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1 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호 2011 항합성효소증후군과류마티스관절염의중첩증후군 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 장희원 하유정 강윤 이광훈 박용범 이수곤 Overlap Syndrome of Antisynthetase Syndrome and Rheumatoid Arthritis: A Case Report Hui Won Jang, You Jung Ha, Yoon Kang, Kwang Hoon Lee, Yong-Beom Park, and Soo-Kon Lee Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea The antisynthetase syndrome is characterized by anti-jo-1 antibody production, interstitial lung disease, inflammatory muscle disease, and, in many cases, fever, polyarthritis, Raynaud s phenomenon, and mechanic s hands. Joint signs and symptoms occur in up to 90% of patients with antisynthetase syndrome, occasionally as the initial manifestations. Although visual inspection of the hands shows changes that are highly suggestive of rheumatoid arthritis, notable differences exist. Antisynthetase syndrome is a predominantly nonerosive arthropathy with subluxations of the distal interphalangeal joints. It manifests as overlap syndrome with other connective tissue diseases. However, overlap syndrome of antisynthetase syndrome and rheumatoid arthritis is rare. We treated a 51-year-old male patient with overlap syndrome of antisynthetase syndrome and rheumatoid arthritis, and report the case with a review of the literature. (Korean J Med 2011;81: ) Keywords: Polymyositis; Jo-1 antibody; Rheumatoid arthritis; Overlap syndrome 서론항합성효소증후군 (antisynthetase syndrome) 은항 Jo-1 항체생성, 염증성근염, 다발성관절염, 간질성폐질환, 발열, 레이노현상, mechanic's hand를특징으로하는증후군으로 1990년 Marguerie 등이항 Jo-1 항체양성인 29명의환자를후향적으로분석하여항합성효소증후군을처음정의하였다 [1]. 증후군에서관절증상은약 90% 에서있으며외관상으로는류 마티스관절염과유사하지만원위지골간관절침범및아탈구가현저하여류마티스관절염과는차이점이있다 [2]. 항합성효소증후군환자의 5-8% 정도에서전신홍반루푸스, 전신경화증, 쇼그렌증후군같은다른결체조직질환관중첩되어나타날수있다고보고되어있으나, 류마티스관절염과항합성효소증후군이중첩된보고는드물다 [3]. 저자들은임상적으로관절염과근염을동반한중년남성을류마티스관절염과항합성효소증후군이동반된중첩증후군으로진단하고 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Soo-Kon Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: ,

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 5, 치료한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 51세남자가 1개월반전부터시작된양손의통증을동반한부종, 다발성관절통과근위부근력저하로내원하였다. 고혈압의과거력은있으나경구혈압강하제는복용하지않고있던환자로내원한달반전부터양측손의관절통과부종이발생하였고이후점차팔을들기가힘들어졌으며어깨, 무릎의관절통심해져서타병원에서약 10일간의입원치료후본원내원하였다. 내원당시문진상레이노현상과다발성관절통, 근위부근육통, 1시간이상의조조강직을호소하였다. 내원당시신체검사상혈압은 114/69 mmhg, 맥박수 69회 / 분, 호흡수 16회 / 분, 체온 36.6 이었다. 피부진찰에서양측손가락의측면에특징적인과각질성가피를보이는 mechanic's hand가관찰되었다 (Fig. 1A). 흉부청진시양측폐야하부전반에걸친수포음이들렸다. 근력검사에서양쪽상지와하지근위부에서운동등급 4등급으로근력저하소견보였다. 관절진찰에서양측견관절, 양측수근골관절, 우측 1-3 중수골지골간관절, 우측 3-4 근위지골간관절, 좌측 1-4 중수골지골간관절, 양측슬관절, 양측족근골관절에종창과압통이관찰되었다 (Fig. 1B). 검사실소견으로말초혈액검사에서백혈구 12,390/mm 3, 혈색소 14.3 g/dl, 혈소판 853,000/mm 3 이었으며, 적혈구침강속도 60 mm/hr, C-반응성단백 10.6 mg/dl이었다. 생화학적검사에서총단백질 5.6 g/dl, 알부민 3.4 g/dl, 혈중요소질소 8.1 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl이었고, AST 154 IU/L, ALT 160 IU/L, CK (creatinine kinase) 2,333 IU/L, LDH (lactate dehydrogenase) 561 IU/L, aldolase 33.9 sigma u/ml ( 정상 sigma u/ml) 로근육효소수치가모두증가되어있었으며, 소변검사는정상, HBsAg, anti-hbs, anti-hcv 는모두음성이었다. 면역혈청검사상류마티스인자는 80.5 IU/mL 로양성, 항 CCP 항체는 U/mL ( 정상 <5 U/mL) 로양성이었고, 항 Jo-1 항체는 1192 AAU ( 정상 <150 AAU) 로양성, 항핵항체음성, 항 RNP 항체음성소견을보였다. 흉부 X-선촬영상양측폐야하부에간유리음영및섬유화소견보였다. 동맥혈가스분석상 ph 7.4, pco mmhg, po mmhg, HCO mmol/l, 산소포화도 98.5% 소견보였으며, 폐기능검사에서 FEV L (59%), FVC 2.41 L (58%), FEV1/FVC 76%, DLCO 13.8 ml/mmhg/min (64%) 으로제한성폐기능장애소견을보였다. 흉부고해상전산화단층촬영에서양측폐야하부에유리간질성음영보여 BOOP (bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) 에합당한소견을보였다 (Fig. 2). 손의단순방사선촬영에서관절강의협착이나골미란은 A B Figure 1. Photographs showing (A) roughening of the skin along the sides of the first fingers, referred to as mechanic's hands, and (B) swelling of both wrists, the first-third metacarpophalangeal (MCP) joints and third and fourth proximal interphalangeal (PIP) joints of the right hand, and the first-fourth MCP joints of the left hand (the fifth finger of the right hand was reconstructed due to an incomplete amputation 6 years previously)

3 - Hui Won Jang, et al. Overlap syndrome of antisynthetase syndrome and rheumatoid arthritis - 관찰되지않았으며, 전신뼈스캔 (whole body bone scan) 에서양측견관절, 양측수근골, 우측 1-3 중수골지골간관절, 우측 3-4 근위지골간관절, 좌측 1-4 중수골지골간관절, 양측족근골관절에동위원소흡수가증가된소견보였다. 신경전도검사와근전도검사에서근병증의소견은뚜렷하지않았으나하지근위부근육의자기공명영상촬영에서양측중간광근 (Vastus intermedius muscle) 에미만성부종및신호 Figure 2. Chest computed tomography scan showing bilateral subpleural ground-glass opacity in the basal lungs, suggesting bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia. 증강소견보였다 (Fig. 3A). 중간광근에서시행한근조직검사에서근섬유의국소적인변성과재생소견, 간질에염증세포와대식세포의침윤소견관찰되어염증성근염에합당한소견보였다 (Fig. 3B). 이상으로저자들은근위부근력저하, 다발성관절염, mechanic s hand 등의임상소견과검사실소견에서의항 Jo-1 항체양성, 그리고흉부전산화단층촬영에서의간질성폐질환소견과근조직검사의피부근염 (dermatomyositis) 에해당하는소견을종합하여항합성효소증후군을진단하였다. 이와더불어 1시간이상의조조강직, 3관절이상의관절염, 수지관절의관절염, 대칭성관절염이 6주이상지속되고, 류마티스인자양성, 항 CCP 항체양성으로류마티스관절염을진단하여항합성효소증후군과류마티스관절염이병발된중첩증후군으로진단하였다. 치료위해고용량경구 prednisolone (60 mg/ 일 ), methotrexate (10 mg/ 주 ), sulfasalazine (1 g/ 일 ), 비스테로이드성항염증제사용시작하였으며이후근위부근력저하, 관절통등의임상소견은호전되었으며치료 2개월째근육효소수치 CK 55 IU/L, LDH 216 IU/L로정상화되었다. 현재치료 1년 7개월째 prednisolone (2.5 mg/ 일 ), methotrexate (10 mg/ 주 ), sulfasalazine (1 g/ 일 ), 비스테로이드성항염증제투여하면서근염의재발소견없이관절염증세잘조절되면서외래에서추적관찰중이다. A B Figure 3. (A) Magnetic resonance images of the thighs revealed diffuse swelling and increased signal intensity of the vastus intermedius muscle on both sides. (B) A muscle biopsy showed degenerating fibers (perifascicular distribution) with inflammatory cells and macrophage aggregation, regenerating fibers, and perivascular inflammatory cell infiltration (hematoxylin & eosin stain, 200)

4 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호통권제 615 호 고찰염증성근염은횡문근의혈관주위와간질조직내에단핵구, 임파구, 다핵백혈구의침윤을동반하는전신성교원성질환이다. 염증성근염환자에서알려진근염특이항체 (myositis-specific autoantibody) 에는항 SRP (signal recognition particle) 항체, 항 Mi-1 항체, 항 Mi-2 항체, 항 AAS (antiaminoacyl trna synthetases, synthetases) 항체등이있으며임상증상이나병의경과와관련이있다. 대개항 SRP 항체는심각한심질환과연관이있으며, 항 Mi-2 항체는스테로이드에감수성있는피부근염과연관이있고, 항 synthetases 항체는나쁜예후를시사하는간질성폐질환및관절염과관련이있다 [3]. 근염특이항체중에서항 synthetases 항체가가장연구가많이되었으며이중항 Jo-1 (histidyl-trna synthetase) 항체는 1976년에근염과간질성폐질환을가진환자의혈청에서처음으로분리되었다 [4]. Jo-1은 trnas를아세틸화하여단백질을합성하는데중요한역할을하는세포질내효소이다 [5]. Marguerie 등은 1990년항 Jo-1 항체가양성인 29명의환자들에대한후향적연구를통해항합성효소증후군에대한정의를처음제시하였다 [1]. 항합성효소증후군은일반적으로항 Jo-1 항체생성, 간질성폐질환, 염증성근염, 다발성관절염, 발열, 레이노현상, mechanic's hand 의특성을보인다. 항합성효소증후군환자에서관절증상은약 90% 에서있으며경우에따라초기증상으로나타나기도한다 [6,7]. 항 Jo-1 항체양성인염증성근염환자의관절증에대한 Oddis 등의보고에서는 21명의항 Jo-1 항체양성인환자에서 12명이관절증이있었으며주로수부의소관절, 수근골관절등을침범하였다 [2]. 그들은관절증상을 1) 변형관절증 (4명) 2) 비변형관절증 (8명) 으로구분하였는데, 변형관절증은주로원위지골관관절의침범이있었고아탈구가 4명모두에서관찰되었으며미란은 1명에서만있었다. 비변형관절증은주관절, 슬관절, 견관절의침범이드물었다 [2]. 결론적으로항합성효소증후군환자에서관절증상은외관상으로는류마티스관절염과유사하지만몇가지차이점이있었다. 첫번째는원위지골간관절의현저한침범이있었으며두번째는관절의미란보다는아탈구가더많았고, 또한관절주위에석회화나수산화인회석 (hydroxyapatite) 침착이종종관찰되었다 [2,3]. 하지만아탈구에도미란이동반되거나류마티스인자가 양성일수있어진단에어려움이있다 [2,8]. 그러나 Nagashima 등은항합성효소증후군에관절염이동반되는것과항합성효소증후군에류마티스관절염이중첩되는것을구별하는데항 CCP 항체가도움을줄것이라고보고한바있다 [9]. 그들은미란성관절증을동반한피부근염이있으면서항 Jo-1과항 CCP 항체가양성인환자 2명을보고하였고, 2명모두항 CCP 항체가류마티스관절염에상응하는수치로상승하였고, 류마티스관절염의 ACR 진단기준 (American College of Rheumatology criteria) 에합당하였다. Matsui 등은피부근염과다발성근염에서항 CCP 항체가 % 에서양성으로나올수있으나류마티스관절염보다는휠씬낮은수치라고보고하고있다 [10]. 여러연구에서항 CCP 항체의민감도는류마티스인자보다낮으나특이도는류마티스인자보다더높다 (95-98%) 고보고하였다 [11]. 그리고항 CCP 항체는류마티스관절염초기에검출가능하고악화및예후를판단하는지표로사용될수있어류마티스관절염과다른류마티스성질환을감별하는데유용하게쓰일수있다 [12]. 본증례의환자는원위지골간관절의침범이나아탈구, 관절주위석회화가관찰되지않았으며, 류마티스인자와류마티스관절염에특이적인항 CCP 항체양성소견보이고, 1시간이상의조조강직, 3관절이상의관절염, 수지관절의관절염, 대칭성관절염이 6주이상지속되어항합성효소증후군에동반된다발성관절염보다는류마티스관절염이같이병발한것으로판단하였다. 그러나현재까지보고된항합성효소증후군에류마티스관절염이중첩된증례들 [9,13-15] 은모두골미란이있었고 3년이상의추적관찰기간이있었다. 또한최근발표된 2010 ACR/EULAR (American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism) 류마티스관절염진단기준 [16] 을보면다른질병으로설명가능한활액막염은제외시키고있어본증례의환자에서류마티스관절염의진단에논란의여지가있을수는있다. 본증례의환자는증상이환기간이길지않아초기단순방사선소견에서골미란등의류마티스관절염에특이적인소견이관찰되지않았고약 1년후손의단순방사선촬영을다시시행하였으나관절강의협착이나골미란은관찰되지않았다. 이는 COBRA trial [17] 처럼질병초기에고용량의경구 prednisolone을사용하여치료한결과일수도있으나, 본증례의환자가류마티스관절염과항합성효소증후군이동시에병발하였음을분명하게확인하기위해서는추후관절의골미란의발생여부

5 - 장희원외 5 인. 항합성효소증후군과류마티스관절염의중첩증후군

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 5, 를추적관찰하는것이필요할것이라판단된다. 항합성효소증후군은단독으로나타날수도있고, 전신홍반루푸스, 경피증, 쇼그렌증후군등의다른류마티스질환과중첩되어나타날수도있다 [5]. 그중항합성효소증후군이류마티스관절염과중첩되어나타난예는드물게보고되었으며, 외국문헌에 5예가보고되었었다 [9,13-15]. 보고된 3예 [13-15] 는류마티스관절염을진단받고치료받은지 3-6년후에염증성근염이병발하여항합성효소증후군을진단받은환자였고, 2예 [9] 는항Jo-1항체양성염증성피부근염을진단받고치료받은지 4년후에류마티스관절염을진단받은환자였다. 본증례의환자는관절증상과염증성근염증상이동시에발생하였으며류마티스관절염과항합성효소증후군이동시에병발한예는본증례가처음이다. 항합성효소증후군의치료는고용량의스테로이드외에는효과가확실히입증된치료가아직까지는없으며, 스테로이드는다발성관절염의증상을포함하여간질성폐질환및염증성근염의증상을호전시킨다고알려져있다 [3]. 이전보고된류마티스관절염에항합성효소증후군이병발한환자 3예에서는대부분스테로이드와면역억제제또는항류마티스약제를병용하여치료하였다 (Table 1) [9,13-15]. 아직환자수가많지않지만항합성효소증후군에류마티스관절염이중첩된경우에는스테로이드와항류마티스약제를병용치료하는것이관절의손상을방지하기위해필요할것이라생각된다. 본증례와같이근염과관절염이병발하여나타난경우에는항합성효소증후군을의심하여항 Jo-1 항체를포함한면역학적검사를시행하여야할것이다. 또한항합성효소증후군에류마티스관절염이중첩되어발현될수있음을고려하여관절증상이있는염증성근염환자에서항 CCP 항체와관절의방사선학적소견을확인하는것이추후환자의예후와치료방향을결정하는데있어도움이될것으로생각된다. 요약저자들은관절염과근염을동반한중년남성에서류마티스관절염과항합성효소증후군이동반된중첩증후군을진단하고치료한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 항합성효소증후군 ; 류마티스관절염 ; 중첩증후군 REFERENCES 1. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-trna synthetase enzymes. Q J Med 1990;77: Oddis CV, Medsger TA Jr, Cooperstein LA. A subluxing arthropathy associated with the anti-jo-1 antibody in polymyositis/ dermatomyositis. Arthritis Rheum 1990;33: Imbert-Masseau A, Hamidou M, Agard C, Grolleau JY, Chérin P. Antisynthetase syndrome. Joint Bone Spine 2003;70: Wasicek CA, Reichlin M, Montes M, Raghu G. Polymyositis and interstitial lung disease in a patient with anti-jo1 prototype. Am J Med 1984;76: Nishikai M, Reichlin M. Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis. Characterization of the Jo-1 antibody system. Arthritis Rheum 1980;23: Venables PJ. Polymyositis-associated overlap syndromes. Br J Rheumatol 1996;35: Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;292: Meyer O, Charlanne H, Cherin P, et al. Subluxing arthropathy: an unusual manifestation of the antisynthetase syndrome. Ann Rheum Dis 2009;68: Nagashima T, Sato H, Minota S. Destructive arthropathy associated with dermatomyositis sine myositis positive for anti-jo-1 and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. J Rheumatol 2009; 36: Matsui T, Shimada K, Ozawa N, et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies for very early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33: Bell DA. Can we rely on anti-citrulline antibody determination for the diagnosis of early rheumatoid arthritis? J Rheumatol 2006; 33: Narváez JA, Narváez J, De Lama E, De Albert M. MR imaging of early rheumatoid arthritis. Radiographics 2010;30: O'Neill TW, Maddison PJ. Rheumatoid arthritis associated with myositis and anti-jo-1 antibody. J Rheumatol 1993;20: Ponyi A, Constantin T, Danko K. Antiphospholipid and antisynthetase syndrome in a patient with polymyositis-rheumatoid arthritis overlap. Clin Rheumatol 2004;23: Park CK, Kim TJ, Cho YN, et al. Development of antisynthetase syndrome in a patient with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2011;31: Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:

7 - Hui Won Jang, et al. Overlap syndrome of antisynthetase syndrome and rheumatoid arthritis Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:

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