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혜라 변
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1 Research in Vestibular Science Vol. 16, No. 1, March 2017 Review pissn , eissn 메니에르병병인기전의전기생리학적연구 연세대학교의과대학이비인후과학교실 김성헌 Ménièreʼs Disease and Electrophysiology Sung Huhn Kim Department of Otorhinolaryngology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Received Feb 20, 2017 Revised Feb 22, 2017 Accepted Feb 22, 2017 Corresponding Author: Sung Huhn Kim Department of Otorhinolaryngology, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: Fax: Copyright c 2017 by The Korean Balance Society. All rights reserved. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Inner ear is composed of cochlea, vestibule, and endolymphatic sac which are enclosed by thin layer of epithelial cells. The enclosed space is filled with fluid named as endolymph where the [K ] is high and [Na ] is low. This unique ion composition is very important in maintaining normal hearing and balance function by providing K ions into sensory hair cells, which finally depolarize hair cells to facilitate the transport of sound and acceleration stimulation to central nervous system. The ion composition of inner ear is maintained by various ion transport through ion channels, transporters, and exchangers in the inner ear sensory and extra-sensory epithelium. The disruption of normal endolymphatic ion composition by the deterioration of the function of those ion channels can cause dysfunction of sensory epithelium, which consequently results in hearing and balance disorders. One of the possible pathology from the disruption of inner ear ion homeostasis is endolymphatic hydrops which is a phenomenon of excessive fluid accumulation of inner ear. The dysfunction of ion channels in inner ear epithelium can be an etiology of Ménièreʼs disease since endolymphatic hydrops is a main pathological finding of the disease. In this review, we discussed about the possible pathological mechanism of Ménièreʼs disease as a perspective of channelopathy as well as the role of various ion channels in the regulation of inner ear fluid volume based on the findings revealed by electrophysiological studies. Res Vestib Sci 2017;16(1):1-9 Keywords: Ménièreʼs disease; Endolymphatic hydrops; Ion channel; Electrophysiology 서론메니에르병은내이의내림프액이과다하게축적되어내림프공간이팽창되는현상인내림프수종 (endolymphatic hydrops) 이원인병리현상으로알려져있다. 1 내림프수종을유발하는원인은명확하지않지만, 내림프부피를조절하는기전의이상으로인한내림프의과다생성이나흡수부전에의해발생된다고생각된다. 2 메니에르병에대한기초 연구는대부분내림프수종의발생, 진단및치료등광범위한분야에서시행되었으나, 어떠한연구도명확한해답을찾지못했다. 내림프수종의발생기전을규명하기위해서는이상단백이나유전자의발현등을연구하는일반적인분자생물학적기법외에실제로병인기전과연관된현상을관찰하는기능적인연구가동반되는것이중요하다. 하지만, 아직메니에르병의명확한동물모델이없고, 메니에르병환자에서실험을위한내이시료를취득하는것에한 1

2 Res Vestib Sci Vol. 16, No. 1, Mar 흡수할 수 있어, 내림프의 높은 K 이온농도는 정상적인 계가 있어 기능적인 실험이 잘 시행되지 못하였다. 내이의 기초 생리 및 내림프수종의 병인기전 연구에 활 유모세포의 기능을 유지하는데 필수적이다.4 만약, 내림프 용되는 대표적인 기능적 연구방법이 전기생리학이다. 내 의 Na이나 Ca 등의 양이온 농도가 K보다 월등히 높을 이의 대부분은 내림프액과 외림프액이라는 액체로 구성되 경우, 이들 이온이 입체섬모의 이온채널을 통해 더 많이 어 있고, 여기에는 많은 이온들이 포함되어 있어, 특정한 흡수되어 유모세포 내에 축적되어 정상적인 탈분극을 유 이온의 이동과 이로 인해 유발되는 이온농도의 변화가 내 도하지 못하고 세포의 손상을 초래한다. 즉, 다른 세포외액 림프의 부피변화를 초래하기 때문에, 내이의 이온 변화를 과는 다른 내림프액의 특이 이온조성은 청력과 평형기능 연구하는 전기생리학은 내림프수종의 기초연구에 중요한 의 유지를 위해서는 필수적이며, 내이항상성이 파괴되는 역할을 한다. 본 종설에서는 메니에르병의 근거가 될 수 경우 유모세포의 기능에 이상이 생겨 각종 청력기능과 평 있는 이온수송에 관한 기초 전기생리학적연구 결과들을 형기능 이상이 발생한다. 내이항상성은 정상적인 유모세 고찰하여 그 병리기전을 유추하고 향후 연구방향을 제시 포 기능을 유지하기 위해서 필수적이지만, 내이의 정상적 하고자 한다. 인 부피를 유지하기 위해서도 내이의 이온농도는 일정하 게 유지되어야 한다. 인체에서 물의 이동은 대개 이온의 본 론 이동에 수반되며, 이는 내이에서도 동일하다. 물의 이동과 연관된 주요 이온은 Na과 Cl가 있으며, 해당 이온들이 1. 내이의 해부학적 구조 및 내/외림프액의 이온조성 이온채널을 통해 이동하면, 물은 세포막에 위치한 아쿠아 포린(aquaporin)과 같은 수분이동채널이나 세포사이간극을 사람 내이는 측두골의 추체골 내부에 위치하며, 청각을 통하여 부수적으로 이동하게 된다. 비단 Na이나 Cl 뿐만 담당하는 달팽이관(cochlea)과 평형기능을 담당하는 전정 아니라 다른 이온들의 이동에 의해서도 내림프와 외림프 기관(vestibule), 그리고 전정기관에서 내림프낭관(endolym- 의 삼투압 차이가 발생할 수 있으며, 이 또한 수분 이동을 phatic duct)을 통해 연결된 내림프낭(endolymphatic sacz) 으 유발할 수 있다. 내이의 유모세포 이외에 막성 미로를 구성 로 구성된다(Figure 1). 추체골 내부의 이들 구조는 얇은 상 피세포막으로 둘러싸여 있으며, 이를 막성미로(membranous labyrinth)라고 하고, 막성미로를 둘러싸는 골부를 골성미로 (bony labyrinth)라고 한다. 막성미로의 내부는 높은 K 농 도와 낮은 Na 농도의 내림프액(endolymph)이 채우고 있 으며, 막성미로와 골성미로 사이에는 이와 반대로 높은 Na 농도와 낮은 K 농도의 외림프액(perilymph)가 채우고 있 3 다(Figure 1). 하지만, 내림프낭의 내림프는 예외적으로 높 은 Na 농도와 낮은 K 농도의 조성을 가지고 있으며, 달 팽이관과 전정기관의 내림프에 비해 단백질의 함유량이 높다(Figure 1).3 내림프액 및 외림프액의 특이한 조성의 이 온농도는 막성미로의 각종 상피세포에 위치한 이온채널에 의해서 항상 일정하게 조절되며, 이를 내이의 이온항성성( inner ear homeostasis)이라 한다. 청각 및 가속도 자극은 달 팽이관과 전정기관 유모세포(hair cell)의 입체섬모(stereocilia) 에 위치한 물리적민감성비선택적양이온채널(mechano-sensitive non-selective cation channel)을 통하여 K 이온을 유 입시켜 청신경과 전정신경말단부의 탈분극을 유도하고, 이를 통하여 해당 자극이 중추신경계로 전달되는데, 유모 세포 입체섬모의 이온채널은 모든 양이온을 비선택적으로 2 Figure 1. Anatomy of the inner ear and ion composition of endolymph. Endolymph which fills luminal space of membranous labyrnith has high [K ] and low [Na ], whereas perilymph which fills abluminal space of endolymph (perilymph) has high [Na ] and low [K ]. Endocochlear potential is higher than those in vestibule and endolymphatic sac, which expedites absorption of cation through mechanosensitive non-selective cation channel in the hair cells. ESP, endolymphatic sac potential; UP, utricular potential; ECP, endocochlear potential; UD, utricular duct; ED, endolymphatic duct; SD, saccular duct; DR, ductus reuniens.3

3 김성헌. 메니에르병병인기전의전기생리학적연구 하는비감각성상피세포에도다양한종류의이온채널들이존재하며, 이를통한 Na, Cl 등의이동은내림프액의부피조절과연관이있을것이다. 때문에, 내이의정상적인이온수송에이상이발생한경우내림프액과외림프액간의이온농도차에의한삼투압변화가초래되고, 이는수분의이동을초래하여내림프수종을유발할수있다. 즉, 내이의비감감성상피세포의이온채널혹은이에의해동반되는수분이동경로에이상이발생한경우메니에르병이발생할수있다는가설이제시되었고, 5 대부분의전기생리학적연구는이러한가능성에초점을맞추고있다. 2. 메니에르병과연관된전기생리학적적연구앞에서기술한바와같이기능적연구를위한메니에르병환자의조직채취가어렵고, 메니에르병의명확한동물모델이없어환자조직이나메니에르병동물모델을이용한직접적인전기생리학적연구는매우드물다. 때문에동물정상내이조직의이온채널의분포및그기능을규명하고, 이와내림프수종의연관성을가설로제시하는연구가대부분이며, 일부에서는임상적치료약제가내이이온채널의기능에미치는영향을분석하여치료기전을제시하는연구가시행되었다. 전기생리학적연구를통해내림프의부피조절에관여할것이라고생각되는이온채널은내이비감각상피세포의전반에걸쳐분포하고있으며, 아직도그기능은일부만이 밝혀졌다. 내림프에가장많이분포하는 K 은달팽이관의혈관선조 (stria vascularis) 의변연세포 (marginal cell) 와전정기관팽대부와난형낭의암흑세포 (dark cell) 첨부에위치한 KCNQ1/KCNE1을통하여내림프로배출되며, 소리와가속도자극시각각유모세포의입체섬모에위치한비선택적양이온채널로흡수된다. 6 내이에서 K 의배출및흡수, 그리고재활용은소리및가속도자극을인지하는데중요한역할을하며, 그자세한기전은이미여러논문에서기술하고있어여기서는따로기술하지는않겠다. 6 K 의이동도내림프부피조절에관여할수있으나아직까지직접적인근거는없으며, K 이온의이동은주로소리와가속도자극을인지하는데중요한역할을할것이라생각된다. 또한, 난청을일으키는각종 K 이온채널의유전자변이동물모델에서도내림프수종이나메니에르병과유사한증상을보이지않는다. K 이온채널외내림프부피조절에주로관여할것이라생각되는이온은 Na 과 Cl 가있으며, 본종설에서는이들의이동과내림프부피조절간의연관성에대해더자세히살펴보겠다. 1) 내이의 Na 이동과내림프부피조절간의연관성내림프에서 Na 의흡수에관여하는이온채널중그기능이실험을통해확인된것으로는아밀로라이드민감성 Na 통로 (amiloride-sensitive ion channel), 상피세포 Na 통로 (epithelial Na channel, ENaC), Na /H 교환체 (Na /H exchanger, NHE), 신장활성양이온통로 (stretch-activated ion channel), Table 1. Distribution and location of ion channels, transporters, exchangers involved in Na transport in the inner ear Ion channels, transporters, and exchangers Distribution and location References Na absorption Epithelial Na channel (ENaC) Apical surfaces of Reissner s membrane, semicircular canal duct epithelium, saccular roof extra-sensory epithelium, and endolymphatic sac epithelium 912 Amiloride-sensitive Na channel Apical surfaces of endolymphatic sac epithelium 7 Stretch-activated ion channel Apical surface of Reissner s membrane 14 Na /H exchanger Apical or basolateral surface of endolymphatic sac epithelium 13 P2X receptor Apical surfaces of cochlear outer sulcus cell, vestibular ampullary transitional cell, and cochlear and utricular supporting cell 15 Ca sensitive non-selective cation channel Apical surface of endolymphatic sac epithelium 8 Na -K 2Cl cotransporter Basolateral surfaces of strial margical cell and basal cell, vestibular dark cell, and endolymphatic sac epithelium 3, Na secretion Na /K ATPase Basolateral surfaces of Reissner s membrane, semicircular canal duct epithelium, saccular roof extra-sensory epithelium, strial marginal cell, vestibular dark cell, and endolymphatic sac epithelium 3, 3

4 Res Vestib Sci Vol. 16, No. 1, Mar 퓨린수용체 중 P2X 계열의 이온통로 및 칼슘민감성 비선택 세포첨부에서 K 배출을 위하여 K 을 기저막에서 세포 내 적양이온통로(Ca sensitive non-selective cation channel) 등이 있 로 공급하고 반고리관상피세포와 내림프낭에서는 Cl 이온 으며, 그 분포부위는 Table 1 및 Figure 2와 같다.7-17 이들 의 배출을 위하여 기저막에서 Cl를 세포 내로 공급하는 역 이온채널은 모두 내림프의 Na 을 흡수하는 기능을 하며, 이 중 신장활성양이온채널과 P2X 수용체, 칼슘민감성 비 선택적양이온통로 등은 Na 할을 할 것이라 생각된다(Figure 2). NKCC와 Na /K ATPase로 흡수된 K 은 대개 세포 기저부의 K 통로를 통 뿐만 아니라 다른 양이온도 하여 다시 배출되어 세포 내, 외부의 항상성을 유지한다 비선택적으로 흡수한다. 특히, 달팽이관에서는 (Figure 2). 달팽이관과 전정기관의 내림프에서 Na 이온 mv로 유지되는 와우내전위(endocochlear potential)가 존재 이 적절히 흡수되어 외림프로 배출되지 않을 경우 내림프 하여, Na 의 흡수가 더욱 촉진될 것으로 생각된다. 흡수 에 Na이 축적되고, 이는 내림프 부피를 증가시키거나 유 된 Na 은 상피세포 기저부의 Na /K ATPase를 통하여 배출 모세포로 Na 의 공급을 늘려 유모세포의 손상을 유발할 되며, Na/KATPase로 흡수된 K은 기저부의 여러 종류 수 있다. 하지만, P2X 수용체의 경우 내이에서 분비되는 의 K 이온 채널을 통하여 배출된다(Figure 2). Na /K ATP에 의해 자극이 되어 주로 유모세포의 주변의 외구세 포나 유모세포 주변의 전이세포에서 양이온 흡수를 촉진 ATPase는 혈관조의 기저세포와 암흑세포의 기저부에서 Na 을 배출하고 K 을 흡수하여 해당세포의 첨부에서 K 을 배 하는데, 이들 현상은 주로 소음이나 가속도 자극 시 발생하 출하는 원동력으로도 작용을 한다(Figure 2). Na과 K 거나, 내이의 발생 기간동안 관찰이 되어, 내림프의 부피조 및 2Cl 를 같이 흡수하는 Na K 2Cl 공수송체(Na K 절 보다는 유모세포의 기능을 조절하거나 내이의 보호기 2Cl cotransporter, NKCC)는 혈관조, 암흑세포, 반고리관상 전으로 작용할 것으로 생각된다.15, P2X 수용체는 난형낭 피세포와 내림프낭에서는 그 기능이 발견되어, 해당 세포의 의 전이세포에서는 Ca2을 흡수하여 이석의 생성 및 유지 17 기저부에서 Na 의 흡수에 관여할 것으로 생각되며, 이는 에 중요한 기능을 하는 것으로 보고되었다. 라이스너막과 세포첨부의 Na의 흡수보다는 혈관조와 암흑세포에서는 구형낭 지붕의 비감각성상피, 그리고 반고리관상피세포에 Figure 2. Ion channels, transporters, and exchangers involved in Na transport in the inner ear extra-sensory epithelial cells. ES, endolymphatic sac epithelium; NSC, non-selective cation channel; NHE, Na /H exchanger; ENaC, epithelial Na channel; RM, Reissner s membrane; SCC, semicircular canal duct epithelium; S, saccular roof extra-sensory epithelium; P2XR, P2X receptors; SC, supporting cell; OSC, outer sulcus cell; TC, transitional cell; NKCC, Na K 2Cl cotransporter; SMC, strial margnial cell; DC, dark cell. 4

5 김성헌. 메니에르병병인기전의전기생리학적연구 서 ENaC을통한 Na 의흡수는마우스실험에서부신피질호르몬 (glucocorticoid) 에의해촉진이되는것으로규명되어, 9-11 메니에르병에서부신피질호르몬제의사용근거를제공하는여러가지가설중중요한한가지가설이다. 내림프낭은 K 보다 Na 농도가높은내림프액으로채워져있어 Na 의이동이달팽이관이나전정기관보다더욱활발히일어날가능성이높으며, 이는내림프의부피조절에중요한역할을할것이라제시되었다. 내림프낭은내이를구성하는기관중유일하게비감각성상피로만구성되며, 이전부터내이항상성과내림프부피조절에중요한역할을할것이라생각되었다. 3 특히, 메니에르병환자의측두골표본을이용한병리연구에서내림프낭의일부섬유화및면역학적이상소견이발견되어, 내림프낭의이상이메니에르병을초래할가능성이있다고제시되었다. 19 내림프낭상피세포는크게미토콘드리아가다수분포하는세포 (mitochondria-rich cell, MRC) 와리보솜이다수분포하는세포 (ribosome-rich cell, RRC) 의두가지형태로나뉘며, Na 의흡수는 MRC에서주로일어난다. 내림프낭에서는 1015 mv 의양전위의내림프전위가유지되어양이온의흡수를촉진시킬것으로생각된다. 내림프낭에이상이생길경우내림프수종이유발될수있을가능성이전기생리학적실험으로제시되었는데, 염증성사이토가인중 interleukin-1 와 interferon- 는배양된사람내림프낭상피세포에서 ENaC과 NHE를통한 Na 의흡수를저하시켜면역반응에의한내림프낭의염증반응이내림프수종을초래할가능성이있다고제기되었다. 12,13 2) Cl 이온의이동과내림프부피조절간의연관성내이에서 Cl 이온에관여하는 Cl 채널및음이온교환체는매우다양하게확인되었다. 이중전기생리학적으로그기능이확인된것은 CLC-K, CLC-2, SLC26A7, c-amp의존성 Cl 통로 (camp-dependent Cl channel), TMEM16A 등의 Cl 채널과 SLC26A4와같은음이온교환체가있으며, 그분포부위는 Table 2 및 Figure 3과같다. 16,20-24 달팽이관의라이스너막에서 CLC-2와 SCL26A7은상피세포의기저부에분포하여 Cl 이온을외림프로배출하여내림프의부피조절과연관성이있을것으로생각되나, 어떠한경로로 Cl 이온이세포내로들어오는지밝혀지지않았다 (Figure 3). 21,22 CLC-K 채널은혈관선조의변연세포의기저부에분포하며, 여기서 Cl 이온의이동은변연세포에서기저부의 NKCC 와짝을이루어내림프로 K 이온을배출하는원동력을제공하는역할을하리라생각된다 (Figure 3). 20 또한 TMEM16A는발생시에달팽이관의지지세포의기저부에서 Cl 이온을배출하여지지세포의부피를조절하고, 유모세포의기능을조절하는역할을할것으로생각되나, 내림프부피조절과의연관성은명확하지않다. 16 전정기관에서는배양된쥐의반고리관상피세포에서 c-amp 의존성 Cl 통로에의해 Cl 이온이배출됨이확인되었으며, 이는제2형베타교감신경수용체 ( 2-adrenergic receptor) 자극이나부신피질호르몬제자극에의해촉진된다. 23,25 상기결과는메니에르병이나돌발성난청에서치료제로사용되는부신피질호르몬제의역할에대한약리학적근거가될수있으며, 메니에르병에서정신적혹은육체적인스트레스로유발된교감신경의활성화또한내림프수종에영향을미칠수있음을뒷받침한다. Table 2. Distribution and location of ion channels, transporters, exchangers involved in Cl transport in the inner ear Ion channels, transporters, and exchangers Distribution and location References Cl secretion CLC2, SLC26A7 Basolateral surface of Reissner s membrane 22, 23 CLC-K Basolateral surface of strial marginal cells 21 c-amp-dependent Cl Channel Apical surface of semicircular duct epithelium 24, 26 Non-c-AMP-dependent Cl Channel Apical or basolateral surface of endolymphatic sac epithelium 31 or anion exchanger TMEM16A Basolateral surface of cochlear supporting cell 16 Na K -2Cl cotransporter Basolateral surfaces of strial margicnal cell, vestibular dark cell, and endolymphatic sac epithelium Cl absorption SLC26A4 Apical surfaces of spiral prominence epithelium, spiral root cell, vestibular dark cell, and endolymphatic sac epithelium 25 5

Res Vestib Sci Vol. 16, No. 1, Mar. 2017 Figure 3. Ion channels, transporters, and exchangers involved in Cl transport in the inner ear extra-sensory epithelial cells.

6 Res Vestib Sci Vol. 16, No. 1, Mar Figure 3. Ion channels, transporters, and exchangers involved in Cl transport in the inner ear extra-sensory epithelial cells. SCC, semicircular canal duct epithelium; SC, supporting cell; RM, Reissner s membrane; SMC, strial marginal cell; NKCC, Na K 2Cl cotransporter; SP, spiral prominence, root cell; DC, dark cell; ES, endolymphatic sac epithelium; SCC, semicircular canal duct epithelium. a)it is uncertain if non-camp dependent Cl channel is located on apical or basolateral surface (or both). It is possible that it can be an anion exchanger. 28 SLC26A4는 HCO3, I, 포르메이트(formate) 등의 음이온을 력과 평형기능이 유지됨이 확인되었다. 하지만, 아직까지 Cl와 교환하여 수송하는 음이온교환체(anion exchanger)로 도 펜드린 유전자의 기능부전이 Na의 이동에 영향을 미 내림프의 ph 조절에 관여하며, 해당 단백은 펜드린(pen- 쳐 내림프수종이 유발된다는 직접적인 실험적 근거는 없 24 drin)이라고 한다. 펜드린은 달팽이관, 전정기관, 내림프 으며, 이는 향후 전기생리학적 기능적 실험을 통해 규명되 낭의 특정부위에 분포하며(Table 2, Figure 3), 펜드린의 기 어야 할 것이다. 능 이상이 있을 경우 내림프수종에 의한 전정도수관 확장 증이 발생하고 난청, 평형기능장애 등이 초래된다. 펜드린 3) 기타 메니에르병과 연관된 이온채널 연구 유전자 이상에 의한 선천성 난청은 상염색체열성으로 유 최근 이온채널의 기능부전에 의한 메니에르병의 기전을 전되고, 우리나라에서 가장 흔한 선천성 난청의 원인이 제시하기 위하여 사람의 내림프낭을 이용한 전기생리학적 다. 24,26 펜드린 유전자결핍 마우스모델에서 펜드린에 의한 연구가 시행되었다. 사람의 내림프낭 상피세포 첨부에서 세포 내 HCO3 와 내림프의 Cl 교환이 이루어지지 않아 내 는 이온의 이동에 의해 유발되는 다양한 상피세포관류전 림프가 산성화 되고, 이는 내림프낭 상피세포의 첨부에서 류가 측정부위마다 다르게 관찰되었다.3 즉, 측정부위에 따 H 을 배출하는 H ATPase의 기능을 저하시켜 내림프낭 내 라 양이온 흡수/음이온 배출, 양이온 배출/음이온 흡수, 혹 림프의 H 이온 농도가 저하된다.27 이러한 기전에 의한 내 은 이온이동에 의한 전류의 벡터가 0에 가까운 중립전류가 림프낭 내부 양이온의 저하는 Na 이온채널(epithelial Na 각각 관찰이 되었다. 이는 내림프낭의 상피세포의 종류가 channel, ENaC)을 통한 Na 의 흡수에 대한 원동력을 떨어 다양하여 각 측정부위마다 상피세포의 구성이 달라 각각 뜨려 물의 흡수가 줄어들게 되어 내림프수종의 발생을 초 다른 전류가 관찰되었을 것으로 생각된다. 실제로 동물에 27 래하는 것으로 제시되었다. 실제로, 펜드린 유전자결핍 마 서와 달리 사람의 내림프낭은 정확하게 두 가지 세포군으 우스에서 발생 14일 이전에 내림프낭에만 선택적으로 펜드 로 구분하기 어렵고, 세포의 유형이 5가지로 분류된다. 사 린을 발현시켜 주면 내림프수종이 발생하지 않고 정상 청 람 내림프낭 상피세포의 첨부에서 발생하는 전류를 직접 6 29

7 김성헌. 메니에르병병인기전의전기생리학적연구 적으로발생시키는이온채널은명확하지않지만, 전기생리학적실험에서약리학적특성을고려하였을때, KCNN2, KCNJ14, KCNK2, KCNK6 등의다양한 K 채널과비 camp 의존성 Cl 채널 (non-camp dependent Cl channel) 혹은음이온교환체에의한첨부혹은기저부에서의 K 및 Cl 의이동이세포의첨부에서다양한이온의이동에영향을주어상피세포관류전류를생성할것으로제시되었다. 3,30 이러한 K 이온과 Cl 이온의이동에는내림프낭상피세포기저부의 Na /K ATPase와 NKCC가그원동력을제공한다. 3 또한이들이온채널들이관여하는전류는제1형과 2형교감신경수용체 ( 1 - and 2 - adrenergic receptor) 를통한교감신경자극에의해더욱촉진되는것으로밝혀졌는데, 메니에르병환자의내림프낭에서는교감신경자극에의한이러한반응이잘나타나지않았다. 이는정신적혹은육체적스트레스에의한교감신경자극시내이, 특히내림프낭이적절히이에반응하여이온항상성을유지할것을시사하고, 이러한내림프이온항상성조절반응의이상이메니에르병의병태생리중한가지가될수있음을시사한다. 30 실제로최근가족성메니에르병에서교감신경수용체의신호전달체계를조절하는단백질키나제 C (protein kinase C) 의소단위인 PRKCB 유전자변이가발견되었으며, 이는상기전기생리학적실험에서제시된병리기전의근거를뒷받침한다 전기생리학적연구와임상적연관성및한계점메니에르병의원인으로염증반응, 알러지, 유전성요인, 외상등이여러연구에서제시되었다. 1 이들연구의대부분은메니에르병환자의내이조직에서정상군과차이를보이는내이의미세소견이나, 동물의정상내이조직에서규명된내이생리반응에서역으로유추하여얻어낸결론들이다. 하지만, 반대로위의원인반응을동물에서유발하였을때내림프수종이나메니에르병과같은증상및현상이나타나지않았다. 마찬가지로앞서제시된내림프부피조절과연관된이온채널의기능저하가유발된동물에서도내림프수종이나메니에르병유사증상이대부분나타나지않아, 메니에르병의원인및병태생리는아직도명확하지않다. 내림프수종이유발되는동물모델은기니아피그에서내림프낭을결찰하거나제거하였을때이며, 최근에는이와동반하여바소프레신을투여하여내림프수종의발생과메니에르병유사증상을구현하려는시도가있다. 32 하지만, 해당동물모델은내림프수종이유발되기는하지만, 생리적인메니에르병의동물모델로보기는한계가있다. 이온채널의유전자조작을통한내림프수종의동물모델은 SLC26A4, H -ATPase, FOXI1유전자결핍마우스등으로이들은 SLC26A4 ( 펜드린 ) 의기능과연관된유전자들을결핍시킨마우스이다. 24,33,34 이들마우스는태생시부터청력과평형기능이저하되며, 실제사람에서도이들유전자변이가있는경우선천성양측성고도난청과일부에서메니에르병과유사한현훈발작이나타난다. 23,33-35 하지만, 이들환자는모두선천성양측성난청소견을보여메니에르병환자와는임상적으로대부분감별이가능하다. 결론적으로, 현재까지전기생리학적실험을통해메니에르병과이온채널의연관성이많이제시되었으나, 명확한원인은밝혀지지않았다. 메니에르병은특정한가지이온채널의기능이상에의해유발되기보다는이온채널의복합적인기능이상과이들의조절장애에의해발생할가능성이더높을것이라생각된다. 4. 미래의메니에르병과내림프수종의기능적연구방향이전과달리조직과이온채널의이상에의한세포의정상및병리적인기능을검사할수있는방법이최근에다양하게개발되었다. 이전부터활용된고전적인전기생리학적기법인패치클램프 (patch clamp), 이온선택적전극 (ion selective electrode), 진동성탐침자 (vibrating probe) 등은가장기초적이고정확한이온채널기능의정보를제공하며, 내이에존재하는이온채널의기능과역할을입증하는데앞으로도중요하게활용될것이다. 이러한고식적방법이외에앞으로는내이의조직과세포에서의이온수송과형태변화를직접적으로관찰할수있는영상적기법이이온채널의기능연구에많이활용될가능성이높다. 실제로현재도이온농도변화를측정하는형광염료를사용하여이온채널활동에의한세포내의이온농도변화를모니터링하지만, 최근에는현미경기술의발달로실시간으로조직과세포의반응을더세밀하게모니터링할수있을뿐만아니라, 이를 3D로재구성하여이온의이동에따른내이의부피변화를측정하고계산할수도있어이미내림프수종의연구에활용이되고있다. 향후에도영상학적기법은더욱발달하여내이항상성과부피조절에관한생리연구에많이활용될것이다. 메니에르병환자의내이조직은윤리적으로채취가쉽지 7

8 Res Vestib Sci Vol. 16, No. 1, Mar 않고, 채취하더라도그수가많지않아, 개개의조직에서직접적인전기생리학적기능실험보다는조직과혈액샘플등에서대규모단백과유전자스크리닝등을통해이상단백및유전자를발굴하고이들단백과유전자의역할은동물모델등을이용하여증명을하게된다. 즉메니에르병과연관된내이특정이온채널이나물질이스크리닝되면, 해당이온채널및단백의유전자를조작하여동물모델을제작하고, 실제내림프수종과어지럼, 난청등을현상이발생하는지확인하는과정을거친다. 최근에는크리스퍼 (CRISPR-Cas9) 유전자가위기법등을활용하여이전보다비용및시간효율적으로동물모델을제작할수있게되어실제이온채널의기능부전과메니에르병의병태생리와의연관성을정확히규명하는데더욱많은도움을받을수있다. 아직까지도내이항상성의정상생리와내림프수종의병태생리는규명되지않은것이더많다. 전기생리학은세포및조직의기능을증명하는기초적인방법이며, 이온의수송에의해서유지되는이온항상성의원리와이온항상성이파괴되었을때발생하는병리현상을규명하기위해서는필수적인기법이다. 하지만, 전기생리학적실험기법만으로는현상을모두설명하기힘들고, 최근분자생물할적기법의발전이매우빠르게이루어지고있어, 내이의생리와내이질환의병태생리를연구에는다양한분자생물학적기법과전기생리학적기법이함께활용되어야좋은결과를얻을수있을것이다. 결론메니에르병의기본병리현상인내림프수종의원인은내이상피세포의이온채널의기능이상에의한것이라는가설이꾸준히제시되어왔다. 실제로특정이온채널의기능부전때문에내림프수종이유발될수있음이실험적으로증명은되었지만, 역으로메니에르병을일으키는이온채널의이상은발견되지않았다. 성공적인메니에르병의원인및병태생리의규명을위해서는각종이상단백및유전자의발현을분자생물학적으로규명하고이를뒷받침하는기능적근거가전기생리학적실험및각종기능적영상실험을통해마련되어야할것이다. 중심단어 : 메니에르병, 전기생리, 내림프수종, 이온채널 CONFLICT OF INTEREST No potential conflict of interest relevant to this article was reported. REFERENCES 1. Sajjadi H, Paparella MM. Ménièreʼs disease. Lancet 2008; 372: Salt AN. Regulation of endolymphatic fluid volume. Ann N Y Acad Sci 2001;942: Kim SH, Kim BG, Kim JY, Roh KJ, Suh MJ, Jung J, et al. Electrogenic transport and K() ion channel expression by the human endolymphatic sac epithelium. Sci Rep 2015; 5: Fettiplace R, Kim KX. The physiology of mechanoelectrical transduction channels in hearing. Physiol Rev 2014;94: Gates P. Hypothesis: could Ménièreʼs disease be a channelopathy? Intern Med J 2005;35: Zdebik AA, Wangemann P, Jentsch TJ. Potassium ion movement in the inner ear: insights from genetic disease and mouse models. Physiology (Bethesda) 2009;24: Mori N, Wu D. Low-amiloride-affinity Na channel in the epithelial cells isolated from the endolymphatic sac of guinea-pigs. Pflugers Arch 1996;433: Miyashita T, Tatsumi H, Furuta H, Mori N, Sokabe M. Calcium-sensitive nonselective cation channel identified in the epithelial cells isolated from the endolymphatic sac of guinea pigs. J Membr Biol 2001;2: Kim SH, Kim KX, Raveendran NN, Wu T, Pondugula SR, Marcus DC. Regulation of ENaC-mediated sodium transport by glucocorticoids in Reissner's membrane epithelium. Am J Physiol Cell Physiol 2009;296:C Pondugula SR, Sanneman JD, Wangemann P, Milhaud PG, Marcus DC. Glucocorticoids stimulate cation absorption by semicircular canal duct epithelium via epithelial sodium channel. Am J Physiol Renal Physiol 2004;286:F Kim SH, Marcus DC. Endolymphatic sodium homeostasis by extramacular epithelium of the saccule. J Neurosci 2009; 29: Kim SH, Park HY, Choi HS, Chung HP, Choi JY. Functional and molecular expression of epithelial sodium channels in cultured human endolymphatic sac epithelial cells. Otol Neurotol 2009;30: Son EJ, Moon IS, Kim SH, Kim SJ, Choi JY. Interferon-gamma suppresses Na H exchanger in cultured human endolymphatic sac epithelial cells. J Cell Biochem 2009;107: Yeh TH, Herman P, Tsai MC, Tran Ba Huy P, Van den Abbeele T. A cationic nonselective stretch-activated channel in the Reissner's membrane of the guinea pig cochlea. Am J Physiol 1998;274:C Lee JH, Chiba T, Marcus DC. P2X2 receptor mediates stimulation of parasensory cation absorption by cochlear outer 8

9 김성헌. 메니에르병병인기전의전기생리학적연구 sulcus cells and vestibular transitional cells. J Neurosci 2001;21: Wang HC, Lin CC, Cheung R, Zhang-Hooks Y, Agarwal A, Ellis-Davies G, et al. Spontaneous Activity of Cochlear Hair Cells Triggered by Fluid Secretion Mechanism in Adjacent Support Cells. Cell 2015;163: Kim E, Hyrc KL, Speck J, Salles FT, Lundberg YW, Goldberg MP, et al. Missense mutations in Otopetrin 1 affect subcellular localization and inhibition of purinergic signaling in vestibular supporting cells. Mol Cell Neurosci 2011;46: Kim SH, Marcus DC. Regulation of sodium transport in the inner ear. Hear Res 2011;280: Paparella MM, Djalilian HR. Etiology, pathophysiology of symptoms, and pathogenesis of Ménièreʼs disease. Otolaryngol Clin North Am 2002;35: Fahlke C, Fischer M. Physiology and pathophysiology of ClC-K/barttin channels. Front Physiol 2010;1: Kim KX, Sanneman JD, Kim HM, Harbidge DG, Xu J, Soleimani M, et al. Slc26a7 chloride channel activity and localization in mouse Reissner s membrane epithelium. PLoS One 2014;9:e Kim KX, Marcus DC. Inward-rectifier chloride currents in Reissner s membrane epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2010;394: Pondugula SR, Kampalli SB, Wu T, De Lisle RC, Raveendran NN, Harbidge DG, et al. camp-stimulated Cl secretion is increased by glucocorticoids and inhibited by bumetanide in semicircular canal duct epithelium. BMC Physiol 2013;13: Wangemann P. Mouse models for pendrin-associated loss of cochlear and vestibular function. Cell Physiol Biochem 2013;32: Milhaud PG, Pondugula SR, Lee JH, Herzog M, Lehouelleur J, Wangemann P, et al. Chloride secretion by semicircular canal duct epithelium is stimulated via beta 2-adrenergic receptors. Am J Physiol Cell Physiol 2002;283:C Park HJ, Lee SJ, Jin HS, Lee JO, Go SH, Jang HS, et al. Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans. Clin Genet 2005;67: Kim HM, Wangemann P. Failure of fluid absorption in the endolymphatic sac initiates cochlear enlargement that leads to deafness in mice lacking pendrin expression. PLoS One 2010;5:e Li X, Sanneman JD, Harbidge DG, Zhou F, Ito T, Nelson R, et al. SLC26A4 targeted to the endolymphatic sac rescues hearing and balance in Slc26a4 mutant mice. PLoS Genet 2013;9:e Bagger-Sjoback D, Friberg U, Rask-Anderson H. The human endolymphatic sac. An ultrastructural study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1986;112: Kim BG, Kim JY, Jung J, Moon IS, Yoon J-H, Choi JY, et al. 1- and 2-adrenergic stimulation-induced electrogenic transport by human endolymphatic sac epithelium and its clinical implications. Sci Rep 2017;7: Martin-Sierra C, Requena T, Frejo L, Price SD, Gallego-Martinez A, B atuecas-caletrio A, et al. A novel missense variant in PRKCB segregates low-frequency hearing loss in an autosomal dominant family with Meniere's disease. Hum Mol Genet 2016;25: Salt AN, Plontke SK. Endolymphatic hydrops: pathophysiology and experimental models. Otolaryngol Clin North Am 2010;43: Hennings JC, Picard N, Huebner AK, Stauber T, Maier H, Brown D, et al. A mouse model for distal renal tubular acidosis reveals a previously unrecognized role of the V-ATPase a4 subunit in the proximal tubule. EMBO Mol Med 2012; 4: Lorente-Canovas B, Ingham N, Norgett EE, Golder ZJ, Karet Frankl FE, Steel KP. Mice deficient in HATPase a4 subunit have severe hearing impairment associated with enlarged endolymphatic compartments within the inner ear. Dis Model Mech 2013;6: Jung J, Seo YW, Choi JY, Kim SH. Vestibular function is associated with residual low-frequency hearing loss in patients with bi-allelic mutations in the SLC26A4 gene. Hear Res 2016;335:

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