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무송 상
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1 대한생식의학회지 : 제 36 권제 4 호 2009 체외수정시술의반복적인실패환자에서옥시토신길항제주입이착상및임신에미치는영향 울산대학교의과대학서울아산병원산부인과 안준우 김정훈 * 김소라 전균호 김성훈 채희동 강병문 Effects of Administration of Oxytocin Antagonist on Implantation and Pregnancy Rates in Patients with Repeated Failure of IVF/ICSI Treatment Jun-Woo Ahn, Chung-Hoon Kim *, So-Ra Kim, Gyun-Ho Jeon, Sung-Hoon Kim, Hee-Dong Chae, Byung-Moon Kang Department of Obstetrics and Gynecology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center Objective: This study was performed to evaluate the effect of oxytocin antagonist on the outcome of IVF/ICSI cycles in infertile patients with repeated failure of IVF/ICSI treatment. Method: Forty patients who had experienced two or more failures of IVF/ICSI treatment without low ovarian reserve, were recruited for this prospective randomized study. All patients received controlled ovarian stimulation (COS) using GnRH antagonist multidose protocol (MDP). For the intervention group, intravenous administration of atosiban (mixed vasopressin V 1A /oxytocin antagonist) started with a bolus dose 6.75 mg one hour before embryo transfer (ET) and continued at an infusion rate of 18 mg/ hour. After ET, administered atosiban was reduced to 6 mg/hour and continued for 2 hours. The main efficacy endpoints were clinical pregnancy rate and implantation rate. Results: Patients' characteristics were comparable in the intervention and control groups. COS parameters and IVF results were also similar. The number of uterine contractions for 3 minutes measured just before ET was significantly lower in the intervention group than control group (3.5±1.4 vs 8.7±2.2, p<0.001). While there was no statistically significant difference in the clinical pregnancy rate between control group and intervention group (20.0% and 40.0%, p=0.168), the implantation rate was significantly higher in the intervention group, with 16.9% (11/65) compared with 6.0% (4/67) in the control group (p=0.047). There were no differences in ectopic pregnancy rate and miscarriage rate between the two groups. Conclusion: This study demonstrates that administration of oxytocin antagonist during ET can improve the implantation rate probably by decreasing the frequency of uterine contractions in infertile patients undergoing IVF/ICSI treatment. [Korean. J. Reprod. Med. 2009; 36(4): ] Key Words: Oxytocin antagonist, In vitro fertilization, Embryo transfer, Implantation rate 수정이된배아의착상은체외수정시술의여러단계중에서매우중요한과정으로서, 복합적인메커니즘의지배하에놓여있는데, 난소, 배아및자 주관책임자 : 김정훈, 우 ) 서울시송파구풍납동 388-1, 울산대학교의과대학서울아산병원산부인과 Tel: (02) , Fax: (02) chnkim@amc.seoul.kr 궁내막의상태를비롯한여러인자에의해영향을받을수있다. 이중배아이식과정에서발생될수있는자궁의수축은자궁의수용력에영향을주어배아의착상에나쁜영향을줄수있는데, 즉자궁의수축이증가될경우이식된배아가자궁밖으로배출될수있음을뒷받침하는연구들이보고

2 체외수정시술간옥시토신길항제주입이착상및임신에미치는영향 대한생식의학회지 된바있고, 1~3 기저자궁수축력에따라임신율의차이가있음을보고한연구도있었다. 4 이런이유로자궁의수축을감소시키기위해배아이식전후로프로게스테론이나 cyclooxygenase inhibitor, β 2 -adrenergic agonist 등을투여한뒤임신율과착상율을비교한연구들이진행되었는데, 자궁의수축이감소하였음을보고한논문에서부터, 투약후에착상율과임신율의증가를보고한논문이있었던반면, 실험군과대조군간의착상율과임신율의차이점을발견하지못했던연구도있었다. 5~7 현재옥시토신길항제는산모들에게조기진통이생겼을경우진통억제를목적으로사용되는약물로서, 비임신여성의경우에도자궁수축을효과적으로멈출수있다는보고와함께, 8 체외수정시술과정중배아이식전후로옥시토신길항제를투약한산모에서초음파상으로자궁의수축정도가감소하였음을확인하고, 성공적인임신및출산을보고한증례가있었다. 9 이에본연구는체외수정시술중배아이식과정에서발생하는자궁의수축을감소시키기위한방법으로옥시토신길항제를투여하여배아의착상율과임신율을비교하고자하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상본연구는 2007년 5월부터 2008년 5월까지서울아산병원불임클리닉에서체외수정시술을시행받은환자들을대상으로진행되었다. 환자들은 2회혹은그이상의체외수정시술 / 세포질내정자주입술을실패했던환자를대상으로하였으며낮은난소예비력을가진환자들은제외하였다. 이러한기준으로 40명의환자들을선정하여실험군과대조군으로 20명씩무작위배정한뒤두군간의체외수정시술결과를비교하였다. 모든환자들은과배란유도시작전 3개월동안다른호르몬치료의과거력이없었고, 연구결과에영향을미칠만한내 외과적질환의병력도없었다. 2. 연구방법 1) 과배란유도법과체외수정및배아이식과배란유도방법으로생식샘자극호르몬분비호르몬길항제 (GnRH antagonist, cetrorelix: Cetrotide, Merck Serono SA, Geneva, Switzerland) 다회투여법이사용되었다. 월경주기제 3일째부터과배란유도를위해재조합인간난포자극호르몬 (rhfsh; Puregon, organon, Netherlands) 이사용되었다. 월경주기제 7일째부터초음파를이용하여난포성장감시를시작하였고, 난포의성장정도에따라 rhfsh 의용량을조절하였으며, 과배란유도중가장큰난포의평균직경이 13~14 mm에도달한날부터 human chorionic gonadotropin (hcg) 투여일까지 GnRH-antagonist를매일오전 0.25 mg씩피하주사하였다. 최대난포의직경이 18 mm에도달하였거나, 평균직경이 17 mm 이상인난포가 2개이상관찰되면 recombinant hcg (rhcg: Ovidrel, Merck Serono SA, Geneva, Switzerland) 250 μg을주사하여난포의숙성을유도하였고, 그로부터약 36시간후에난자채취를시행하였다. 체외수정후약 18~ 20시간후에수정여부를조사하고, 난자채취약 72시간후에배아의난할여부를평가하여난할이확인된배아중등급이좋은배아를선별하여배아이식관을이용, 환자의자궁강내이식하였다. 모든환자들은황체기보강을위하여, 난자채취당일부터 estradiol valenate (Progynova; Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany) 2 mg를경구복용하고, vaginal progesterone gel (Crinone 8%, Merck Serono SA, Geneva, Switzerland) 90 mg을질내주입하였다. 2) 옥시토신길항제투여옥시토신길항제로 atosiban (vasopressin V 1A / oxytocin antagonist; Tractocile, Ferring Pharmaceuticals A/S, Copenhagen, Denmark) 을사용하였다. 실험군에대해서배아이식한시간전에 atosiban 6.25 mg을일회정주한뒤, 18 mg/hour의속도로지속적정맥주입을시작하였다. 배아이식이끝난뒤 atosiban

3 제 36 권제 4 호, 2009 안준우 김정훈 김소라 전균호 김성훈외 2 인 Table 1. Patients' characteristics Control group Intervention group P value No. of patients Age (yrs) 34.7± ±3.3 NS Infertility duration (mon) 45.6± ±21.9 NS Body mass index (kg/m 2 ) 23.5± ±3.0 NS Basal serum FSH (IU/L) 6.9± ±1.3 NS Basal estradiol (pg/ml) 35.8± ±9.9 NS No. of basal antral follicles 10.3± ±2.9 NS Note: Values are means ± SDs. NS : not significant Jun-Woo Ahn. Effects of Administration of Oxytocin Antagonist on Implantation and Pregnancy Rates in Patients with Repeated Failure of IVF/ICSI Treatment. Korean J Reprod Med 을 6 mg/hour로감속하여 2시간동안추가로정맥주입하였다. 3) 자궁수축확인 Atosiban 주입후, 배아이식직전에질식초음파를이용하여자궁수축횟수를측정하였다. 초음파는 M-mode를이용하여 3분동안발생하는자궁수축횟수를측정하였다. 4) 임신결과의판정임신의확인은배아이식후제 11~12일째혈중 β-hcg 농도를측정하고이때 3.0 miu/ml 이상이면 1주일후부터매주질식초음파를시행하여태낭 (gestational sac) 이확인된경우를임상적임신 (clinical pregnancy) 으로판정하였고, 태낭을확인하기전혈중 β-hcg 농도가감소하여, 임신이종료된경우는생화학적임신 (biochemical pregnancy) 으로판정하였다. 착상율 (implantation rate) 은이식된배아수에대한확인된태낭수의비율로정의하였다. 3. 통계분석본연구의통계학적분석은 SPSS for Windows (version 15.0) 프로그램을사용하여실시하였다. 각각의결과는평균값과표준편차로기술하였고, 연구결과의통계적인기법으로평균분석은 Student's t-test로, 빈도분석은 chi-square test와 Fisher's exact test를이용하였고, p<0.05인경우를통계적으로유의한것으로하였다. 결과실험군과대조군간의평균나이는차이가없었으며, 불임기간및체질량지수와기저혈중난포자극호르몬및에스트라디올농도, 기저난포의수에도양군간에통계적으로유의한차이는없었다 (Table 1). 모든 40명의환자에서체외수정주기를실패한환자는없었으며, 심각한약물부작용으로연구에서제외된환자도없었다. 과배란유도및체외수정시술의결과를보면, 우선투여된 rhfsh의총용량은두군에서 1,721.2±421.4 IU와 1,768.8±387.2 IU였으며, 투여기간은 9.1±1.2일과 9.3±1.0일로두군간에통계적으로유의한차이는없었다. 또한 rhcg 투여일에측정한 10 mm 이상의난포의수와 16 mm 이상의난포의수는두군에서 10.6±5.1개와 10.5±3.2개, 4.0±1.3개와 4.0±1.5개로통계학적으로유의한차이가없었으며, 동일한날측정한자궁내막의두께역시 10.2±1.4 mm와 10.1±1.6 mm로통계학적으로유의한차이를보이지않았다

4 체외수정시술간옥시토신길항제주입이착상및임신에미치는영향 대한생식의학회지 (Table 2). 배아이식전 3분동안자궁수축의횟수는실험군은 3.5±1.4회, 대조군은 8.7±2.2회로측정되었고, 이횟수는 p<0.001로통계적으로유의한차이 를보였다. 수집된난자및성숙난자의수는 9.1±4.9개와 9.2±4.2개, 8.1±4.1개와 8.3±3.7개로두군간의통계학적차이가없었으며, 수정된난자와 1등급혹 Table 2. Comparison of ovarian responses to controlled ovarian stimulation Control group Intervention group P value No. of patients No. of cycles initiated No. of cycles completed Total rhfsh dose (IU) ± ±421.4 NS Days of rhfsh administration 9.3± ±1.2 NS On the HCG day No. of follicle 10 mm 10.5± ±5.1 NS No. of follicle 16 mm 4.0± ±1.3 NS Endometrial thickness (mm) 10.1± ±1.4 NS Note: Values are means ± SDs. NS : not significant Jun-Woo Ahn. Effects of Administration of Oxytocin Antagonist on Implantation and Pregnancy Rates in Patients with Repeated Failure of IVF/ICSI Treatment. Korean J Reprod Med Table 3. Comparison of IVF results Control group Intervention group P value No. of patients No. of cycles No. of oocytes retrieved 9.2± ±4.9 NS No. of MII oocytes retrieved 8.3± ±4.1 NS No. of fertilized oocytes 8.1± ±4.2 NS No. of grade I/II oocytes 2.4± ±1.1 NS No. of embryos transferred 2.9± ±0.6 NS No. of uterine contractions for 3 min. before ET 8.7± ±1.4 <0.001 Clinical pregnancy rate (%) Implantation rate (%) Note: Values are means ± SDs. NS : not significant, ET: embryo transfer Jun-Woo Ahn. Effects of Administration of Oxytocin Antagonist on Implantation and Pregnancy Rates in Patients with Repeated Failure of IVF/ICSI Treatment. Korean J Reprod Med

5 제 36 권제 4 호, 2009 안준우 김정훈 김소라 전균호 김성훈외 2 인 은 2등급의배아및이식된배아의수에도두군간의통계학적으로유의한차이를보이지않았다. 임상적임신율은실험군에서 40.0% 로대조군의 20.0% 에비해높았으나, 통계학적으로유의성은보이지않았다. 그러나착상율은실험군이 16.9% (11/ 65), 대조군이 6.0% (4/67) 였으며 p=0.047로통계적으로유의한차이를보였다. 자궁외임신및유산율도두군간에차이를보이지않았다 (Table 3). 고찰체외수정시술에서임신의성공여부는다양한인자의영향을받게된다. 이들은크게나누어난자요소와자궁요소로생각해볼수있는데, 난자요소를제외한착상을위한이상적인자궁요소에는적절한자궁내막의상태와충분한자궁혈류및과도한자궁수축의부재가있겠다. 이중에서자궁의수축은동물실험결과배아의착상에영향을주었고, 10 인간을대상으로한실험에서도체외수정시술에서초음파를이용하여자궁의수축정도와착상율, 임신율을비교하였을때, 시술전측정한자궁수축의정도가빈번한군일수록착상율과임신율이의미있게감소하는결과를보였다. 4 한편체외수정시술과정에서배아이식관을이용하여배아를자궁강내로주입할때세심한배려가필요한데, 이과정에서자궁수축이발생하여배아배출이일어나면임신율에영향을줄수있기때문이다. 실제로배아주입후자궁경관외구에서액체의흐름을관찰하거나, 자궁강외부에서배아를수집한보고가있었으며, 1 배아이식과동일한방법으로방사선비투과성염색약을자궁강내주입시약 58% 의예에서만자궁강내염색약을확인할수있었다. 2 또다른예로메틸렌블루염색약을자궁강내주입한연구에서약 42% 의예에서자궁경관외구에서염색약을확인하였고, 이는적어도부분적으로라도자궁이염색약을밀어내었음을의미하며, 결국실제배아이식에서도동 일한결과를가져올수있음을시사한다. 3 이러한배아이식후의즉각적인혹은지연성배아배출은체외수정시술의성패를좌우하는요소중하나이다. 이런이유로배아이식을할때고려해야할점은자궁강의적절한평가를시행해야하고, 부드러운배아이식관을사용하며, 자궁저부를무리하게만지지않고, 자궁경부의점액을제거하는등의내용을포함한다. 이중부드러운배아이식관을사용하는것과자궁저부를무리하게만지지않는것이자궁의수축을피하는데있어중요하다. 11 이러한이유로배아이식중자궁의수축을감소시키기위한여러연구들이발표되었는데, 난자채취일부터경질프로제스테론을투여한연구에의하면, hcg를투여하는날두군간에서동일했던자궁수축의빈도를배아이식하는날재측정하였을때프로제스테론을사용한군에서유의하게감소하였고, 7 다른연구에서 β 2 -adrenergic agonist를투여한경우, 착상주변기의 ritodrine의사용이착상율과임신율의증가를가져온보고가있는반면, 더큰대상군연구에서는 ritodrine과 terbutaline의사용이착상율과임신율의증가를보이지않았다. 5 Cyclooxygenase에의하여 arachidonic acid에서합성되는 prostaglandin이자궁수축을촉진시킨다는점에착안하여체외수정중배아이식전에 cyclooxygenase inhibitor인 piroxicam을투여했던연구에서저자들은착상율과임신율의증가를보고하였다. 6 한편, 자궁경부를자극하는것은옥시토신을분비시키게되고이는자궁수축을유발할수있다. 배아이식시술에서혈장의옥시토신농도를측정하기위한한전향적인임상연구를보면, 배아이식동안 20초간격으로채혈하였을때, tenaculum 을사용하지않은군에서혈장옥시토신의농도의증가가관찰되지않은반면 tenaculum 을사용하였을때순간적인옥시토신의증가와함께배아이식이끝날때까지증가된옥시토신의농도가유지되는결과를관찰할수있었다. 12 또한동물실험의

6 체외수정시술간옥시토신길항제주입이착상및임신에미치는영향 대한생식의학회지 경우모든월경주기에서옥시토신의주입은자궁수축을유발하였다. 13 이상의연구들을보면, 배아이식중발생가능한자궁의수축은시술시발생하는자궁경부의자극으로인해, 혈중으로분비된옥시토신으로인해발생가능하며, 결과적으로임신율과착상율에민감한영향을미칠수있겠다. 이런관점으로 Pierzynski 등은 15년동안불임이었고, 그간 7번의체외수정시술을성공하지못했던여성에서배아이식시에옥시토신길항제를사용함으로써임신의성공을유도한증례를보고하였다. 또한자궁수축의빈도가감소하였음을초음파로측정하였다. 이들이사용한옥시토신길항제는현재조기진통의치료제로소개된약으로서, vasopressin V 1A / oxytocin antagonist 혼합체로사용되고있는데, 이들은옥시토신이나 vasopressin V 1A 수용체가억제되면비임신여성에서도효과적으로자궁의수축이억제되었던점과더불어, 옥시토신수용체차단이자궁에서의프로스타글란딘의생성을억제시키고, atosiban이자궁동맥을이완시켜자궁의혈류를증가시키는등의다양한작용이배아이식시자궁수용력을증대시킬방법이될수있을것이라하였다. 9 본연구는위의증례보고후에처음으로발표하는배아이식전후로옥시토신길항제를투여했을때임신율및착상율에대해알아본무작위, 전향적인연구로서총 40명의환자를대상으로진행되었다. 본연구에서착상율은통계학적으로유의한차이를보였으나, 임상적임신율에서는실험군에서 2배높게나타났으나통계학적으로유의성은보이지않았다. 이런결과는옥시토신길항제의투여가자궁의수축을감소시켜자궁의수용력을증가시킨결과를반영한다고볼수도있겠으나, 환자군의수가작음을고려할때한계성을가지며, 추가적인연구가필요하겠다. 이번연구에사용된 atosiban은기존의조기진통에쓰이던 β 2 - adrenergic agonist보다자궁선택적이며, 부작용이적다. 실제로착상주변기에 β 2 -adrenergic agonist 를사용했던연구에서 33명의환자들이부작용으로연구에서탈락하였다. 5 본연구에서옥시토신길항제에대해심각한부작용을나타낸환자는없었으며, 자궁외임신및유산율에는차이가없었다. 한편, 최근의한전향적인연구에의하면, 80명을대상으로유사배아를이용하여자궁강내정자주입술을시행하였을때이식관의종류에무관하게시술전후의자궁수축의빈도가변화가없었다고보고하였는데, 14 이연구의결과를고려하면배아이식시무리한자궁경부의조작을배제할수있다면배아이식에영향을미칠수있는자궁의수축은시술전기저자궁수축력이라고할수도있겠다. 이런이유로기저자궁수축력이높은환자에서선택적으로옥시토신길항제를사용한다면부작용의위험성이없이배아의착상에도움을줄수있으리라생각된다. 결론적으로체외수정시술중배아이식간에옥시토신길항제의사용은자궁의수축을감소시키고, 자궁의수용력을증대시켜착상율을증가시킬수있을것으로사료된다. 하지만, 자궁의수용력에영향을미치는다양한요인들을생각해볼때, 이와관련된추가적인연구가필요하리라생각된다. 참고문헌 1. Poindexter AN, 3rd, Thompson DJ, Gibbons WE, Findley WE, Dodson MG, Young RL. Residual embryos in failed embryo transfer. Fertil Steril 1986; 46(2): p Knutzen V, Stratton CJ, Sher G, McNamee PI, Huang TT, Soto-Albors C. Mock embryo transfer in early luteal phase, the cycle before in vitro fertilization and embryo transfer: a descriptive study. Fertil Steril 1992; 57(1): p Mansour RT, Aboulghar MA, Serour GI, Amin YM. Dummy embryo transfer using methylene blue dye. Hum Reprod 1994; 9(7): p Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Taylor S, de Ziegler D, Frydman R. Uterine contractions at the time of embryo transfer alter pregnancy rates after in-vitro fertilization. Hum Reprod 1998; 13(7): p Pinheiro OL, Cavagna M, Baruffi RL, Mauri AL, Petersen C,

7 제 36 권제 4 호, 2009 안준우 김정훈 김소라 전균호 김성훈외 2 인 Franco JG, Jr. Administration of beta2-adrenergic agonists during the peri-implantation period does not improve implantation or pregnancy rates in intracytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles. J Assist Reprod Genet 2003; 20(12): p Moon HS, Park SH, Lee JO, Kim KS, Joo BS. Treatment with piroxicam before embryo transfer increases the pregnancy rate after in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2004; 82(4): p Fanchin R, Righini C, de Ziegler D, Olivennes F, Ledee N, Frydman R. Effects of vaginal progesterone administration on uterine contractility at the time of embryo transfer. Fertil Steril 2001; 75(6): p Akerlund M. Involvement of oxytocin and vasopressin in the pathophysiology of preterm labor and primary dysmenorrhea. Prog Brain Res 2002; 139: p Pierzynski P, Reinheimer TM, Kuczynski W. Oxytocin antagonists may improve infertility treatment. Fertil Steril 2007; 88(1): p. 213 e Pusey J, Kelly WA, Bradshaw JM, Porter DG. Myometrial activity and the distribution of blastocysts in the uterus of the rat: interference by relaxin. Biol Reprod 1980; 23(2): p Mansour RT, Aboulghar MA. Optimizing the embryo transfer technique. Hum Reprod 2002; 17(5): p Dorn C, Reinsberg J, Schlebusch H, Prietl G, van der Ven H, Krebs D. Serum oxytocin concentration during embryo transfer procedure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 87(1): p Harper MJ, Bennett JP, Rowson LE. A possible explanation for the failure of non-surgical ovum transfers in the cow. Nature 1961; 190: p Torre A, Scheffer JB, Schonauer LM, Frydman N, Fanchin R. Mock embryo transfer does not affect uterine contractility. Fertil Steril = 국문초록 = 목적 : 본연구는반복적으로체외수정시술 / 난자세포질내정자주입술을실패했던환자에서배아이식시옥시토신길항제의투여가임신율및착상율에미치는영향을알아보고자하였다. 연구방법 : 2회이상의체외수정시술 / 난자세포질내정자주입술을실패했던 40명의환자들을대상으로전향적무작위연구를진행하였다. 과배란유도방법으로생식샘자극호르몬분비호르몬길항제다회투여법이사용되었다. 실험군에서는옥시토신길항제로 atosiban (vasopressin V 1A /oxytocin antagonist) 을배아이식한시간전에 atosiban 6.25 mg을일회정주한뒤, 18 mg/hour의속도로지속적정맥주입하였다. 배아이식이끝난뒤 atosiban을 6 mg/hour로감속하여 2시간동안추가로정맥주입하였다. 실험군과대조군간의체외수정시술결과를비교분석하였다. 결과 : 실험군과대조군간의평균나이, 불임기간및체질량지수와기저혈중난포자극호르몬및에스트라디올농도, 기저난포강난포의수에통계적으로유의한차이는없었다. 또한투여된재조합인간난포자극호르몬 (rhfsh) 의총용량과투여기간, 발달된난포의개수및자궁내막의두께역시통계학적유의한차이를보이지않았다. 수집된난자및성숙난자의수와수정된난자와 1등급혹은 2등급의배아및이식된배아의수에도두군간의통계학적으로유의한차이를보이지않았다. 착상율을비교하였을때실험군은 16.9% (11/65), 대조군은 6.0% (4/67) 로나타났고, p=0.047로두군간에통계학적으로유의한차이를보였다. 임상적임신율의경우실험군은 40.0% 로대조군의 20.0% 에비해높게나타나으나통계학적유의성엔도달하지못하였다. 또한자궁외임신및유산율에있어서는두군간에유의한차이를보이지않았다. 결론 : 체외수정시술 / 난자세포질내정자주입술을시행받는환자들에서배아이식동안옥시토신길항제를투여하는것은자궁의수축을감소시켜착상율을증가시킬수있을것으로생각된다. 중심단어 : 옥시토신길항제, 체외수정술, 배아이식, 착상율

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歯 PDF * * The Effects of Oocyte Oocytes Intracytoplasmic ICSI) Kee TaekHoo Hai * SikChun Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Kyungpook Taegu, *Department of Animal Science, Taegu Kyungbuk,