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1 대한내분비학회지 : 제 25권제 1 호 2010 증 례 /jkes 새롭게당뇨병을진단받은환자에게서발견된선천성배측췌장완전발육부전증 1 예 을지대학교병원내과학교실, 건양대학교병원내과학교실 1 김동필 박강서 김동순 고봉석 이지혜 이재혁 신종호 김병준 1 김현진 A Case of Complete Agenesis of the Dorsal Pancreas in a Patient with Newly Diagnosed Diabetes Mellitus Dong Pil Kim, Kang Seo Park, Dong Sun Kim, Bong Suk Ko, Ji Hae Lee, Jae Hyuk Lee, Jong Ho Shin, Byung Jun Kim 1, Hyun Jin Kim Department of Internal Medicine, Eulji University College of Medicine; and Department of Internal Medicine 1, Konyang University College of Medicine ABSTRACT Agenesis of the dorsal pancreas is a rare congenital anomaly caused by underdevelopment or agenesis of the dorsal pancreatic bud that forms the upper head, neck, body and tail of the pancreas. We report a case of agenesis of the dorsal pancreas, which was found under examination of diabetes mellitus (DM). A 16-year-old girl was transferred to our hospital because of a positive urine glucose reading during a school-conducted examination. Abdominal computed tomography and magnetic resonance cholangiopancreatography revealed the deficit of the pancreatic body and tail. Diabetes-associated autoimmune antibodies were negative in a blood test. Decreased β-cell function was demonstrated by oral glucose tolerance and glucagon stimulation tests. Although the notion that agenesis of the dorsal pancreas leads to decreased endocrine or exocrine function is controversial, the results of this study suggest that we should consider these causes of diabetes mellitus. When treating a young patient with diabetes mellitus, we should consider causes of diabetes mellitus such as congenital anomaly or maturity onset diabetes, in addition to type 1 and type 2 diabetes mellitus. (J Korean Endocr Soc 25:78~83, 2010) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Agenesis of dorsal pancreas, Diabetes mellitus, Insulin 1) 서론배측췌장발육부전증은발생학적으로태생 6~7주에배측췌장원기로부터기원하는췌장의두부상부, 경부및체부와미부의형성부전에의해발생하는드문선천성기형이다 [1]. 배측췌장발육부전과췌장의외분비및내분비기능저하와의관련성에대해선아직논란이있다. 하지만당뇨병이동반된배측췌장발육부전이보고된바가있으접수일자 : 2009년 5월 18일통과일자 : 2009년 10월 12일책임저자 : 김현진, 을지대학교병원내분비내과 며췌도세포가주로체부와미부에분포하므로배측췌장발육부전이췌도세포의양적저하를초래하여당뇨병발생과관련이있을것으로생각되고있다 [2,3]. 저자들은새롭게당뇨병을진단받은 16세여자가전산화단층촬영과자기공명담췌관조영술을통해배측췌장완전발육부전증을진단받은 1예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 16세여자

2 - 김동필외 8 인 : 새롭게당뇨병을진단받은환자에게서발견된선천성배측췌장완전발육부전증 1 예 - 주소 : 당뇨병에대한추가검사현병력 : 16세여자가학교건강검진에서시행한요검사에서두차례에걸쳐요당이양성으로나와추가검사를위해개인병원을방문하였다. 혈액검사에서공복혈당 226 mg/dl, 식후 2시간혈당 330 mg/dl, 당화혈색소 14.3% 이었으며, 복부초음파에서췌장두부는정상적으로관찰되나체부와미부의결손이관찰되어전원되었다. 전원당시환자는다음, 다뇨, 다갈, 피로및 4 kg의체중감소를호소하였으나복부팽만, 복통, 설사등은호소하지않았다. 과거력 : 3.2 kg으로출생하였고동반된기형이나분만시합병증은없었다. 월경력 : 초경은 12세에경험하였고, 주기는 28일로규칙적이었으며, 생리기간은평균약 5일이었다. 가족력 : 당뇨병가족력은없었고아버지가고혈압과뇌졸중으로약물을복용중이었다 (Fig. 1). 사회력 : 음주나흡연은하지않았다. 진찰소견 : 내원당시혈압 120/80 mmhg, 맥박 72회 / 분, 호흡 20회 / 분, 체온 36.7 이었고키 159 cm, 체중 43 kg, 체질량지수 (BMI) kg/m 2 으로저체중이었으며발병전체중은 47 kg으로체질량지수는 18.6 kg/m 2 이었다. 양쪽유방, 음모, 액모의발달정도는 Tanner stage IV이었다. 만성병색을보인것외에는다른진찰소견은이상이없었다. 검사소견 : 동맥혈가스검사에서 ph 7.379, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO mmeq/l, 산소포화도는 94.1% 이었고, 말초혈액검사에서백혈구 10,520/mm 3, 혈색소 14.9 g/dl, 혈소판 268,000/mm 3 이었다. 전해질검사에서 Na meq/l, K meq/l, Cl meq/l, 마그네슘 0.9 mg/dl이었다. 생화학검사에서아스파르테이트아미노전이효소 (AST) 18 IU/L, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 22 IU/L, 알칼리인산분해효소 105 IU/L, 총빌리루빈 0.5 mg/dl, 혈액요산질소 13 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 총 단백 7.7 g/dl, 알부민 4.5 g/dl, 총콜레스테롤 212 mg/dl, 중성지방 264 mg/dl, 저밀도지단백콜레스테롤 105 mg/dl이었다. 당화혈색소 12.9%, 공복혈당 204 mg/dl, 식후 2시간혈당 247 mg/dl, 공복 C-펩티드 (C-peptide) 0.48 ng/ml, 식후 2시간 C-펩티드 0.81 ng/ml, 공복인슐린 2.05 μiu/ml, 식후 2시간인슐린 4.43 μiu/ml, 프로인슐린 (pro-insulin), 9.5 pmol/l, 글루카곤 (glucagon) 54.2 pg/ml 이었다. 자가면역항체인항글루탐산탈카르복실효소항체 (anti-glutamic acid decarboxylase antibody) 및췌도세포자가항체 (islet cell antibody) 는모두음성이었다. 인슐린분비능을나타내는지표인 homeostasis model assessment of insulin secretion (HOMA-IS: [20 fasting plasma insulin (μiu/ml)] / [fasting plasma glucose (mmol/l) - 3.5]) 는 5.20이었고, 인슐린저항성을나타내는지표인 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR: [Fasting insulin (μiu/ml) fasting plasma glucose (mmol/l)] / 22.5) 은 1.04이었다. 국내에서진행된다른연구를참고해볼때환자의인슐린분비능은현저히저하되어있으며인슐린저항성은높지않음을알수있었다 [4]. 당뇨병합병증유무를확인하기위해시행한 24시간소변미세알부민 (microalbumin) 은 7.8 μg/min이었으며, 안과검진에서당뇨병성망막병증은관찰되지않았다. 흉부엑스선검사는정상이었다. 복부전산화단층촬영에서췌장체부및미부가관찰되지않았고췌장두부에비정상적인석회화나종괴는없었으며기타다른부위에이상소견은없었다 (Fig. 2). 자기공명담췌관조영술에서주췌관은정상이었으나산토리니관 (Santorini duct) 및체부와미부의췌관은관찰되지않아배측췌장완전발육부전증을진단하였다 (Fig. 3). 치료및경과 : 배측췌장완전발육부전증과인슐린분비감소에의한당뇨병이함께있는것으로진단하고인슐 Fig. 1. Pedigree of the patient reveals that there is no family history of diabetes mellitus

3 대한내분비학회지 : 제 25 권제 1 호 2010 A B Fig. 2. Abdominal CT scan shows (A) normal pancreatic head without abnormal calcification or ductal dilatation (arrow), and (B) nonvisualization of pancreatic body and tail at the level of splenic vein (arrow). A B Fig. 3. Magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP). A. T2-weighted image shows normal pancreatic duct in pancreas head. B. In maximum intensity projection image, pancreatic duct of body and tail and Santorini duct cannot be seen. Table g oral glucose tolerance test after 6 month of insulin treatment Time (min) Plasma glucose (mg/dl) C-peptide (ng/ml) Insulin (μiu/ml) 린치료를시작하였다. 내원당시에는고혈당에의한베타세포독성 (hyperglycemia-induced β cell toxicity) 때문에내인성인슐린분비능평가에제한이있다고판단되어 3개월동안인슐린치료를통해혈당을정상화시킨후내인성인슐린분비능평가를위해글루카곤자극검사를시행하였다. 글루카곤투여전 C-펩티드는 0.60 ng/ml이었고글루카곤투여후 6분째 C-펩티드는 1.70 ng/ml로부분적내인성인슐린분비저하가있음을알수있었다 [5~7]. 총 6개월동안인슐린치료후 2일동안인슐린을중단하고 75 g 경구포도당부하검사를시행하였으며 C-펩티드와인슐린수치는 Table 1과같다. 내원당시공복 C-펩티드 0.48 ng/ml, 식후 2시간 C-펩티드 0.81 ng/ml과비교하면혈당을정상화시킨뒤에내인성인슐린분비능이향상되었으나, 포도당에대한인슐린반응 (Insulin response to glucose: insulin 0~30분 (mu/l) / glucose 0~30분 (mmol/l)) 이 2.138로저하되어있었다. 포도당에대한 0분에서 10분까지의급격한인슐린분비반응인 first phase insulin secretion이저하되었고, 10분에서 2시간에서 3시간에이르는인슐린분비의편평기 (plateau phase) 인 second phase insulin secretion이유지되지않고있어고혈당에의한췌장베타세포기능저하를배제한상황에서도환자의내인성인슐린분비능은저하되어있음을알수있었다. 내원당시와비교하여 HOMA-IS는 5.20에서 35.32로호전되었고 HOMA-IR은 1.04에서 2.30으로증가하였으나내인성인슐린분비능의저하는지속되고있으며인슐린저항성은높지않음을알수있었다 [4]. 6개월동안인슐린치료를시행한후당화혈색소는 12.9% 에서 6.0% 로감소하였고인슐린요구량도지속적으로감소

4 - 김동필외 8 인 : 새롭게당뇨병을진단받은환자에게서발견된선천성배측췌장완전발육부전증 1 예 - 하는경향을보여인슐린용량을감량하면서경과관찰중이다. 고찰췌장은태아기에십이지장에서자라난분리된두개의아 (outpouch) 가각각배측과복측에서자라나태생 3주경복측췌장아가배측으로이동하기시작해태생 6~7주경배측췌장아와융합함으로써형성된다. 복측췌장아에서겸상돌기및췌장두부의대부분과비르숭관 (Wirsung duct) 이기원하며, 배측췌장아에서췌장두부의상부와췌장의경부, 체부및미부가기원한다. 이러한췌장발육과융합의일련과정의이상으로췌장발육부전및이소성췌장, 분활췌, 윤상췌장등다양한기형이발생한다 [1]. 배측췌장발육부전은췌장의발생과정에서배측췌장아가처음부터형성되지않았거나혹은발생과정에서퇴화되어발생하는드문선천성기형으로완전발육부전과부분발육부전이있다. 부분췌장발육부전은복측췌장아에서기원하는주췌관과췌장실질이있고배측췌장아에서기원하는부췌관, 산토리니관, 경부및체부의일부가관찰되며, 완전췌장발육부전은주췌관과실질은정상적으로관찰되나그외산토리니관및체부와미부의췌관과실질이결손되어있는것을말한다. 배측췌장발육부전의진단적검사로복부전산화단층촬영과내시경적역행성담췌관조영술및자기공명담췌관조영술이유용하며그외다른진단적검사로내시경하초음파가사용되고있다. 복부전산화단층촬영은진단에유용한비침습적검사로췌장의미부와체부의존재유무및췌장동반기형의초기평가에유용하나췌관의평가가어렵다. 내시경적역행성담췌관조영술은췌관을정확히평가함으로써췌장의다른선천성기형인윤상췌장, 분할췌및췌장종양과의감별에유용하며진단및치료적시술이가능하지만매우침습적이며소유두의확인이어렵고췌장염등의합병증발생이가능하다는단점이있다. 자기공명담췌관조영술은내시경적역행성담췌관조영술에비해선천적발육부전과급성췌장염및췌장암등의후천적인원인에의한위축의감별에는제한적이지만, 비침습적으로췌관을비교적정확히평가할수있으며 3차원및세크레틴자극자기공명담췌관조영술등이발전됨으로써담췌관기형의진단에대한정확도가높아지고있어최근가장각광받고있는진단적검사라할수있다 [8]. 본증례에서는환자가내시경적역행성담췌관조영술에대한순응도가떨어져서시행하지못하였고복부전산화단층촬영과자기공명담췌관조영술만을시행하였다. 복부전산화단층촬영에서췌장의체부와미부가관찰되지않았으며두부에비정상종괴및석회화가보이지않았다. 또한자기공명담췌관조영술에서췌관의협 착및확장이보이지않았으며산토리니관및체부와미부의췌관과실질이관찰되지않아췌장염및췌장종양에의한위축을배제함으로써선천적배측췌장완전발육부전을진단할수있었다. Schnedl 등 [9] 은 2008년까지발표된배측췌장발육부전 53예를정리하여보고하였다. 그중 16예가췌장염을동반하였고, 외분비기능부전, 다비장증후군, 췌장암및윤상췌장을동반한예가있었으며 28예가당뇨병을동반하였다. 국내에서는지금까지총 6예의배측췌장발육부전이보고되었는데배측췌장완전발육부전은그중 3예였다 [10]. 한예는임신 36주경사산아부검에서발견한예 [11] 로당뇨병에대한평가가불가능하였고, 다른한예는복통과체중감소로내원한 38세남자에서췌장두부종양의심되어수술을통해확인한예 [12] 로당뇨병을동반하였다. 나머지한예는상복부불편감으로내원한 38세남자에서자기공명담췌관조영술및내시경적역행성담췌관조영술을통해확인한예 [13] 로당뇨병이동반되지않았다. 나머지 3예는부분발육부전이었고 2예가당뇨병을동반하였다. 본증례는국내에서보고된당뇨병이동반된배측췌장완전발육부전의두번째증례이며이전의증례와비교할때청소년기에당뇨병이발병함으로써진단이되었다는점과췌장베타세포기능에대한접근이이루어졌다는점이의미가있다고하겠다. 최근동물실험에서 Pdx-1, N-cadherin, VEGF-A[14], TCF2/vHNF1[15] 등의결손이췌장발육부전과췌장베타세포기능저하및인슐린유전자발현이상을유발함이보고되었다. 췌장베타세포가주로췌장의체부와미부에분포되어있어이의결손은당뇨병의발병과연관이있을것으로생각되며췌장전절제술및아전절제술을시행한환자의 75%, 원위부췌절제술을시행한환자의 80% 에서당뇨병이발생한다는점은이를뒷받침한다 [16]. 배측췌장발육부전에서당뇨병을동반한경우모두성인기가되어서진단되었는데이는유, 소아기에필요한내분비및외분비호르몬의필요성이상대적으로적은데기인한다고생각되고있다 [17]. 췌장베타세포의정량적평가를위해서는포도당에대한인슐린분비반응을통해베타세포의기능을평가하는것이가장합리적인접근으로생각되고있으며 [18], 본증례에서는베타세포의기능평가를위해 3개월동안인슐린치료로혈당을정상화시킨뒤에글루카곤자극검사를시행하였다. 이전의연구와비교해볼때제1형당뇨병환자군보다는인슐린분비능이높으며정상군과제2형당뇨병환자군보다떨어져있음을알수있었다 [7]. 이어서 3개월동안인슐린치료를더시행한후 2일동안인슐린치료를중단하고 75 g 경구포도당부하검사를시행하였으며환자의 HOMA-IS, first phase insulin secretion이감소되어있고 second phase insulin secretion이유지되지않아혈당을정상화시킨후에

5 대한내분비학회지 : 제 25 권제 1 호 2010 도여전히인슐린분비저하는지속되고있으며이를통해췌장베타세포양의감소와기능감소가동반되어있다고판단할수있었다. 본증례는가족력이없고자가면역항체가음성이며인슐린저항성이높지않게평가되었다. 또한경구포도당부하검사및글루카곤자극검사에서췌장베타세포기능저하소견을보여자가면역에의한베타세포의파괴가아닌배측췌장발육부전에의한베타세포의양적저하로인한인슐린분비능저하가당뇨병발생의원인임을알수있었다. 이번증례로어린나이에진단된당뇨병환자를진료할때제1형당뇨병이나제2형당뇨병외에췌장베타세포기능의유전적결함으로발생하는당뇨병인 maturity onset diabetes of the young (MODY) 및인슐린작용의유전적결함, 선천적기형등기타당뇨병에대한고려도필요함을생각할수있었다. 요약배측췌장발육부전증은배측췌장원기로부터기원하는췌장의두부상부, 경부및체부와미부의형성부전에의해발생하는드문선천성기형이다. 배측췌장발육부전과췌장의내분비기능저하와의관련성에대해선아직논란이있으나당뇨병을동반한예가보고되었다. 저자들은당뇨병에대한검사중에배측췌장완전발육부전증을진단한 1예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 16세여자가학교건강검진에서요당양성소견이있어서개인병원에서혈액검사후당뇨병으로진단되었고추가검사를위해전원되었다. 복부전산화단층촬영및자기공명담췌관조영술에서췌장체부및미부의실질과췌관이관찰되지않았다. 베타세포에대한자가항체는음성이었고, 베타세포기능평가를위해시행한경구포도당부하검사및글루카곤자극검사에서베타세포의기능저하를확인하였다. 본증례를통해어린나이에당뇨병을진단받은환자를진료할때제1형당뇨병이나제2형당뇨병외에도선천적기형등기타당뇨병에대한고려도필요함을생각할수있었다. 참고문헌 1. Kozu T, Suda K, Toki F: Pancreatic development and anatomical variation. Gastrointest Endosc Clin N Am 5:1-30, Wittingen J, Frey CF: Islet concentration in the head, body, tail and uncinate process of the pancreas. Ann Surg 179: , Lechner GW, Read RC: Agenesis of the dorsal pancreas in an adult diabetic presenting with duodenal ileus. Ann Surg 163: , Choi ES, Rhee EJ, Kim JH, Won JC, Park CY, Lee WY, Oh KW, Park SW, Kim SW: Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and future risk of diabetes mellitus in Korean Men. Korean Diabetes J 32: , Wang T, Xiao XH, Li WH, Wang H, Sun Q, Yuan T, Yang GH: Effects of glucagon on islet beta cell function in patients with diabetes mellitus. Chin Med Sci J 23: , Greenbaum CJ, Mandrup-Poulsen T, McGee PF, Battelino T, Haastert B, Ludvigsson J, Pozzilli P, Lachin JM, Kolb H: Type 1 Diabetes Trial Net Research Group: European C-Peptide Trial Study Group: Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for the assessment of beta-cell function in therapeutic trials in type 1 diabetes. Diabetes Care 31: , Tung YC, Lee JS, Tsai WY, Hsiao PH: Evaluation of beta-cell function in diabetic Taiwanese children using a 6-min glucagon test. Eur J Pediatr 167: , Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, Tsuruta K, Okamoto A, Kamata N: MRCP of congenital pancreaticobiliary malformation. Abdom Imaging 32: , Schnedl WJ, Piswanger-Soelkner C, Wallner SJ, Reittner P, Krause R, Lipp RW, Hohmeier HE: Agenesis of the dorsal pancreas and associated diseases. Dig Dis Sci 54: , Kim SJ, Han BH, Jung HJ, You HJ, Yang SW, Park SY, Lee SU: A case of complete agenesis of the dorsal pancreas. Korean J Gastrointest Endosc 36: , Park WS, Yang KH, Kang SJ, Kim BK, Kim SM: Agenesis of the dorsal pancreas: an autopsy case. Korean J Pathol 26:71-75, Park SH, Roe IH, Lee MI, Yun SY, Tak WT, Yoo K, Kim JT: A case of complete agenesis of dorsal pancreas. Korean J Gastrointest Endosc 20: , Oldenburg B, van Leeuwen MS, van Berge Henegouwen GP, Koningsberger JC: Pancreatitis and agenesis of the dorsal pancreas. Eur J Gastroenterol Hepatol 10: , Edsbagge J, Johansson JK, Esni F, Luo Y, Radice GL, Semb H: Vascular function and sphingosine-1-phosphate regulate development of the dorsal pancreatic mesenchyme

6 - 김동필외 8 인 : 새롭게당뇨병을진단받은환자에게서발견된선천성배측췌장완전발육부전증 1 예 - Development 132: , Haumaitre C, Barbacci E, Jenny M, Ott MO, Gradwohl G, Cereghini S: Lack of TCF2/vHNF1 in mice leads to pancreas agenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 102: , Slezak LA, Andersen DK: Pancreatic resection: effects on glucose metabolism. World J Surg 25: , Altman DF: Changes in gastrointestinal, pancreatic, biliary, and hepatic function with aging. Gastroenterol Clin North Am 19: , Kahn SE, Carr DB, Faulenbach MV, Utzschneider KM: An examination of beta-cell function measures and their potential use for estimating beta-cell mass. Diabetes Obes Metab 10:63-76,