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하연 고
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1 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 급성간염후발생한재생불량성빈혈 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실, 강남성모병원소화기내과, 성모병원혈액내과 2 송명준 장정원 김창욱 배시현 최종영 윤승규 이종욱 2 =Abstract= A case of hepatitis-associated aplastic anemia Myeong Jun Song, M.D., Jeong Won Jang, M.D., Chang Wook Kim, M.D., Si Hyun Bae, M.D., Jong Young Choi, M.D., Seung Kew Yoon, M.D. and Jong Wook Lee, M.D. 2 Division of Hepatology, Department of Internal Medicine, Kangnam St. Mary's Hospital and Division of hematology 2, St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Hepatitis-associated aplastic anemia is a variant of aplastic anemia in which aplastic anemia follows an acute attack of hepatitis. We recently experienced a case of post-hepatitis aplastic anemia. At the first vistit, the patient presented with acute hepatitis of unknown cause, which regressed spontaenously with supportive care. Two months later, the patient was readmitted with a complaint of petechiae on lower extremites. Blood test revealed a pancytopenia together with markedly decreased cellularitiy on bone marrow biopsy. The diagnosis of aplastic anemia was made. The symptom and sign did not respond to immunosuppressive treatment and then allogenic stem cell transplantation was performed. Despite the introduction of allogenic stem cell transplantation, the patient eventually died of multi-organ failure 9 day after the transplantation. In this case, we consider the possibility that acute hepatitis of unknown origin may lead to an acquired aplastic anemia.(korean J Med 70:S141-S145, 2006) Key Words : Hepatitis, Anemia, Aplastic, Immunosuppressive, Stem cell transplantation 서론급성간염은 A형, B형, C형등의바이러스감염에의해또는약제나수혈을통해발병하게된다. 그외에도원인이불명확한경우가있다. 특히급성간염후의합병증으로재생불량성빈혈이드물게발생하는데병리기전은밝혀지지않았지만보고에의하면면역질환과연관되어있다고생각된다. 간염후에재생불량성빈혈상태로 진행한경우에는예후가좋지않기때문에면역억제제투여나동종골수이식을시행하여야한다. 저자들은원인이분명치않은급성간염을앓은 36세여자환자에게서속발성재생불량성빈혈이발생한예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 여자, 36세 접수 : 2005년 5월 18일 통과 : 2005년 8월 8일 교신저자 : 윤승규, 서울시서초구반포동 505, 가톨릭대학교의과대학강남성모병원소화기내과 ( ) yoonsk@catholic.ac.kr -S 141 -

- 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 - Figure 1. Abdominal sonography showed a mild coarse and increased echogenicity without an evidence of intrahepatic or extrahepatic bile duct dilatation.

이학적소견 : 내원당시혈압 120/80 mmhg, 맥박수분당 72회, 호흡수분당 20회, 체온 37 였으며황달성공막외에간비종대등의특이소견이없었음. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 3,800/mm 3, 혈색소 12.8 g/dl, 헤마토크리트 34.7%, 혈소판 234,000/ mm 3, 프로트롬빈시간 81% (INR 1.

8 meq/l, 알카리인산분해효소 220 IU/L, r-gtp 40 IU/L이었으며, 요검사에서는특이소견이없었다. 방사선소견 : 초기흉부및복부 X-선검사상특이소견이없었다.

2 - 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 Figure 1. Abdominal sonography showed a mild coarse and increased echogenicity without an evidence of intrahepatic or extrahepatic bile duct dilatation. Spleen size was within normal. 주소 : 소양증을동반한황달현병력 : 36세여자환자는평소건강히지내다내원약한달전감기증상이있은후, 소양증이발생하고내원 2주전부터진한색의소변과황달이발생하여내원과거력, 음주력, 약물력 : 특이소견이없음. 이학적소견 : 내원당시혈압 120/80 mmhg, 맥박수분당 72회, 호흡수분당 20회, 체온 37 였으며황달성공막외에간비종대등의특이소견이없었음. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 3,800/mm 3, 혈색소 12.8 g/dl, 헤마토크리트 34.7%, 혈소판 234,000/ mm 3, 프로트롬빈시간 81% (INR 1.15) 였으며, 생화학검사에서공복혈당 114 mg/dl, 요소질소 5.8 mg/dl, 크레아티닌 0.52 mg/dl, AST 523 U/L, ALT 918 U/L, 총단백질 5.6 g/dl, 알부민 3.6 g/dl, 총빌리루빈 mg/dl, 직접빌리루빈 mg/dl, 나트륨 139 meq/l, 칼륨 3.8 meq/l, 알카리인산분해효소 220 IU/L, r-gtp 40 IU/L이었으며, 요검사에서는특이소견이없었다. 방사선소견 : 초기흉부및복부 X-선검사상특이소견이없었다. 치료및경과 : 내원후시행한바이러스검사에서 HBsAg 음성, HBsAb 음성, Anti-HCV Ab 음성, IgM-HAV 음성, EBV anti-vca IgM 음성, EBV anti-vca IgG 1:80으로양성, EBV anti-ebna 양성, CMV Ag 음성, CMV IgM 음성, CMV IgG 양성, Parvo Virus IgM/IgG 모두음성이었고, 면역학적검사에서 IgG/IgA/IgM 725/181/18.3 mg/dl, C3/C4 109/22.8 mg/dl, 항핵항체음성, 항미토콘드리아항체음성, 항평활근항체음성, Anti-LKM1 Ab 음성으로특이소견이 Figure 2. Liver needle biopsy ( 40, H&E stain) showed a)focal spotty necrosis of hepatocytes (2 개 /100 ), b) mild cholestasis with focal intracanalicular bile plugs around central area and c) mild lymphocytic infiltration area. Figure 3. Changes in bilirubin and ALT levels during the course of acute hepatitis. 없었다. 복부초음파검사에서간내및간외담도확장소견은없으며, 간실질의에코는약간증가되어있으며그외특이소견은없었다 ( 그림 1). 환자는계속보존적치료를하였으나황달및간수치가호전되지않아초음파유도하간조직검사를시행하였고, 조직검사상저배율시야에서 2개정도의간세포에국소반점성출혈이관찰되었고, 경미한담세관속의쓸개즙정체및주변으로림프구침윤이보였다 ( 그림 2). 스테로이드를투여후황달및간수치는호전되어퇴원하였다 ( 그림 3). 퇴원후 2개월후환자는다리에멍이잘드는것을주소로내원 -S 142 -

하였고, 재입원하여시행한말초혈액검사상백혈구 2,120/ mm 3 ( 중성구 22%), 혈색소 11.5 g/dl, 헤마토크리트 30.5%, 혈소판 15,000/mm 3 이었다 ( 그림 4). 항혈소판항체는음성이었고, 골수검사를시행하였다. 골수검사상세포충실도가 10% 이하이고, 염색체이상을동반하지않은재생불량성빈혈으로진단되었다 ( 그림 5).

3 - 송명준외 6 인 : 급성간염후발생한재생불량성빈혈 1 예 - Figure 5. Bone marrow showed a marked hypocellularity with a normal chromosal analysis 46, XX. Figure 4. Changes in white blood cell and platelet count during the course of acute hepatitis. Leukopenia and thrombocytopenia were noted around 2 months after remission of hepatitis. 하였고, 재입원하여시행한말초혈액검사상백혈구 2,120/ mm 3 ( 중성구 22%), 혈색소 11.5 g/dl, 헤마토크리트 30.5%, 혈소판 15,000/mm 3 이었다 ( 그림 4). 항혈소판항체는음성이었고, 골수검사를시행하였다. 골수검사상세포충실도가 10% 이하이고, 염색체이상을동반하지않은재생불량성빈혈으로진단되었다 ( 그림 5). 진단후환자는심각한혈소판감소증으로스테로이드치료, 면역글로불린및시클로스포린 300 mg로치료하였으나호전이없었으나, 남동생과 HLA형 (A11, A33, B44, B62, Cw4, Cw14, DR04, DR13) 이일치하여 procarbazine (6.25 mg/kg 6일간 ), Anit-thymocyte globulin (1.25 mg/kg 3일간 ), 시클로포스파미드 (50 mg/kg 4일간 ) 로전처치후에동종골수이식을시행하였다 ( 총세포수 /kg, 단핵세포 /kg, CD /kg, CD /kg). 다음날심낭삼출과함께심부전이발생하였고, 검사상백혈구 100/mm 3, 혈색소 8.1 g/dl, 혈소판 36,000/mm 3, 프로트롬빈시간 25% (INR 4) 였으며, 생화학검사에서요소질소 mg/dl, 크레아티닌 4.48 mg/dl, AST 2144 U/L, ALT 1405 U/L, 총빌리루빈 8.44 mg/dl, 직접빌리루빈 6.49 mg/dl 이었다. 환자는심낭천자와함께연속정정맥혈액여과법을시행하였으나 9일후점차다발성장기부전으로진행하면서사망하였다. 고찰 재생불량성빈혈은골수에서적혈구, 과립구, 거대핵 세포의심각한감소나결핍으로범혈구감소증을나타내는질환이다. 이질환의원인으로는 50 60% 정도가특발성이며, 나머지가속발성재생불량성빈혈인데그원인으로는방사선노출, 약제, Epstein Barr 바이러스, non-a형, non-b형, non-c형간염바이러스, 인간면역결핍바이러스감염등이있다 1). 그기전에대하여아직까지는명확히밝혀지지는않았지만면역반응을매개로림프구에의한조혈세포의파괴에의해유발된다고보고있다 2, 3). 속발성재생불량성빈혈의원인중에간염은 1955년처음보고된이후로서양에서는 2 5% 동양에서는 4 10% 정도까지보고되고있다 4, 5). 급성간염후의재생불량성빈혈의기전은아직밝혀지지는않았지만, Brown 등은간염과연관된재생불량성빈혈환자를대상으로면역억제치료를한후간염및재생불량성빈혈의호전되는결과와이환자들에게서활성화된 CD8+ T 림프구의증가가관찰되는소견을보고하여급성간염후의재생불량성빈혈이면역기전과관여됨을보여주었다 6, 7). 간염과재생불량성빈혈발생과의시간관계를보면면역기전의처음표적장기가되는것이간이라생각할수있다 8). 간의해부학적위치와기능을보면, 위장관, 문맥계를통해얻는단백질, 펩티드와병원체, 독소, 종양세포등을포함한많은항원들에지속적으로노출되어있다. 그러므로간은활성화된면역력을가지며동시에항원들에대한부적절한염증반응을조절하며 CD4+, CD8+ T 림프구에많은항원을노출하여특성화된림프구를구성할수있어원인미상의항원에대해재생불량성빈혈의양상보다먼저급성간염의형태를보여주는 -S 143 -

4 - 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 것이라생각된다. 저자가경험한급성간염후에발생한재생불량성빈혈의증례를통해두가지임상적관점에대해주목해볼필요가있다. 우선, 재생불량성빈혈과연관된급성간염은감별진단을통해원인을밝히기어렵다는것이다. 급성간염의주요원인으로는흔한바이러스성간염으로 A형, B형, C형이있으며, 약제또는독성간염, 항핵항체, anti-lkm1 Ab, 혹은항평활근항체양성의자가면역성간염또는담도계질환인원발성담증성간경변이나원발성경화성담관염, 그외 Epstein Barr 바이러스, 거대세포바이러스등을들수있다. 하지만증례에서는별다른원인을찾을수없었고, 다른보고에서도마찬가지로재생불량성빈혈과연관된급성간염의원인이밝혀지지않는경우가많았다 9-12). 원인을찾을수없으므로급성간염에대한치료는보존적요법과경과관찰하는것이다. 본증례의환자에서도보존적치료를받으며경과를관찰하였으나황달및간수치의호전이없어항핵항체등의자가항체검사에서모두음성이면서관절통, 혈관염, 사구체신염등의자가면역성간염의간외증상을보이지않아자가면역성간염은배제할수있었지만담즙배설의증가, 면역억제및항염증에효과가있는스테로이드를경험적으로투여하였다 13). 환자는스테로이드투여후간기능의호전을보였으며, 이점은본증례에서의급성간염이면역기전과관련되어있었을가능성을시사한다고볼수있다. 그러나이와같은경우스테로이드의사용은다른모든가능성을완전히배제되었을때시도해볼수있는경험적인치료이므로신중하게선택해야할것으로생각된다. 한편, 본증례에서와같이원인미상의간염으로부터호전후추적관찰시재생불량성빈혈의발병가능성에대해서도생각해볼필요가있으리라생각된다. 이경우비록그발병률은낮아도보고에의하면간염후에생긴재생불량성빈혈의예후는좋지않다 8, 14). 그러므로임상증상및정기적인검사를통해이에대한조기진단및치료가필요하겠다. 향후급성간염에서재생불량성빈혈을일으키는정확한면역기전에대한연구가요구된다. 결론적으로, 저자들은원인불명의급성간염후속발된재생불량성빈혈증례를경험하였기에보고한다. 본증례는급성간염이발생한환자에게서원인감별을위한평가가이루어져야하며, 이런검사를통해서도원인을발견할수없을때간수치가정상으로호전되더라도 속발성재생불량성빈혈이발생할수있음을시사한다. 따라서원인불명의급성간염환자에서는증상호전후이러한심각한합병증의조기진단을위해정기적인모니터링이요구된다. 요약 속발성재생불량성빈혈은약물에의하거나바이러스및면역질환에의해유발될수있으며, 그기전은자가면역성질환과유사한것으로알려져있다. 저자들은원인이분명치않으나, 바이러스감염후급성간염이발생된것으로추정되는환자에서속발성재생불량성빈혈이발생한예를경험하였기에보고하는바이다. 중심단어 : 속발성재생불량성빈혈, 급성간염 REFERENCES 1) Young NS. Aplatic anemia, myelodysplasia, and related bone marrow failure syndromes. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. eds. Harrison's textbook of medicine. 16th ed. p , New York, McGrow-Hill, ) Young NS, Maciejewski J. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. N Engl J Med 336: , ) Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med 136: , ) Bottiger LE, Westerholm B. Aplastic anemia: III. aplastic anemia and infectious hepatitis. Acta Med Scand 192: , ) Young NS, Issaragrasil S, Chieh CW, Takaku F. Aplastic anemia in the Orient. Br J Haematol 62:1-6, ) Brown KE, Tisdale J, Barrett AJ, Dunbar CE, Young NS. Hepatitis: assoicated aplastic anemia. N Engl J Med 336: , ) Zoumbos NC, Gascon P, Djeu JY, Trost SR, Young NS. Circulating activated suppressor T lymphocytes in aplastic anemia. N Engl J Med 312: , ) Lu J, Basu A, Melenhorst JJ, Young NS, Brown KE. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. Blood 103: , ) Hagler L, Pastore RA, Bergin JJ, Wrensch MR. Aplastic anemia following viral hepatitis: report of two fatal cases and literature review. Medicine 54: , ) Oriol A, Ribera JM, Hernandez A, Soriano V, Milla F, Feliu E. Aplastic anemia after non-a, non-b, and -S 144 -

5 - 송명준외 6 인 : 급성간염후발생한재생불량성빈혈 1 예 - non-c hepatitis. Heamatologica 79: , ) Kayashima S, Kondou T, Watanabe Y, Kobari S, Kagami M. A patient with non-a, non-b, non-c hepatitis-associated aplastic anemia recovered promptly following immuno-suppressive therapy, including antithymocyte globulin. Int J Heamatol 67: , ) Safadi R, Or R, Ilan Y, Naparstek E, Nagler A, Klein A, Ketzinel-Gilaad M, Ergunay K, Danon D, Shouval D, Galun E. Lack of knwon hepatitis virus in hepatitis-associated aplastic anemia and outcome after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 27: , ) Miner PB Jr, Gaito JM. Bile flow in response to pharmacologic agents: hepatic DNA as a reference standard. Biochem Pharmacol 28: , ) Ajlouni K, Doeblin TD. The syndrome of hepatitis and aplastic anemia. Br J Haematol 27: , S 145 -

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of