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서진 강
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1 Journal of Rheumatic Diseases Vol. 19, No. 5, October Case Report Guillain-Barre 증후군과항인지질증후군, 루푸스신염으로발현된전신홍반루푸스 정주양 1 ㆍ김현아 1 ㆍ주인수 2 ㆍ원제환 3 ㆍ고보람 1 ㆍ박진주 1 ㆍ곽지영 1 ㆍ최용우 1 ㆍ김동훈 1 ㆍ서창희 1 아주대학교의과대학류마티스내과학교실 1, 신경과학교실 2, 영상의학교실 3 Guillain-Barre Syndrome, Antiphospholipid Syndrome and Lupus Nephritis as Initial Manifestation of Systemic Lupus Erythematosus Ju-Yang Jung 1, Hyoun-Ah Kim 1, In-Soo Joo 2, Je-Hwan Won 3, Bo-Ram Koh 1, Jin-Ju Park 1, Ji-Yeong Kwak 1, Yong-Woo Choi 1, Dong-Hoon Kim 1, Chang-Hee Suh 1 Departments of Rheumatology 1, Neurology 2, Radiology 3, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with various manifestations, while its autoantibodies and immune reactions involve multiple organs. Neuropsychiatric involvement in SLE is known to be common, however, peripheral neuropathy is relatively rare. Guillain-Barre syndrome is clinically defined as an acute demyelinating peripheral neuropathy causing weakness and numbness in the legs and arms. We describe a case of Guillain-Barre syndrome with antiphospholipid syndrome and lupus nephritis. The patient was admitted with fever and diarrhea. He developed progressive weakness of the upper and lower extremities and dysarthria with characteristic nerve conduction patterns compatible with Guillain-Barre syndrome. He also had proteinuria and gangrene of the hand and toe with antiphospholipid antibody. He received intravenous immunoglobulin and plasmapheresis for progressive neuropathy, intravenous high dose steroid to control activity of SLE, and anticoagulation for antiphospholipid syndrome. Neuropsychiatric manifestation of SLE is related to lupus activity closely, so it is important to control lupus activity. Key Words. Neuropsychiatric lupus, Guillain-Barre syndrome, Lupus nephritis, Antiphospholipid syndrome 서론전신홍반루푸스 ( 이하루푸스 ) 환자에서신경정신적증상은비교적흔하여두통이나기분장애등을쉽게경험할수있고진단기준에보이는간질, 정신병증상외에뇌혈관질환, 기분장애, 인지장애, 발작장애등의다양한양상의증상이나타날수있다. 최근보고된 5,057명을대상으로한신경정신루푸스의메타분석에의하면비교적흔한 증상으로두통, 기분장애, 발작장애, 인지장애가있으며 Guillain-Barre 증후군, 근무력증, 자율신경계이상등은매우드문것으로보고되었다. 특히 Guillain-Barre 증후군은전체 5,057명의신경정신루푸스환자에서오직 4명 (0.08%) 에서보고되었다 (1). 이러한 Guillain-Barre 증후군은급성염증성탈수초화다발성신경병증으로말초신경을침범하는면역반응으로 <Received:August 26, 2011, Revised (1st: October 5, 2011, 2nd: October 24, 2011), Accepted:October 25, 2011> Corresponding to:chang-hee Suh, Department of Rheumatology, Ajou University School of Medicine, San 5, Woncheon-dong, Yeongtong-gu, Suwon , Korea. chsuh@ajou.ac.kr pissn: X, eissn: Copyright c 2012 by The Korean College of Rheumatology This is a Free Access article, which permits unrestricted non-commerical use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 274

2 Guillain-Barre 증후군으로발현된전신홍반루푸스 275 인해팔, 다리등의근력저하, 저린감각으로시작하여운동, 감각의소실로진행하는질환으로, 심해지면사지마비로까지진행할수있다 (2). 자가면역반응에의하여발생하는것으로알려지며대개장관계및호흡기감염후 1 3주발병하는경우가많으며루푸스같은자가면역질환에서도나타날수있다. 본저자들은수년전류마티스관절염으로진단받았으나발열과설사를주소로내원하여 Guillain-Barre 증후군, 말초동맥폐쇄를동반한항인지질증후군, 루푸스신염을보인전신홍반루푸스환자를경험하여소개하고자한다. 증례환자 : 44세남자주소 : 발열, 설사, 무릎통증현병력 : 6년전다발성관절통을주소로내원하여다른증상및비정상적인소견은보이지않았고류마티스인자음성, 항핵항체양성 (1:80, mixed type) 을보였으나다른루푸스와관련된증상이관찰되지않아서혈청음성류마티스관절염으로진단받았다. 약물치료후에증상이호전되어 4년전부터자의로치료를중단하고통증발생시간헐적으로진통소염제를복용하였다. 약한달전부터지속적으로양무릎의통증이발생하였고일주일전부터발열이지속되다가 3일전부터간헐적으로설사를하여응급실로내원하였다. 과거력및가족력 : 특이사항은없었다. 이학적소견 : 혈압은 74/45 mmhg, 맥박수는 88회 / 분, 호흡수는 18회 / 분, 체온은 39도였다. 안면부의발진이관찰되었고양무릎의통증을호소하였으나구강궤양은없었다. 림프절은촉지되지않았고흉부청진에서호흡음과심음은정상이었다. 복부에압통은없었고간과비장종대는없었으며, 함요부종도관찰되지않았다. 신경학적검사에서의식은명료하였고안구운동의장애및안진은없었으며양측상하지근력과감각, 심부건반사는정상이었으며운동실조와보행실조등은관찰되지않았으나발바닥의저린느낌을호소하였다. 검사소견 : 백혈구 4,000/mm 3 ( 호중구 84%, 림프구 7%), 혈색소 9.4 gm/dl, 혈소판 124,000/mm 3 이었으며, 적혈구침강속도는 30 mm/hr, C-반응단백은 6.49 mg/dl이었다. BUN 23.4 mg/dl, 크레아티닌 2.0 mg/dl, 총단백질 5.7 g/dl, 알부민 2.3 g/dl, AST 208 IU/L, ALT 84 IU/L이었다. 요검사에서단백 1+, 소변단백뇨는 1.3 g/day 였으며대변에서잠혈반응은보이지않았다. 면역학적검사에서항핵항체는 1:1,280, homogenous type, 항 dsdna 항체는 90 IU/mL 이상 ( 참고치 : 0 7 IU/mL), 항 ribonucleoprotein (RNP) 항체와항 Sm항체는음성이었다. 항 cardiolipin 항체 IgG는 43 GPL ( 참고치 : 0 15 GPL), IgM은 38 MPL ( 참고치 : MPL) 로양성소견을보였으며, 루푸스항응고인자도 1.5 로양성 ( 참고치 : 음성 ) 이었다. C3와 C4는 25 mg/dl ( 참고 치 : mg/dl) 와 3 mg/dl 이하 ( 참고치 : mg/dl) 로감소되어있었다. 방사선소견 : 단순흉부촬영에서폐실질이상이나심비대소견은없었고복부컴퓨터단층촬영상상행결장에미약한장벽의비후가관찰되었다. 임상경과및치료 : 급성위장관염의심하에경험적항생제를시작하였으나발열은지속되었고내원다음날부터양팔과다리의힘빠지는증상과양발바닥의감각소실의악화를호소하였다. 신경학적검사에서사지의근력은양측모두대칭적으로 grade G4, 손과발등말초부위의말초부위의근력역시 G4로감소되어있었다. 3일째부터구음장애가관찰되었으며양하지의심부건반사가소실되었다. 뇌척수액검사에서압력 145 mmhg, 세포수 2/HPF, 단백질 38 mg/dl, 포도당 43 mg/dl으로정상소견이었으나, 신경전도검사에서중증의다발성신경운동신경병증소견이관찰되어 Guillain Barre 증후군으로진단하였다 (Figure 1). 치료로면역글로불린을정맥으로투여하였으나다음날핍뇨를보이며혈청크레아티닌이 2.8 mg/dl까지상승하여급성신부전이의심되어면역글로불린을중단하고투석을시작하였다. 전신마비, 호흡근력저하, 양얼굴의근마비까지진행하여기도삽관을시행하고인공호흡기치료하며혈장교환술을시작하였다. 혈장교환술중에혈압이떨어져교환양과시간을줄여하루 3시간씩총 4,600 cc로시행되었고이후격일로총 4일간유지하였다. 루푸스로인한신경병증과루푸스신염으로루푸스활성도조절을위하여고용량스테로이드요법 (intravenous methylprednisolone 1 g/day) 을시작하였고 5일후부터프레드니솔론 (prednisolone) 30 mg 유지하였다. 당시부터환자의양발가락, 손가락끝, 손등부위에색깔이검게변하기시작하여조직괴사가의심되었으나 2차감염소견은없었다 (Figure 2). 내원 12일째부터발열은없어졌으며혈압도안정적으로유지되었고신경학적증상도호전을보였다. 소변양도증가하고혈청크레아티닌도정상으로감소하여투석을중단하였으나단백뇨는여전히하루 3 g 이상관찰되었다. 사지운동및감각이점차호전되어재활치료를진행하였고내원 37일째신장조직검사를시행하였다. 신장조직검사에서루푸스신염 (lupus nephritis, ISN/RPS class V+III) 을보여정맥싸이클로포스파마이드치료를시작하였다. 손가락의색깔변화는서서히호전되었으나발가락은괴사가진행하여하지컴퓨터단층혈관조영술을시행하였으며양측말초경골동맥의다발성폐쇄가의심되었고왼쪽장골동맥에서동맥류에의한국소적인혈관확장이관찰되었다. 혈관의변화를검사하기위하여혈관조영술을시행한결과전, 후경골동맥이모두폐쇄되어있었고다수의작은내경을갖는다수의우회동맥이관찰되어항응고제를시작하였다 (Figure 3). 약한달간조직괴사에대하여관찰하였으나회복되지않아 5번째발가락을절단하였다.

3 276 정주양외 Figure 1. Motor nerve conduction velocities. (A) Conduction block in both median, ulnar, tibial and peroneal nerves. (B) Absent F-wave in both median, ulnar, tibial and peroneal nerves. 현재한달마다정맥싸이클로포스파마이드치료를유지하고있으며 3차투여후부터단백뇨는관찰되지않았다. 스테로이드지속적으로감량하여현재프레드니솔론 5 mg/d으로유지하고있으며하지의저린증상외에는모든증상이호전되었다. 내원 6개월뒤시행한항 cardiolipin 항체 IgG는 9 GPL, IgM은 9 MPL로음성소견을보였으며, 루푸스항응고인자는여전히양성이었다. 고찰루푸스는여러장기를침범하여다양한임상양상을보이는자가면역질환으로미국류마티스학회에서개정한 11가지의진단기준중 4가지이상을만족하면진단하게된다 (3). 이진단기준은민감도 85% 이상, 특이도 95% 이상을알려져있지만초기루푸스의경우민감도가떨어질수있다. 특히환자가비특이적인관절통혹은근육병증등의

Guillain-Barre 증후군으로발현된전신홍반루푸스 277 Figure 2. Right hand and left foot. Gangrenous change of right hand and left foot. Figure 3. Peripheral angiography of left leg.

피로, 전신통, 탈모등의임상양상은루푸스에서는비특이적이지만, 항핵항체는루푸스환자의 95% 이상에서양성을보이고일반젊은여성에서는 2% 가량에서만이양성을보이므로항핵항체가양성이라면현재루푸스의진단에맞지않더라도관련증상에대한조사및추적관찰이반드시필요하다.

이후자가로치료중단하고추적관찰없이지내다가금번내원시관절염외에협부발진, 림프구감소증, 단백뇨, 항핵항체와항 dsdna 항체, 항 cardiolipin 항체양성등이동반되어루푸스로진단되었다. 다시말해, 6년전에는다른증상이없이다발성관절염을호소하여류마티스인자음성류마티스관절염으로진단되었지만이후다른증상들이발현됨으로써루푸스로진단된것이다.

설사와컴퓨터단층촬영상장관벽의비후가관찰되어흔한위장계감염후에동반된 Guillain-Barre 증후군으로생각해볼수있으나환자는설사증상이심하지않았고장관벽의비후는발열의원인될만큼저명하지않았으며광범위항생제치료에도불구하고지속되는발열과단백뇨, 사지의궤양등으로미루어볼때루푸스의활성이조절되지않는상태로 (SLEDAI score: 17)

4 Guillain-Barre 증후군으로발현된전신홍반루푸스 277 Figure 2. Right hand and left foot. Gangrenous change of right hand and left foot. Figure 3. Peripheral angiography of left leg. Anterior and posterior tibial arteries are occluded. Multiple collateral branches from peroneal artery supplies distal leg and foot. 증상을호소하고항핵항체양성을보이는경우루푸스발병의초기일수있으므로주의하여추적관찰이필요하다. 피로, 전신통, 탈모등의임상양상은루푸스에서는비특이적이지만, 항핵항체는루푸스환자의 95% 이상에서양성을보이고일반젊은여성에서는 2% 가량에서만이양성을보이므로항핵항체가양성이라면현재루푸스의진단에맞지않더라도관련증상에대한조사및추적관찰이반드시필요하다. 본증례환자의경우 6년전외래방문당시다발성관절통외에는특이소견이없었고항핵항체양성 (1:80, mixed type), 류마티스인자음성으로혈청음성류마티스관절염으로진단하고치료하여관절증상은호전되었다. 이후자가로치료중단하고추적관찰없이지내다가금번내원시관절염외에협부발진, 림프구감소증, 단백뇨, 항핵항체와항 dsdna 항체, 항 cardiolipin 항체양성등이동반되어루푸스로진단되었다. 다시말해, 6년전에는다른증상이없이다발성관절염을호소하여류마티스인자음성류마티스관절염으로진단되었지만이후다른증상들이발현됨으로써루푸스로진단된것이다. 본증례환자는전형적인임상양상및신경전도검사결과를보여탈수초성다발성신경병증을진단할수있었다. 설사와컴퓨터단층촬영상장관벽의비후가관찰되어흔한위장계감염후에동반된 Guillain-Barre 증후군으로생각해볼수있으나환자는설사증상이심하지않았고장관벽의비후는발열의원인될만큼저명하지않았으며광범위항생제치료에도불구하고지속되는발열과단백뇨, 사지의궤양등으로미루어볼때루푸스의활성이조절되지않는상태로 (SLEDAI score: 17) 루푸스에의해발병한신경병증으로사료되었다. 루푸스에서신경계침범의증상은 1999년미국류마티스학회에서발표한바에따르면 19가지의중추, 말초신경을침범한소견들이있으며루푸스환자의약 14 75% 에서발병할수있다 (4,5). 흔한증상으로는두통, 인지기능의장애등이있으며신경계침범이생길수있는위험인자는이전의신경정신루푸스증상및항인지질항체의존재이다. 항인지질증후군은반복적인혈전, 유산, 혈소판감소증을보이며항인지질항체가존재하는병으로심부정맥혈전, 혈소판감소증, 뇌경색, 폐색전증, 혈전성정맥염, 일과성뇌허혈발작, 용혈성빈혈등이발생할수있다. 특히신경계를침범하여뇌경색, 치매, 편두통, 발작, 무도증, 횡행성척추염과 Gullain-Barre 증후군이발병함이보고되었다 (6). Guillain-Barre 증후군에서관찰되는항인지질항체가병의기전에어떻게관여하는지밝히고자많은연구들이진행되었고항인지질항체가신경수초를침범, 파괴한다는의견과병이진행하면서탈수초화의결과로항인지질항체가관찰된다는의견이있다 (7).

5 278 정주양외 신경정신루푸스의진단에서주의할점은그원인에대한면밀한검사가필요하고우선감염, 기질적원인등이배제되어야한다는것이다. 현재로서신경정신루푸스의진단을위한특이적인지표가없어진단에어려움이있다. 최근이에대한관심이많아지면서여러신경계를침범하는자가항체와관련인자들에대하여밝혀지고있다. 항 ribosomal P 항체가루푸스환자에게서의정신병증, 우울증과밀접하여이를통해발병기전을설명하고진단에이용하려는연구들이진행되고 IL-6, IFN-8, CCL5, CX3CL1 등의시토카인또는케모카인이신경정신루푸스환자의뇌척수액에서상승된다는보고들이있다 (8-10). 급성다발성말초신경병증으로불리는 Gullain-Barre 증후군은감염후면역반응에의하여매개되는것으로알려지고있다. 장점막을통한균감염에대한면역반응에의하여말초신경의수초에전반적으로분포하는 GM1과 GD1와같은강글리오시드 (ganglioside), 당지질 (glycolipids) 에대한항체를생성하게된다. 예를들어캄필로박터제주니에대한감염에서균주에대한항체등이생성되어보체계를활성시키고균주를대식하기도하지만드물게이런균에대한항체가신경조직에붙어이를파괴시키는과정이유도되어탈수초화와축삭손상을일으킨다. 양측으로진행하는감각, 운동신경의저하를보이고신경전도검사에서복합운동활동전위, 진폭의감소와운동신경전도속도의감소를관찰할수있으며종말잠복기가느려지고 F-파의반응이소실된다. 뇌척수액검사에서발병 4 6주에단백상승을관찰할수있다. 침범된신경조직의종류및특징적인임상양상등에따라서 AIDP (Acute Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy), AMSAN (Acute Motor- Sensory Axonal Neuropathy), AMAN (Acute Motor Axonal Neuropathy) 등으로나눠지고 AIDP가대부분을차지하며면역질환에서의발병에서도 AIDP가대부분을차지한다 (11). 치료는면역글로불린의대량요법, 혈장교환술이있으며면역억제제를사용하는면역억제요법등이있다. 면역글로불린대량요법은 400 mg/kg으로총 5일간유지하며드물게급성신부전및과민반응이발생할수있다. 본증례의환자도신경학적증상이진행하여면역글로블린을정맥으로투여시작하였으나투여시작하루뒤핍뇨를보이며신부전으로진행하여중단하였고혈장교환술을시행하였다. 혈장교환술은대개 5% 알부민과생리식염수를사용하여총 ml/kg의혈장을제거하며격일간격으로 4회에서 6회까지시행한다 (2,11). 본증례에서는 4차까지시행하였고신경학적증상의호전을보였다. 현재까지보고된바에의하면루푸스에서 Guillain-Barre 증후군이발병한경우임상적인뚜렷한특징은없으며병인에관여한다고알려지는여러항체들은음성소견을보이나항핵항체와항 dsdna 항체등이높게측정되었다. 최근한연구에서는 Guillain-Barre 증후군의많은환자에게서항인지질항체가측정되었고이경우면역글로블린 투여후그항체값이현저히감소하였다. 이같은결과로미루어신경증상의원인기전으로신경조직에발현하는항원과루푸스에서발생하는핵항원및세포표면에대한자가항체사이에면역학적교차반응을고려해볼수있다. 그러므로치료에있어서루푸스의자가항체의활성을조절하기위하여스테로이드나면역억제제의사용을고려해야한다. 본증례에서도항 dsdna 항체는 90 IU/mL 이상으로높게측정되었고, 항 cardiolipin 항체 IgG는 43 GPL, IgM은 38 MPL로양성소견을보였으며, 루푸스항응고인자도양성이었다. 따라서 Guillain Barre 증후군에대한치료뿐만아니라루푸스의활성을조절하기위하여스테로이드고용량요법도시행하였다. 2010년유럽류마티스학회 (The European League Against Rheumatism) 의신경정신루푸스환자의치료에대한권고사항을살펴보면국소적인신경학적증후, 보행장애, 시력이나배뇨장애, 반사항진이관찰된다면영상학적검사를통하여중추신경의침범여부를확인해야하고신경전도검사및근전도검사를통하여다발성신경병증과단일신경병증, 탈수초성과축삭병증을구분할수있다. 치료는스테로이드단독이나면역억제제와같이사용할수있으며 60 75% 의좋은반응을보인다고한다. 중증의경우면역글로불린의정맥투여, 혈장교환술, 리툭시맙 (rituximab) 을사용할수있다 (12,13). 요약루푸스에서신경계침범은흔하지만급성다발성말초신경병증은드물게보고된다. 저자들은발열및설사를주소로내원한환자를점차적으로진행하는양측성대칭성사지마비및안면마비, 호흡근의약화의증상과뇌척수액검사, 신경전도검사결과로루푸스에동반된 Guillain- Barre 증후군으로진단하였고동반된단백뇨는신장조직검사로루푸스신염을확인하였으며, 항인지질항체와손과발의괴사로항인지질증후군을진단하였으며, 고용량스테로이드및면역글로블린, 혈청교환술, 항응고제등을치료하여호전을보였던환자를경험하여보고하는바이다. 참고문헌 1. Unterman A, Nolte JE, Boaz M, Abady M, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2011;41: Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet 2005;366: Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40: The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:

6 Guillain-Barre 증후군으로발현된전신홍반루푸스 Sibbitt WL Jr, Sibbitt RR, Brooks WM. Neuroimaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42: Rodrigues CE, Carvalho JF, Shoenfeld Y. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2010;40: Nakos G, Tziakou E, Maneta-Peyret L, Nassis C, Lekka ME. Anti-phospholipid antibodies in serum from patients with Guillain-Barré syndrome. Intensive Care Med 2005; 31: Katzav A, Ben-Ziv T, Chapman J, Blank M, Reichlin M, Shoenfeld Y. Anti-P ribosomal antibodies induce defect in smell capability in a model of CNS -SLE (depression). J Autoimmun 2008;31: Eber T, Chapman J, Shoenfeld Y. Anti-ribosomal P-protein and its role in psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus: myth or reality? Lupus 2005;14: Fragoso-Loyo H, Richaud-Patin Y, Orozco-Narváez A, Dávila-Maldonado L, Atisha-Fregoso Y, Llorente L, et al. Interleukin-6 and chemokines in the neuropsychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;56: Pithadia AB, Kakadia N. Guillain-Barré syndrome (GBS). Pharmacol Rep 2010;62: Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010;69: Kim HS, Lee SC, Hong HI, Han KH, Lee SK, Kim SS. A case of neuropsychiatric lupus presenting as guillainbarre syndrome and cerebral infarction. J Korean Rheum Assoc 2004;11:411-6.

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The