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혜정 남
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1 병원약사회지 (2014), 제 31 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 31, No. 1, 621 ~ 628 (2014) 회원학술보고 만성신부전환자의빈혈치료시기존 erythropoietin에서 methoxy polyethylene glycol-epoetin-β로의초기전환용량평가 구현준 a, 정다솜 a, 안혜림 a, 한옥연 a, 나현오 a,b 가톨릭대학교서울성모병원약제부 a, 가톨릭대학교의과대학약리학교실 b Evaluation of Initial Conversion Dose of Methoxy Polyethylene Glycol-epoetin-βin Chronic Renal Failure Patients Hyun Jun Gu a, Da Som Jeong a, Hye Lim Ahn a, Ok Yeon Han a, Hyen Oh La a,b Department of Pharmacy, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea a Department of Pharmacology, College of Medicine, The Catholic University of Korea b 505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul, , Korea Abstract : Erythropoiesis stimulating agents(esa) correct renal anemia in a chronic kidney disease(ckd). The MIRCERA (Methoxy polyethylene glycol-epoetin-β, PEG-EPO) is ESA with prolonged half-life and less dosing frequency. The manufacturer recommends the PEG-EPO with initial conversion dose of 120 mcg, 200 mcg or 360 mcg once per month on previous ESA dose. But there have been patients with lower initial conversion doses. We evaluate the efficacy of converting previous ESA to PEG-EPO at doses lower than the recommended. We review the electronic medical record data of CKD patients who used PEG-EPO initially in lower conversion dose on previous ESA in Seoul St. Mary s Hospital between the period of May 23, 2011 and July 22, The primary outcomes are the changes of average hemoglobin(hgb), hematocrit(hct) levels and Hgb response rates before and after the switch from previous ESA to PEG-EPO. As a result, 투고일자 ; 심사완료일자 ; 게재확정일자 교신저자나현오 Tel: hola@catholic.ac.kr

2 JKSHP, VOL.31, NO.1 (2014) the studied patients(n=34) shift between the PEG-EPO 50 mcg(n=4) or 75 mcg(n=30). The average PEG-EPO dose is 83.6±45.0 mcg/month for three months. The average Hgb is 9.67±0.96 mg/dl before and 10.08±1.04 mg/dl after the switch of medication(p=0.024). Hgb response rates(10 - <13 g/dl) increase from 41.2% to 61.8%, but not significantly(p=0.089). Therefore, PEG-EPO can be efficaciously used at lower conversion doses than as prescribed on the information. However, further prospective, randomized controlled studies are necessary in the future. [Key words] Methoxy polyethylene glycol-epoetin-β, PEG-EPO, Chronic renal failure, Anemia, Erythropoietin 연구배경빈혈은만성신부전 (chronic kidney disease, CKD) 에서흔하게발생하는합병증으로, 심장및뇌혈관질환의이환율과사망률을증가시키고피로감등의증상을유발하여 CKD 환자의삶의질을저하시킨다. Erythropoiesis stimulating agents(esa) 는 CKD로인한빈혈을교정하여임상적예후를개선시키는중요한역할을하는약제이다. 1),2) CKD 환자의빈혈치료목적으로사용되는 ESA로는피하투여시반감기가 24시간정도인 epoetin-α또는 β와반감기가 48시간정도로비교적긴 darbepoetin-α가주로사용되어왔다. 3) Methoxy polyethylene glycol-epoetin-β(peg- EPO) 는약 130시간의긴반감기를가진 ESA로서 continuous erythropoietin receptor activator라고도하며, CKD 환자의빈혈치료에가장늦게도입된 약제이다. 4) PEG-EPO는기존에 ESA를투여받지않은 CKD 환자의경우투석실시여부와무관하게 1.2 mcg/kg/month의용량을월 1회또는 2회로나누어투여하고, 이후에는 hemoglobin(hgb) level에따라 1 개월간격으로 25% 씩증량또는감량하도록하고있다. 반면, epoetin 또는 darbepoetin-α를투여중인환자가 PEG-EPO로전환하는경우에는 Table 1에서보는바와같이기존에 darbepoetin-α를 40 mcg/week 미만용량으로투여하였거나 epoetin을 8,000 IU/week 미만으로투여하던환자는 PEG-EPO 120 mcg 월 1 회투여로전환하고, 그보다고용량으로투여하던환자는기존 ESA 용량에따라 PEG-EPO를 200 또는 360 mcg 월 1회투여하도록허가사항에기재되어있어기존에 ESA를투여받지않은환자에서의초기용량에비해고용량투여를추천하고있다. Table 1. The conversion initial dosages recommended by the manufacturer (label information) previous darbepoetin-αdose (mcg/week) previous epoetin dose (IU/week) PEG-EPO dose (mcg/month, once monthly) <40 <8, ~80 8,000~16, >80 >16,

3 구현준 : 만성신부전환자의빈혈치료시기존 erythropoietin 에서 methoxy polyethylene glycol-epoetin-β 로의초기전환용량평가 CKD 환자의빈혈치료목표는 Hgb level g/dl을유지하는것이고, 특히, Hgb level이 13 g/dl 이상으로상승할경우심혈관계부작용및사망의위험성을증가시키는것으로보고되어있어 ESA의고용량투여시주의가필요하며, 최근에는 11.5 g/dl로목표의상한선를낮추어야한다는전문가그룹의의견도대두되고있다. 2),5)-8) 이러한사유로실제본원신장내과에서는주로권장전환용량보다저용량을투여하고있으나, 허가사항에명시된용량보다저용량으로투여시에도충분한치료효과를기대할수있는지에대한자료또한없는실정이다. 9)-13) 따라서, CKD 환자의빈혈치료에있어기존의 ESA에서 PEG-EPO로전환시허가사항용량보다저용량으로투여한경우의 PEG- EPO의효과를평가하고자본연구를수행하였다. 연구방법 PEG-EPO로의전환전, 후각 3개월간 Hgb과 Hct의평균값을비교하였으며, 치료목표 Hgb 10~<13 g/dl 에도달한환자비율과 13 g/dl을초과한환자비율을조사하였다. Subgroup analysis로는기존에투여하던 ESA에따라 epoetin군과 darbepoetin-α군으로나누어각각의치료목표도달율을조사하였다. 본연구는가톨릭대학교서울성모병원임상연구심의위원회 (Institutional Review Board) 의승인을얻어연구를진행하였다 ( 과제번호 : KC11RISI0781). 3. 통계방법수집된자료는 SPSS 12.0 ver을이용하여통계분석하였으며, Hgb level의평균값비교는 paired t-test 를, Hgb이치료목표에도달한환자의비율비교는 chi-square test를이용하였다. P-value가 0.05미만일때통계적유의성이있는것으로평가하였다. 1. 연구대상및기간 연구결과 가톨릭대학교서울성모병원에 PEG-EPO(MICERA ) 가처음사입된날짜인 2011년 5월 23일부터 7월22일까지 2개월간 PEG-EPO를처음투약한 18세이상 CKD 환자중이전 3개월이내다른 ESA를사용하였고, PEG-EPO의권장용량보다저용량으로전환한환자를대상으로하였다. PEG-EPO로전환한후 Hgb 검사결과가없는환자, 전원등으로 PEG-EPO 투여전, 후 3개월간 follow-up이불가능하였던환자, PEG-EPO 1회투약후타약제로변경한환자는연구대상에서제외하였다. 2. 조사및평가방법후향적관찰적연구로, 전자의무기록 (Eletronic medical record, EMR) 을통해환자에대한자료를수집하고분석하였다. 대상환자들의성별, 연령, serum creatinine, 투석실시여부, 신장이식여부, 철분제복용여부, 이전 ESA의종류와용량및 PEG-EPO의용량을조사하였다. ESA의효과를평가하기위한지표로서는 Hgb 및 Hct 결과를사용하였다. 구체적으로는 1. 환자특성 PEG-EPO를처음투여한성인 CKD 환자중다른 ESA를투여하다가 PEG-EPO로전환한환자는총 38 명이었다. 이중 PEG-EPO를허가권장용량에맞게투여한 2명, PEG-EPO 투여후 3개월간 follow-up 기록이없는 2명을제외하고총 34 명의환자가연구대상에포함되었다. 평균 serum creatinine은 5.3±4.6 mg/dl 이었고, Modification of Diet in Renal Disease Study 공식으로계산한사구체여과율 (Glomerular filtration rate, GFR) 은평균 15.8±8.9 ml/min/1.73m 2 이었으며, GFR > 30 ml/min/1.73m 2 으로 chronic renal failure stage Ⅲ에해당하는환자가 2명, stage IV 및 V에해당하는환자가각각 15명, 17 명이었다. 15 명의환자가과거신장이식경험이있었으며, 투석을실시하고있는환자는복막투석 6명, 혈액투석 3명이었다 (Table 2). 2. ESA 투여용량

4 JKSHP, VOL.31, NO.1 (2014) Table 2. Patients characteristics (n=34) Age (years) mean ± SD* 56.7±12.4 range Gender (n) Serum creatinine (mg/dl) GFR (ml/min/1.73m2) Chronic Renal Failure Stage (n) Male 14 Female 20 mean ± SD* 5.3±4.6 Range mean ± SD* 15.8±8.9 range Ⅲ 2 Ⅳ 15 Ⅴ 17 Dialysis (n) no 25 peritoneal dialysis 6 hemodialysis 3 Kidney transplantation (n) Iron supplements (n) no 19 yes 15 no 8 yes 26 SD : standard deviation 2 patients started hemodialysis after switching PEG-EPO Ferrous sulfate (Feroba-you ) PEG-EPO로대체하기이전에투여한 ESA는 darbepoetin-α, epoetin-α, epoetin-β이었다. 이중 darbepoetin-α를투여한환자는 15명 (44.1%) 으로투여용량은평균 13.6 mcg/week이었다. Epoetin-α와 epoetin-β를투여한환자는각각 15명 (44.1%), 1명 (2.9%) 이었으며, 투여용량은평균 2,595.8 IU/week 이었다. 나머지 3명 (8.8%) 은 darbepoetin-α와 epoetin-α둘다투여한환자였다. 기존 ESA 투여용량을근거로허가용법용량에따라 PEG-EPO 전환용량을산출하면대상환자모두 PEG-EPO 120 mcg 월 1회로투여하는대상이었고, 실제 PEG-EPO의첫투여용량은 75 mcg/month(n=30) 와 50 mcg/month(n=4) 이었다. 전환후 3개월간 PEG-EPO 용량은평균 83.6±45.0 mcg/month이었고, 3개월간 PEG-EPO 투여횟수는 3회 13명 (38.2%), 2회 8명 (23.5%) 등이었다. 용량조절에있어서는, 처음용량을월 1회유지한경우가 9명 (26.5%), 1개월미만으로투여간격을줄이거나용량을증량한경우가 13명 (38.2%), 1개월이상으로투여간격을늘린경우가 4명 (11.8%) 이었고, PEG-EPO 투여중일시적으로중단한경우는 8명 (23.5%) 이었다 (Table 3). 3. Hemoglobin 및 hematocrit 결과 PEG-EPO로변경하는시점의 baseline 평균 Hgb level은 9.26±1.09 g/dl, 평균 Hct은 28.32±3.57%

5 구현준 : 만성신부전환자의빈혈치료시기존 erythropoietin 에서 methoxy polyethylene glycol-epoetin-β 로의초기전환용량평가 Table 3. Dosing details of PEG-EPO (n=34) PEG-EPO dose (mcg/month) mean ± SD range 83.6± 회 2 3 개월간 PEG-EPO 총투여횟수 (n) 2회 8 3회 13 4회 7 5회 2 7 회 2 3 개월간 PEG-EPO 용량조절 (n) 초기용량유지 9 용량증가또는투약간격감소 13 투약간격증가 4 일시중단 8 이었다. PEG-EPO로전환후평균 33.3±13.8일후에첫 Hgb level을측정하였는데, baseline Hgb level 에비해 -0.55±1.64 g/dl, 평균 Hct도 -1.75± 5.68% 변화되어일시적감소경향을보였으나, 전환전-후 3개월을비교하면, 전환전평균 Hgb 9.67± 0.96 g/dl, 평균 Hct 29.69±3.11% 에서전환후평균 Hgb 10.08±1.04 g/dl, 평균 Hct 30.69±3.43% 로 상승하였다. 이중 Hgb은유의한변화였고 (p=0.024), Hct은유의성이 marginal value 수준이었다 (p=0.053)(fig. 1, Fig. 2). 평균 Hgb level이치료목표범위인 10.0 g/dl 이상 13.0 g/dl 미만에도달한환자는 PEG-EPO로의전환전 41.2%(14명 ) 에서전환후 61.8%(21명 ) 로상승하여 (p=0.089), 기존투여하던 ESA와유사또는그이상의 Fig. 1 The change of average serum hemoglobin Fig. 2 The change of average serum hematocrit

6 JKSHP, VOL.31, NO.1 (2014) Fig. 3 The response rate of hemoglobin target 효과를나타내었다. 기존투여하던 ESA 종류별로구분해보면, darbepoetin-α를투여하던환자 (n=15) 는전환전목표도달환자의비율이 40.0%(6명 ), 전환후 60.0%(9명 ) 이었으며 (p=0.273), epoetin을투여하던환자 (n=16) 는전환전 37.5%(6명 ), 전환후 56.3%(9명 ) 이었다 (p=0.288)(fig. 3). PEG-EPO 전환전, 후 3개월의평균 Hgb level이 13.0 g/dl를초과한환자는발생하지않았으며평가기간중수혈을실시하거나주사용철분제를투여한환자도없었다. 고찰및결론 CKD 환자에서 ESA 빈혈치료목표는 KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) clinical practice guideline(2007) 에서 Hgb 10.0~12 g/dl로권장하고, 13.0 g/dl를넘지않도록하고있다. 6) 2012년에발표된 KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes) clinical practice guideline(2012) 에서도 13.0g/dL을초과하지않도록강조하고있으며, 심지어목표범위의상한선을 11.5 g/dl로낮추는방안까지언급하고있다. 7),8) 또한, PEG-EPO의제품설명서에서는 Hgb > 10 g/dl을치 료목표로하고, 12 g/dl을초과하지않도록권장하고있다. 본연구에서는빈혈치료목표범위를 Hgb 10.0 g/dl 이상 13.0 g/dl 미만으로하여 PEG-EPO를허가사항보다저용량으로전환한경우에도치료효과에문제가없었는지분석하였다. 그결과, 기존 ESA에서 PEG-EPO로전환시권장용량 (120 mcg/month) 보다저용량 ( 평균 83.6 mcg/month) 으로투여하더라도평균 Hgb level이전환전보다유의하게상승하고목표범위내로진입하는것을확인할수있었다. 또한, Hgb이치료범위에도달한환자의비율도상승하였으나유의성까지는입증하지못하였다. 기존 ESA에서 PEG-EPO로의전환에대한 3상임상시험에서는 120 mcg/month 미만의용량으로투여한바가없고, 투석을실시하는 CKD 환자만을대상으로하였기때문에, 9)-12) 실제임상에서처방하는저용량으로도충분한효과가발현되는지를투석을실시하지않는환자까지포함하여확인하였다는점에서본연구의의의가있다. 또한, 저용량으로투여시의효과에대한연구가없어본연구의결과를타연구와직접비교할수는없으나, 기존 ESA 투여경험이없는환자의 PEG-EPO 시작용량인 1.2 mcg/kg/month에비해 ESA에서 PEG- EPO로의허가전환용량이고용량인것을감안할때,

7 구현준 : 만성신부전환자의빈혈치료시기존 erythropoietin 에서 methoxy polyethylene glycol-epoetin-β 로의초기전환용량평가 어느정도예측가능하고타당한결과가도출되었다고볼수있다. 본연구는적은환자수를대상으로한후향적연구로서, 다음과같은한계점이있다. 이전투여중인 ESA 의용량이상용량에비해다소낮았으며, PEG-EPO 로전환하기전평균 Hgb level도 10 g/dl 보다낮았으므로, PEG-EPO로전환하고나서 Hgb level의개선정도가컸을수있다. 즉, darbepoetin-α의경우유지용량으로 15~60 mcg/week을투여하도록하고있으나본연구에서는평균 13.6 mcg/week이투여되었고, epoetin의경우유지용량으로 25~50 IU/kg 주 2~3회로투여하도록하고있어, 60kg 환자를기준으로약 3,000 IU/week를투여하나, 본환자들은평균 2,595.8 IU/week를투여중이었다. 13)-15) 이는 CKD 환자빈혈치료의의료보험이 Hgb 11 g/dl 또는 Hct 33% 까지만인정되기때문에 ESA도허가용량보다저용량으로투여하여목표범위의하한선에가깝게 Hgb과 Hct을유지하는경향이있는것으로추측된다. 결론적으로, 기존의 ESA를사용중인 CKD 환자에서 PEG-EPO로전환시권장용량의 70% 정도에해당하는저용량의투여로도 Hgb level이목표범위로유지될수있으며, 이결과를토대로 ESA에서 PEG-EPO 전환용량에대한추가적인전향적임상시험이필요할것으로사료된다. 참고문헌 1) Fishbane S., Nissenson A.R. : Anemia management in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl, 117, S3-9 (2010) 2) Donne R.L., Foley R.N. : Anaemia management and cardiomyopathy in renal failure. Nephrol Dial Transplant, 17(1), (2002) 3) Macdougall I.C. : Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era in anemia management. Clin J Am Soc Nephrol, 3, (2008) 4) Curran M.P., McCormack P.L. : Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta: a review of its use in the management of anaemia associated with chronic kidney disease. Drugs, 68(8), (2008) 5) National Clinical Guideline Centre (UK) : Anaemia Management in Chronic Kidney Disease: Rapid Update (2011) 6) National Kidney Foundation : KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice recommendations for anemia in Chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis, 50(3), (2007) 7) Alan S. Kliger, Robert N. Foley, David S. Goldfarb, Stuart L. Goldstein, Kirsten Johansen, Ajay Singh, Lynda Szczech : KDOQI US Commentary on the 2012 KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD. Am J Kidney Dis, 62(5), (2013) 8) KDIGO Anemia Work Group : KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl, 2(4), (2012) 9) Levin N.W., Fishbane S., Canedo F.V., Zeig S., Nassar G.M., Moran J.E., Villa G., Beyer U., Oguey D. : MAXIMA study investigators : Intravenous methoxy polyethylene glycolepoetin beta for haemoglobin control in ~ patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet, 370(9596), (2007) 10) Sulowicz W., Locatelli F., Ryckelynck J.P., Balla J., Csiky B., Harris K., Ehrhard P., Beyer U. : PROTOS Study Investigators : Once-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol, 2(4), (2007)

8 JKSHP, VOL.31, NO.1 (2014) 11) Canaud B., Mingardi G., Braun J., Aljama P., Kerr P.G., Locatelli F., Villa G., Van Vlem B., McMahon A.W., Kerloeguen C., Beyer U. : STRIATA Study Investigators : Intravenous C.E.R.A. maintains stable haemoglobin levels in patients on dialysis.. previously treated with darbepoetin alfa: results from STRIATA, a randomized phase III study. Nephrol Dial Transplant, 23(11), (2008) 12) Spinowitz B., Coyne D.W,. Lok C.E., Fraticelli M., Azer M., Dalal S., Villa G., Rosansky S., Adamis H., Beyer U. : RUBRA Study Investigators : C.E.R.A. maintains stable control of hemoglobin in patients with chronic kidney disease on dialysis when administered once every two weeks. Am J Nephrol, 28(2), (2008) 13) Fliser D., Kleophas W., Dellanna F., Winkler R.E,. Backs W., Kraatz U., Fassbinder W., Wizemann V., Strack G. : Evaluation of maintenance of stable haemoglobin levels in haemodialysis patients converting from epoetin or darbepoetin to monthly intravenous C.E.R.A.: the MIRACEL study. Curr Med Res Opin, 26(5), (2010) 14) Nesp prefilled syr. Product information 15) Epokine prefilled inj. Product information

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar