National Notifiable Disease Surveillance System

10 810 년도제 43 주 ( ) Table 1. Provisional cases of reported notifiable diseases-republic of Korea, ending October 22, (43th Week)* unit: reported case Total cases reported for previous years Imported cases Disease ly of current : Country (reported case) -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. EHEC: Enterohemorrhagic Escherichia coli. HFRS: Hemorrhagic fever with renal syndrome. CJD/vCJD: Creutzfeldt-Jacob Disease/variant Creutzfeldt-Jacob Disease. * Incidence data for reporting year is provisional, whereas data for 2006, 2007, 2008, 2009 and 2010 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Excluding Hansen's disease, diseases reported through the Sentinel Surveillance System(Data for Sentinel Surveillance System are available in Table III), and diseases no case reported(diphtheria, Poliomyelitis, Epidemic typhus, Anthrax, Plague, Yellow fever, Smallpox, Severe Acute Respiratory Syndrome, Avian influenza infection and humans, Novel Influenza, Tularemia, Tick-borne Encephalitis, Viral hemorrhagic fever, Melioidosis, Chikungunya fever, and Newly emerging infectious disease syndrome). Calculated by summing the incidence counts for the current, the 2 s preceding the current, and the 2 s following the current, for a total of 5 preceding years. HIV/AIDS is infected cases but not diseased cases. Surveillance system for Viral hepatitis A, Viral hepatitis B, Syphilis, CJD/vCJD, West Nile fever was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, ** Viral hepatitis B comprises acute Viral hepatitis B, HBsAg positive maternity, Perinatal hepatitis B virus infection.

11 주간건강과질병 811 Table 2. Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending October 22, (43th Week)* unit: reported case Reporting area Cholera Typhoid fever Paratyphoid fever Shigellosis Enterohemorrhagic Escherichia coli Viral hepatitis A Pertussis Tetanus -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Viral hepatitis A was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, 2010.

12 812 년도제 43 주 ( ) Table 2. Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending October 22, (43th Week)* unit: reported case Reporting area Japanese Measles Mumps Rubella Viral hepatitis B encephalitis Varicella Malaria Scarlet fever -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Viral hepatitis A was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, 2010.

13 주간건강과질병 813 Table 2. Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending October 22, (43th Week)* unit: reported case Reporting area Meningococcal Vibrio vulnificus meningitis Legionellosis sepsis Murine typhus Scrub typhus Leptospirosis Brucellosis Rabies -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years.

14 814 년도제 43 주 ( ) Table 2. Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending October 22, (43th Week)* unit: reported case Reporting area Hemorrhagic fever with renal syndrome Syphilis CJD/vCJD Dengue fever Q fever Tuberculosis -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Syphilis, CJD/vCJD was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, 2010.

15 주간건강과질병 815 Table 3. Provisional cases of reported sentinel surveillance disease, Republic of Korea, s ending October 22, (43th Week) Viral hepatitis unit: case / sentinel Hepatitis C Gonorrhea Chlamydia Genital herpes Condyloma acuminata 5 year 5 year Total year Hand, Foot and Mouth Disease(HFMD) Sexually Transmitted Diseases 5 year year unit: case per 1,000 outpatients -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Above data for reporting years 2010 and are provisional. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. 주요통계이해하기 <Table 1> 은주요법정감염병의지난 5 년간발생과해당주의발생현황을비교한표로, 는해당주의보고건수를나타내며, 은 년 1 주부터해당주까지의누계건수, 그리고 ly 는지난 5 년 ( 년 ) 의해당주의보고건수와이전 2 주, 이후 2 주동안의보고건수 ( 총 25 주 ) 평균으로계산된다. 그러므로 와 ly 에서의보고건수를비교하면주단위로해당시점에서의보고수준을예년의보고수준과비교해볼수있다. Total cases reported for previous years 는지난 5 년간해당감염병의보고총수를나타내는확정통계이며연도별보고건수현황을비교해볼수있다. 예 ) 년 12주의 ly (5년간주평균 ) 는 2006년부터 2010년의 10주부터 14주까지의보고건수를총 25주로나눈값으로구해진다. * ly (5년주평균 ) =(X1 + X2 + + X25)/ 년 2009년 2008년 2007년 2006년 2005년 10주 11주 12주 13주 14주 해당주 X1 X6 X11 X16 X21 X2 X7 X12 X17 X22 X3 X8 X13 X18 X23 X4 X9 X14 X19 X24 X5 X10 X15 X20 X25 <Table 2> 는 16 개시 도별로구분한법정감염병보고현황을보여주고있으며, 각감염병별로 와 을비교해보면최근까지의누적보고건수에대한이전 5 년동안해당주까지의평균보고건수와의비교가가능하다. 는지난 5 년 ( 년 ) 동안의동기간보고누계평균으로계산된다. <Table 3> 은주요표본감시대상감염병에대한보고현황을보여주는데, 표본감시대상감염병통계산출단위인 case/total outpatient( 환자분율 ) 는수족구병환자수를전체외래방문환자수로나눈값으로계산되며, 과 2010 은각각 년과 2010 년 1 주부터해당주까지누계건수에대한환자분율로계산된다. <Table 3> 은표본감시감염병들의최근발생양상을신속하게파악하는데도움이된다.

16 년 11 월 4 일제 4 권 / 제 44 호 / ISSN: X PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 주간건강과질병은질병관리본부가보유한각종감시및조사사업, 연구자료에대한종합, 분석을통하여근거에기반한질병과건강관련정보를제공하고자최선을다하고있습니다. 주간건강과질병에서제공되는감염병통계는감염병예방법에의거하여국가감염병감시체계를통해신고된자료를기초로집계된것이며, 당해년도자료는의사환자단계에서신고된후확진결과가나오거나다른병으로확인되는경우수정되므로변동가능한잠정통계입니다. 동간행물은인터넷 ( 에주간단위로게시되며이메일을통해정기적인구독을원하시는분은 phwr@korea.kr 로신청하여주시기바랍니다. 주간건강과질병에대하여궁금하신사항은 phwr@korea.kr 로문의하여주시기바랍니다. 창간 : 2008년 4월 4일발행 : 년 10월 4일발행인 : 전병율편집인 : 조명찬, 권준욱, 이덕형, 성원근, 이주실, 한복기편집위원 : 강춘, 김성수, 김성순, 김영택, 문진웅, 박미선, 박선희, 박옥, 박현영, 박혜경, 배근량, 송지현, 윤승기, 이종영, 이영선, 정흥수, 김귀향, 김남희, 조미은편집 : 질병관리본부감염병관리센터감염병감시과 충북청원군강외면오송생명 2 로 187 오송보건의료행정타운 ( 우 ) Tel. (043) , 7173 Fax. (043) 발간등록번호 :

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°Ç°�°úÁúº´6-2È£ K O R E A C E N T E R S F O R D I S E A S E C O N T R O L & P R E V E N T I O N PHWR Vol. 6 No. 2 www.cdc.go.kr 2013 1 11 6 2 ISSN:2005-811X Flavivirus surveillance in mosquitoes collected from the quarantine