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1 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 2011 갑상선호르몬수용체돌연변이가동반된갑상선호르몬저항증후군 1예 한림대학교의과대학내과학교실 임수경 김성열 강준구 김철식 임성희 유형준 이성진 Case of Thyroid Hormone Resistance Syndrome with a Mutation in the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene Soo Kyung Lim, Seong Yeol Kim, Jun Goo Kang, Chul Sik Kim, Sung-Hee Ihm, Hyung Joon Yoo, and Seong Jin Lee Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea In thyroid hormone resistance syndrome (THR) TSH levels are normal or elevated despite thyroid hormone levels being elevated. THR is distinguished from TSH-producing pituitary adenoma by TRH stimulation and α-subunit tests, thyroid hormone receptor (TR) β gene analysis, and sellar MRI. A 24-year old man with diffuse goiter visited our hospital complaining of fatigue, heat intolerance, palpitation, and weight loss. He had elevated total T3 and free T4 levels, but normal TSH levels. Serum TSH levels during TRH stimulation tests performed before and after T3 suppression showed normal and non-suppressible responses, respectively. The serum basal α-subunit test result was normal. A TR β gene R438H mutation was identified, and a pituitary mass with cystic change was identified by sellar MRI. We report a case of THR with a mutation (R438H) in the TR β gene, the first case of its kind in Korea. (Korean J Med 2011;80:S220-S226) Keywords: Thyroid hormone resistance syndrome; Thyroid hormone receptors beta 서론갑상선호르몬저항증후군 (thyroid hormone resistance syndrome) 은갑상선호르몬에대한표적조직의저항성때문에혈중갑상선호르몬이증가됨에도불구하고갑상선자극호르몬이억제되지않는질환으로 1967년 Refetoff 등이처음으 로보고하였다 [1-4]. 갑상선호르몬저항증후군은대부분갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이와연관되어발생하며현재까지 3개돌연변이군 ( 群, cluster) 들내 122개돌연변이부위들이알려져있는데갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이가확인된갑상선호르몬저항증후군증례는아직까지국내에서보고된바없다 [1-5]. Received: Revised: Accepted: Correspondence to Seong Jin Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, 896, Pyeongchon-dong, Dongan-gu, Anyang , Korea Tel: , Fax: , leesj@hallym.ac.kr -S220-

2 - Soo Kyung Lim, et al. A case of THR - 저자들은갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 뇌하수체자기공명영상, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사로진단한갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이 (R438H) 가확인된갑상선호르몬저항증후군증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 이〇〇, 남자 24세주소 : 피로감, 열불내성, 심계항진, 체중감소현병력 : 어릴때부터간헐적으로심계항진이있었으며주위가다소산만하다는말을들었으나특별한검사없이지내던중내원 4개월전부터직장에서무리한후피로감, 열불내성, 심계항진, 체중감소 (4 kg/4개월 ) 가발생하여본원내분비내과외래를방문하였다. 과거력 : 특이사항없었음. 가족력 : 부모는이혼상태이었으며특이사항없었음. 사회력 : 4갑년의흡연력과소주 3병 /1개월의음주력이있었다. 신체검사소견 : 내원당시신장은 177 cm, 체중은 59.3 kg, 체질량지수는 18.9 kg/m 2 이었으며혈압은 130/70 mmhg, 맥박은 120회 / 분, 호흡은 14회 / 분, 체온은 37.0 였고, 의식은명료하였다. 흉부청진시심박동은규칙적이었으며심잡음 은없었다. 갑상선은미만성으로커져있었으며갑상선부위의통증과압통은없었다. 안구돌출, 진전및신경학적소견이상은관찰되지않았다. 검사실소견 : 내원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 6,600/mm 3 ( 호중구 68.1%, 림프구 25.3%, 단핵구 4.4%, 호산구 0.9%, 호염기구 0.2%), 혈색소 15.3 g/dl, 혈소판 205,000/mm 3 이었다. 혈청전해질검사에서 sodium 137 mmol/l, potassium 4.0 mmol/l, chloride 101 mmol/l, total CO mmol/l였으며혈청생화학검사에서포도당 87 mg/dl, 칼슘 8.9 mg/dl, 인 3.5 mg/dl, 요산 4.6 mg/dl, 혈액요소질소 15.9 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl, 총콜레스테롤 117 mg/dl, 중성지방 63 mg/dl, 고밀도지단백콜레스테롤 63 mg/dl, 측정저밀도지단백콜레스테롤 32.0 mg/dl, 총단백 7.3 mg/dl, 알부민 4.4 mg/dl, AST 19 IU/L, ALT 17 IU/L, 총빌리루빈 0.4 mg/dl이었다. 혈액응고검사에서프로트롬빈시간 1.04 INR, 활성부분트롬보플라스틴시간 33.1초 ( 정상범위 : 24-38) 이었다. 요검사에서단백음성, 포도당음성, 케톤음성이었다. 심전도에서 117회 / 분의동성빈맥이관찰되었다. 호르몬검사소견 : 내원당시시행한갑상선기능검사에서총 T ng/dl ( 정상범위 : ), 유리 T ng/dl ( 정상범위 : ), 갑상선자극호르몬 1.72 μiu/ml ( 정상범위 : ) 이었으며입원직후시행한갑상선기능검사와갑상선자가항체검사에서총 T ng/dl, 유리 T ng/dl, 갑상선자극호르몬 1.01 μiu/ml, 항갑상선과산화효소 Figure 1. Serum TSH levels during TRH stimulation tests performed before and after T3 suppression showed normal and non-suppressible responses, respectively. Figure 2. The serum α-subunit test result and serum α-subunit/ TSH molar ratio during the TRH stimulation test were compatible with thyroid hormone resistance syndrome. -S221-

입원직후시행한기저호르몬검사에서부신피질자극호르몬 12.9 pg/ml ( 정상범위 : 10-73), 코티솔 11.64 μg/dl ( 정상범위 : 7-21), 성장호르몬 0.

19 miu/ml ( 정상범위 : 1.7-8.5), 에스트라디올 28.43 pg/ml ( 정상범위 : 15-380) 였다. 성호르몬결합글로불린은 43.

53 μiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬 (400 μg, 정맥주입 ) 자극후 30분뒤 11.97 μiu/ml, 60분뒤 8.54 μiu/ml, 90분뒤 7.11 μiu/ml, 120분뒤 4.

3 - 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 항체 < 0.5 IU/mL ( 정상범위 : 0-34), 항갑상선글로불린항체 < 10 IU/mL ( 정상범위 : 0-115), 갑상선자극호르몬수용체항체 (TBII) 19.8% ( 정상범위 : 0-15) 였다. 입원직후시행한기저호르몬검사에서부신피질자극호르몬 12.9 pg/ml ( 정상범위 : 10-73), 코티솔 μg/dl ( 정상범위 : 7-21), 성장호르몬 0.1 ng/ml ( 정상범위 : 0-8), 프로락틴 5.6 ng/ml ( 정상범위 : ), 황체호르몬 miu/ml ( 정상범위 : ), 여포자극호르몬 7.19 miu/ml ( 정상범위 : ), 에스트라디올 pg/ml ( 정상범위 : ) 였다. 성호르몬결합글로불린은 43.9 nmol/l ( 정상범위 : 10-73), 갑상선호르몬결합글로불린은 21.7 μg/ml ( 정상범위 : ) 였다. 호르몬자극검사소견 : 갑상선자극호르몬은기저치 1.53 μiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬 (400 μg, 정맥주입 ) 자극후 30분뒤 μiu/ml, 60분뒤 8.54 μiu/ml, 90분뒤 7.11 μiu/ml, 120분뒤 4.96 μiu/ml였으며함께측정한 α- 아단위는기저치 0.34 μiu/ml ( 정상범위 : ), 자극후 Figure 3. A thyroid scan showed a slightly enlarged bilateral thyroid gland with no focal nodular lesion. Figure 4. Coronal and sagittal sellar MRI images, revealing a 1.3-cm pituitary mass with cystic change (arrow). -S222-

4 - 임수경외 6 인. 갑상선호르몬저항증후군 1 예 - Table 1. Primers used to amplify specific exons of the thyroid hormone receptor β gene Exon Forward primer Reverse primer 4 5'-GCC TTC CAA AAC TCT GCA-3' 5'-GAG AAA ACA TGG GAC ACC A-3' 5 5'-GCC TAG CAA CCT TAG CTA-3' 5'-TGC ATT CTG GAA GAG GA-3' 6 5'-GCC TAG AAA CAG GTT AAG GT-3' 5'-TTC TTG GGT TCC TGC CTT-3' 7 5'-CTG TGT ATC TTG GGA GCA-3' 5'-CAA GGT GAT GAG GAC TGA-3' 8 5'-CTG GAA ACT GTA CAG GA-3' 5'-TAC CCA GTA TTC CTG GA-3' 9 5'-CTC AAA GAA TGC GGG ACA-3' 5'-TTG GAT GCC CAC TAA CGA-3' 10 5'-CTA AGA GGG AAG ACC CTA-3' 5'-TAA TCC CTC CCA ACA CA-3' 30분뒤 0.55 μiu/ml, 60분뒤 0.68 μiu/ml, 120분뒤 0.64 μiu/ml였다 (Fig. 1). 갑상선자극호르몬에대한 α-아단위의비율은분자량 ( 갑상선자극호르몬, 28,000; α-아단위, 14,700) 에기초하여 1 μg 갑상선자극호르몬은 5 miu, 1 ng α-아단위는 1 miu 로계산하였으며기저치 0.222, 갑상선자극호르몬분비호르몬자극후 30분뒤 0.046, 60분뒤 0.080, 120분뒤 0.129였다 (Fig. 2). Liothyronine (30 μg, 경구투여 ) 을하루 2회 3일동안투여한후측정한갑상선자극호르몬은기저치 0.26 μiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬 (400 μg, 정맥주입 ) 자극후 30분뒤 2.89 μiu/ml, 60분뒤 1.93 μiu/ml, 90분뒤 1.30 μiu/ml, 120분뒤 0.94 μiu/ml였다. 부모중어머니의갑상선기능검사는정상이었으며아버지의갑상선기능검사는시행하지못하였다. 방사선검사소견 : 갑상선스캔에서갑상선이미만성으로커져있었으며 24시간방사선요오드섭취율은 19.2% 로정상이었다 (Fig. 3). 뇌하수체자기공명영상에서 1.3 cm 크기의낭성변화를동반한뇌하수체종양이관찰되었다 (Fig. 4). 유전자검사 : Genomic DNA Extraction Kit (Bioneer, Seoul, Korea) 를이용하여말초혈액에서 genomic DNA 를분리한후갑상선호르몬수용체 β 유전자의 exon 4-exon 10 시발체를이용하여중합효소연쇄반응과염기서열분석을시행하였다 (Table 1). 갑상선호르몬수용체 β 유전자의 exon 번째아미노산이 arginine (CGC) 에서 histidine (CAC) 으로치환된 R438H 돌연변이가확인되었다 (Fig. 5). 치료및경과 : 임상소견들과검사결과들을종합하여뇌하수체성갑상선호르몬저항증후군및낭성변화를동반한비기능성뇌하수체종양으로진단하였으며 methimazole 30 mg/day, bisoprolol 5 mg/day를투여한뒤 4개월후증상은많이호전되었고, 총 T ng/dl, 유리 T ng/dl, 갑상 Figure 5. Sequence analysis of exon 10 of the thyroid hormone receptor β gene revealed the substitution of arginine (CGC) with histidine (CAC) at codon 438 (R438H). 선자극호르몬 2.53 μiu/ml였다. 6개월마다뇌하수체자기공명영상을시행하면서뇌하수체종양의변화여부를추적관찰할예정이다. 고 갑상선호르몬저항증후군은증가된갑상선호르몬, 정상또는증가된갑상선자극호르몬, 정상갑상선호르몬운반기전 ( 정상갑상선호르몬결합글로불린 ), 정상 α-아단위, 갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이를특징으로한다 [1-4]. 본증례의경우혈중갑상선호르몬이증가되었음에도불구하고갑상선자극호르몬이정상이었던점, 갑상선결합글로불린이정상이었던점, α-아단위가정상이었던점, 갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이가확인되었던점들을종합하여갑상선호르몬저항증후군으로진단하였다. 갑상선호르몬저항증후군은갑상선호르몬투여전갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사시정상반응 ( 기저수치보다 5 μiu/ml 이상증가 ), 갑상선호르몬투여후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사시비 ( 非 ) 억제소견 ( 갑상선호르 찰 -S223-

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, Suppl. 2, 몬투여전갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사의해당시간수치보다 10% 이상증가 ) 을나타낸다 [1-4,6,7]. 본증례의경우갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사시갑상선호르몬저항증후군에합당한소견을각각나타내었으나갑상선호르몬투여후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사시기저갑상선자극호르몬수치의미약한억제소견을나타내었는데 (0.26 μiu/ml) 본증례와동일한갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이가확인된증례에서도갑상선호르몬투여후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사시기저갑상선자극호르몬수치의억제소견을나타내었던점으로미루어볼때갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이에의한갑상선호르몬저항증후군은뇌하수체의갑상선호르몬저항성정도가상대적으로미약할가능성이있다 [7]. 갑상선호르몬저항증후군은 93% 에서갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이와연관되어있으며갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이에의한갑상선호르몬결합부위변형갑상선호르몬수용체 β가정상갑상선호르몬수용체 β를억제하는우성- 음성효과 (dominant-negative effect) 에의하여발생한다고알려져있다 [1-4,8]. 본증례의경우갑상선호르몬수용체 β 유전자검사에서 exon 번째아미노산이 arginine 에서 histidine으로치환된 R438H 돌연변이가확인되었는데이는국외에서는보고된바있으나국내에서는아직까지보고된바없는돌연변이이다 [5,7,9,10]. 향후본증례와동일한갑상선호르몬수용체유전자 β R438H 돌연변이를나타내는갑상선호르몬저항증후군증례들을더많이발굴하여이의임상적특성들을규명할필요가있다고생각된다. 갑상선호르몬저항증후군은갑상선호르몬저항성표현형에따라전신성, 뇌하수체성, 말초성으로분류되는데전신성은갑상선호르몬에대한표적조직의저항성이높기때문에대사상태가정상으로유지되어심계항진을제외한임상증상이없거나있더라도매우경미한반면뇌하수체성은갑상선호르몬에대한표적조직의저항성이거의정상이므로대사상태가항진되어피로감, 열불내성, 심계항진등갑상선기능항진증증상이나타난다 [1-4]. 본증례의경우어릴때부터간헐적으로심계항진이있었으며주위가다소산만하였는데이러한증상들이갑상선저항증후군의초기증상일수있으며내원 4개월전직장에서무리한후부터증상이발생한점을고려하여볼때과도한스트레스가급격한증상발생과 관련되었을가능성이있다. 현재까지보고된갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이에의한갑상선호르몬저항증후군증례들은대부분전신성이었으나본증례는뚜렷한피로감, 열불내성, 심계항진, 체중감소를나타내었기때문에뇌하수체성에가깝다고판단하였으며향후갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이에의한갑상선호르몬저항증후군에서각조직의갑상선호르몬저항성정도및증상발현정도가다른이유에대한연구가이루어져야할것으로생각된다 [5,7,9,10]. 혈중갑상선호르몬이증가되어있음에도불구하고갑상선자극호르몬이부적절하게정상이거나증가되어있으면갑상선호르몬저항증후군이외에도갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을고려하여야하며특히뇌하수체자기공명영상에서뇌하수체종양이관찰되면뇌하수체종양의수술적치료여부를결정하기위하여뇌하수체종양이갑상선호르몬저항증후군과동반된비기능성뇌하수체종양인지갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종인지반드시감별하여야한다 [7,11,12]. 갑상선호르몬저항증후군과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종은갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사, 뇌하수체자기공명영상소견들을종합하여감별할수있다 [1-4,12]. 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사에서갑상선호르몬저항증후군은돌연변이를나타내는반면갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종은정상소견을나타내는것이대부분이나갑상선호르몬저항증후군의 7% 에서갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이가없으며갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종에서갑상선호르몬수용체 β의체세포돌연변이 (H435L, H435Q) 또는갑상선호르몬수용체 β RNA 의비정상적교대절단 (alternative splicing) 이나타날수있다 [13,14]. 뇌하수체자기공명영상에서갑상선호르몬저항증후군은정상적인뇌하수체를보이는반면갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종은분명한뇌하수체종양을보이는것이일반적이나갑상선호르몬저항증후군에서우연하게비기능성뇌하수체종양이동반될수있으며갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종중미세선종이발견되지않을수있다 [12]. 따라서갑상선호르몬수용체 β 유전자검사또는뇌하수체자기공명영상단독으로갑상선호르몬저항증후군과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을정확하게감별하기는어렵다 [12]. -S224-

6 - Soo Kyung Lim, et al. A case of THR - 저자들은이미갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사, 뇌하수체자기공명영상으로비기능성뇌하수체미세선종과동반된갑상선호르몬저항증후군증례를진단하여보고한바있는데본증례역시뇌하수체자기공명영상시낭성변화를동반한뇌하수체종양이발견되었으나갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사시갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을시사하는소견이없었기때문에낭성변화를동반한비기능성뇌하수체종양과동반된갑상선호르몬저항증후군으로진단하였다 [12]. 흥미롭게도 Safer 등이본증례와동일하게갑상선호르몬수용체 β R438H 돌연변이및비기능성뇌하수체미세선종과동반된갑상선호르몬저항증후군을보고한바있으므로향후갑상선호르몬수용체 β 유전자 R438H 돌연변이와뇌하수체종양형성 (tumorigenesis) 사이의관련성여부를확인할필요가있다고생각된다 [7]. 갑상선호르몬저항증후군과자가면역갑상선질환사이의관련성을뒷받침하는국내외증례들이보고되어있는데국외에서만성림프구성갑상선염 ( 하시모토갑상선염 ) 또는그레이브스병과동반된갑상선호르몬저항증후군증례들이보고된바있으며국내에서갑상선자가항체양성인갑상선호르몬저항증후군이보고된바있다 [15-19]. 최근 Barkoff 등은갑상선호르몬저항증후군에서자가면역갑상선질환의빈도가유의하게증가하였으며이는남성에서더뚜렷하였음을보고하면서그기전으로증가된갑상선호르몬이갑상선호르몬수용체 α를통하여면역계를활성화시킬가능성을제시한바있다 [20]. 본증례의경우갑상선자극호르몬수용체항체가양성이었기때문에향후그레이브스병의병발가능성을장기간주의깊게추적관찰할필요가있다고생각된다. 갑상선호르몬저항증후군에대한확립된치료법은아직까지없으며동반증상을완화시키기위한목적으로베타차단제, 항불안제, 항갑상선제투여, 갑상선절제술등을시도하여볼수있다 [1 4]. 항갑상선제는뇌하수체갑상선자극호르몬분비세포의비대와갑상선자극호르몬의증가를유발하여갑상선종을악화시킬수있다는연구결과가보고되어있다 [1]. 3,5,3'-triiodothyoacetic acid (TRIAC) 는갑상선호르몬수용체 β에대한친화력이 T3보다더높으며갑상선호르몬유사작용 (thyromimetic effect) 을증가시키지않고갑상선자극호르몬분비를억제시키며작용후신속하게대사되므로갑상선호르몬저항증후군시표적조직의갑상선호르몬작용을개 선시키며갑상선종의크기를줄인다는연구결과가보고되어있다 [3]. 본증례의경우증상을호전시키기위하여항갑상선제와베타차단제를함께투여한후증상은많이호전되었으며향후지속적으로추적관찰할계획이다. 결론적으로혈중갑상선호르몬이증가되어있음에도불구하고갑상선자극호르몬이부적절하게정상이거나증가되어있으면갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사, 뇌하수체자기공명영상소견들을종합하여갑상선호르몬저항증후군여부를확인하여야하며뇌하수체자기공명영상에서뇌하수체종양이관찰되면갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을감별하여야하고갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이가확인되면동일한돌연변이를나타내는갑상선호르몬저항증후군증례들의임상적특성들을검토하여야할것으로생각된다. 요 저자들은갑상선호르몬투여전후갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, α-아단위측정, 뇌하수체자기공명영상, 갑상선호르몬수용체 β 유전자검사로진단한갑상선호르몬수용체 β 유전자돌연변이 (R438H) 가확인된갑상선호르몬저항증후군증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 갑상선호르몬저항증후군 ; 갑상선호르몬수용체베타 약 REFERENCES 1. Agrawal NK, Goyal R, Rastogi A, Naik D, Singh SK. Thyroid hormone resistance. Postgrad Med J 2008;84: Beck-Peccoz P, Persani L, Calebiro D, Bonomi M, Mannavola D, Campi I. Syndromes of hormone resistance in the hypothalamicpituitary-thyroid axis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20: Weiss RE, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. Rev Endocr Metab Disord 2000;1: Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993;14: Beck-Peccoz P, Chatterjee VK, Chin WW, et al. Nomenclature of thyroid hormone receptor beta-gene mutation in resistance to thyroid hormone: consensus statement from the first workshop on -S225-

7 - 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 thyroid hormone resistance, July 10-11, 1993, Cambridge, United Kingdom. J Clin Endocrinol Metab 1994;78: Sarne DH, Sobieszczyk S, Ain KB, Refetoff S. Serum thyrotropin and prolactin in the syndrome of generalized resistance to thyroid hormone: responses to thyrotropin-releasing hormone stimulation and short term triiodothyronine suppression. J Clin Endocrinol Metab 1990;70: Safer JD, Colan SD, Fraser LM, Wondisford FE. A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: a diagnostic dilemma. Thyroid 2001;11: Yen PM. Molecular basis of resistance to thyroid hormone. Trends Endocrinol Metab Rev 2003;14: Adams M, Matthews C, Collingwood TN, Tone Y, Beck-Peccoz P, Chatterjee KK. Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary resistance to thyroid hormone: identification of thirteen novel mutations in the thyroid hormone receptor beta gene. J Clin Invest 1994;94: Weiss RE, Weinberg M, Refetoff S. Identical mutations in unrelated families with generalized resistance to thyroid hormone occur in cytosine-guanine-rich areas of the thyroid hormone receptor beta gene. analysis of 15 families. J Clin Invest 1993; 91: Watanabe K, Kameya T, Yamauchi A, et al. Thyrotropinproducing microadenoma associated with pituitary resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1993;76: 김대용, 이성진, 최문기등. 뇌하수체선종과동반된갑상선호르몬저항성증후군 1 예. 대한내과학회지 2008;74: Ando S, Sarlis NJ, Oldfield EH, Yen PM. Somatic mutation of TRbeta can cause a defect in negative regulation of TSH in a TSH-secreting pituitary tumor. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Ando S, Sarlis NJ, Krishnan J, et al. Aberrant alternative splicing of thyroid hormone receptor in a TSH-secreting pituitary tumor is a mechanism for hormone resistance. Mol Endorinol 2001;15: Sivakumar T, Chaidarun S. Resistance to thyroid hormone in a patient with coexisting Graves' disease. Thyroid 2010;20: Sato H, Sakai H. A family showing resistance to thyroid hormone associated with chronic thyroiditis and its clinical features: a case report. Endocr J 2006;53: Kim JY, Choi ES, Lee JC, et al. Resistance to thyroid hormone with missense mutation (V349M) in the thyroid hormone receptor beta gene. Korean J Intern Med 2008;23:45-48, doi: / kjim Fukata S, Brent GA, Sugawara M. Resistance to thyroid hormone in Hashimoto s thyroiditis. N Engl J Med 2005;352: Aksoy DY, Gurlek A, Ringkananont U, Weiss RE, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone associated with autoimmune thyroid disease in a Turkish family. J Endocrinol Invest 2005; 28: Barkoff MS, Kocherginsky M, Anselmo J, Weiss RE, Refetoff S. Autoimmunity in patients with resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: S226-

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<31352EB1E8B4EBBFEB2E687770> 대한내과학회지 : 제 74 권제 1 호 2008 뇌하수체선종과동반된갑상선호르몬저항성증후군 1 예 한림대학교의과대학내과학교실 김대용 김영묵 최현희 이주용 한재필 이성진 최문기 A case of pituitary resistance to thyroid hormone with nonfunctioning pituitary microadenoma Dae Yong Kim,