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1 Case Report Journal of Korean Epilepsy Society 17(1):17-21, 2013 Received March 26, 2023 Accepted May 7, 성균관대학교의과대학삼성서울병원소아과학교실, 2 서울대학교의과대학소아과학교실 전지영 1 유희준 1 임병찬 2 이지훈 1 채종희 2 이문향 1 Wolf-Hirschhorn (4p-) Syndrome Presenting with Status Epilepticus Ji-Young Jun 1, Hee Joon Yu 1, Byung Chan Lim 2, Jeehun Lee 1, Jong Hee Chae 2, Munhyang Lee 1 1 Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sunkyunkwan University School of Medicine; 2 Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Wolf-Hirschhorn syndrome is a well-recognized malformation syndrome with multiple congenital anomalies, resulting from partial deletion of the short arm of chromosome 4 (4p-). All affected individuals have intrauterine and postnatal growth retardation with marked feeding difficulties, developmental delay, and intellectual disability. Additionally, most of patients have seizures from early infancy. Although seizures are common with this syndrome, presenting with status epilepticus (SE) is rare. We report two cases of Wolf-Hirschhorn syndrome presenting with SE. Keywords: Wolf-Hirschhorn syndrome, Status epilepticus, Chromosome 4p deletion Wolf-Hirschhorn 증후군은 4번염색체단완의부분결실에의해발생하며특징적인얼굴모양과출생전, 후의심한성장지연, 정신지체, 발작, 심장기형, 그리고골격기형등을동반하는염색체질환이다. 1 특히소두증과소악증을동반하여양미간사이가넓고돌출되어있으며코의기저부가넓어그리스전사의투구라고불리는두개와안면의기형이특징적이다. 1 모든환자들은정도의차이는있으나출생전, 후의성장지연및정신지체, 근긴장도의저하를보인다. 약 50% 의환자에서선천성심장병이동반되며근골격계질환은 60-70% 에서나타난다. 그밖에도 25% 의환자에서비뇨생식계기형을가지며 30% 에서대뇌구조의기형을보인다. 2 Wolf-Hirschhorn 증후군은 50,000명의신생아중 1명꼴로발견되는드문질환으로 1965년 Wolf와 Hirschhorn에의해최초로보고된이후전세계적으로약 200예이상이보고되었으며 3 국내에서는현재까지 10예가보고되었다 최근이질환을가진환자들에서발생하는발작의종류, 특징적인뇌파소견, 적절한항뇌전증약제에관한연구가보고되고있 으나 14 국내에서는아직까지이러한보고가없다. 또한, Wolf- Hirschhorn 증후군환자들에서발생한뇌전증지속상태에대하여는국외에서도일부증례보고에서언급만되어있을뿐이며국내의보고는없다. 15 이에저자들은특징적인외양과함께뇌전증지속상태를주소로내원한 Wolf-Hirschhorn 증후군 2예를경험하였기에이를보고한다. 증례 1 생후 15개월된남자환자가전신강직간대발작이약 30 분간지속되어응급실에내원하였다. 내원 2개월전인생후 13개월에처음으로고열을동반한발작이발생한이후, 2개월동안고열이발생할때마다 1분이내로조절되는발작이총 3회발생하였다. 재태기간 35주 5일에질식분만으로출생하여출생전후기문제는없었다. 산전검사로시행한쿼드검사 (Quad test) 에서에드워드증후군양성소견을보여양수천자를시행하였고양수의염색체검사는정상이었다. 출생 Address for correspondence: Jeehun Lee, MD, PhD Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , jhlee0101@skku.edu Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 17 No. 1,

2 전지영 유희준 임병찬 이지훈 채종희 이문향 시신장, 체중, 두위모두 10백분위수미만으로자궁내성장지연을보였으나검사에서특이소견은발견되지않았다. 내원 4개월전심방중격결손에대하여봉합술을받은과거력이있었다. 환자어머니의산과력상 3회의자연유산이있었으며세번째유산에서사산아는선천성기형을가지고있었다. 다른유전질환이나뇌전증의가족력은없었다. 생후 15개월인환자는목가누기와뒤집기는가능하나혼자앉기와잡고서기는못하는등발달지연으로재활치료중이었다. 내원당시활력징후는심박수 200회 / 분이상, 체온은 38 였고의식은혼수상태였다. 산소포화도는체크되지않아기관내삽관을시행하였고인공호흡을실시한후산소포화되는회복되었다. 신장, 체중, 두위는모두 3백분위수미만이었다. 작고둥근얼굴에양미간이돌출되어있고양안의간격이넓고코의기저부가넓었다. 입술이얇으며입술의각이아래로쳐져있고인중이짧고턱이덜발달되었다. 양측폐음은거칠었으며심잡음은없었다. 원인감별을위해시행한혈액검사및뇌척수액검사는정상이었다. 발열의원인을감별하기위해시행한호흡기바이러스중합효소연쇄반응검사에서파라인플루엔자바이러스 (parainfluenza type3 virus) 가검출되었다. 뇌파검사에서발작파는관찰되지않았으며배경파가억제되어있는소견을 보였다. 뇌자기공명영상은 T2 및 FLAIR 영상에서뇌실주변부의고신호강도를보여뇌실주위백질연화증이의심되었다 (Figure 1). 산전에시행한염색체검사가정상이었으나심장병, 발달지연, 그리고특징적인외모등을이유로다시시행한염색체검사에서 4번염색체단완의부분결실이확인되었다 (Figure 2). 발작은로라제팜 (lorazepam) 을정맥으로 2회투여한후에도지속되었으며페니토인 (diphenyl hydantoin) 을부하용량으로 1회투여하고페노바비탈 (phenobarbital) 을부하용량으로 2회투여후에멈추었다. 이후발작의재발은없었으며파라인플루엔자바이러스에의한폐렴을치료한후퇴원하였다. 퇴원후항뇌전증약제를복용함에도불구하고전신강직간대발작으로수차례입원치료를받았으며생후 30개월경고열을동반하여뇌전증지속상태가다시발생하여입원치료를받았다. 생후 32개월에간대성근경련발작이관찰되었으나항뇌전증약제조절후호전되었다. 현재환자는만 4세로 32개월경발생한간대성근경련발작을마지막으로더이상발작은발생하지않고있다. 세종류이상의항뇌전증약제를사용하다가감량하여다른약제는중단하였고현재페노바비탈만유지중이다. 환자는마지막뇌전증지속상태이후이와연관된중추신경계의손상으로전신의강직과심한발달지연이발생하여걷지못하고누워서지내며재활치료를받고있다. 증례 2 생후 7개월된여자환자가내원 4일전 38 의열이발생한이후열이지속되고식이량이감소하여응급실에내원하였다. 재태기간 37주 1일에 APGAR 점수 1분에 8점, 5분에 A B C Figure 1. Brain MRI of case 1. (A, B) Initial T2-weighted and FLAIR images show small ventricles with undulating margin and high signal intensities in periventricular white matter. (C, D) Follow up MR images at 3 years old reveal markedly dilated ventricles, indicating progression of brain atrophy. D Figure 2. Cytogenetic analysis of case 1. The result reveals loss of a portion of the short arm of chromosome 4 (arrow), indicating deletion of chromosome 4P. 18 대한뇌전증학회지제 17 권제 1 호, 2013

3 9점으로질식분만으로출생하였다. 산모과거력상선천성기형으로유산한병력이있어서염색체검사를포함한산전검사를시행하였고이상소견은없었다. 출생시자궁내성장지연을보였고진찰시근긴장도가떨어지고빠는힘이약하여신생아중환자실에입원하여 25일간치료를받고호전되어퇴원하였다. 신생아중환자실입원치료시 2차공형심방중격결손을진단받았으나치료없이관찰하였다. 가족력상유전질환이나뇌전증의가족력은없었다. 생후 7개월인환자는눈맞춤은매우짧았으며고개를완전히가누지못하였고뒤집기를하지못하였다. 내원당시활력징후는혈압 78/42 mmhg, 심박수 133회 / 분, 호흡수 43회 / 분, 체온 37.7 였다. 신체계측상신장, 체중, 두위모두 3백분위수미만이었다. 얼굴이작고이마에혈관종이관찰되었으며양미간이돌출되어있고양안의간격이넓고코의기저부가넓었다. 양측폐음은정상이었으며규칙적인수축성심잡음이청진되었다. 간이나비장은촉지되지않았으며사지는근위축이관찰되었다. 신경학적소견은근긴장도저하이외에는정상이었다. 진료중전신강직발작이발생하여 40분이상지속되었으며로라제팜 2회및페노바비탈을부하용량으로 1회투여후에멈추었다. 발달지연및근긴장저하의원인감별을위해선천성감염에대한항체검사를시행하였고모두음성소견을보였다. 선천성대사이상검사결과또한정상이었다. 페노바비탈과레베티라세탐 (levetiracetam) 을복용하면서발작은재발하지않았으며활력징후가안정되어퇴원하였다. 이후발프로에이트 (valproate) 와레베티라세탐을복용하면서외래추적관찰을하였고생후 9개월과 11개월에도뇌전증지속상태로중환자실치료를받았다. 심장질환, 발달지연, 뇌전증, 그리고특징적인외모등을이유로생후 14개월경시행한 array comparative genomic hybridization (CGH) 검사에서 4번염색체단완의부분결실이관찰되었다 (Figure 3). 현재환자는생후 31개월로눈맞춤과뒤집기가가능하나배밀이를하지못한다. 뇌전증지속상태는더이상발생하지않았으나군발성으로연속하여발생하는발작으로외래추적관찰하며항뇌전증약제를복용하고있다. Figure 3. The array CGH analysis of case 2. The result indicates deletion from 71,352 to 13,784,827,13Mb of chromosome 4 (arrow). 고찰 본연구의환자들은 Wolf-Hirschhorn 증후군의특징적인그리스전사투구모양의특징적인외양과자궁내성장지연을보였으며출생후에도두위, 키, 몸무게가모두 3백분위수미만인성장지연을보였다. 또한대근육운동, 소근육운동, 사회성, 그리고언어등의모든영역에서발달지연을보였으며모두선천심장병으로수술을받았다. 두명의환자에서한명은미숙아로, 다른한명은근긴장도저하의이유로신생아기에병원에서치료를받은병력이있다. 당시얼굴모양이특이하였으나산전염색체검사가정상이어서유전질환에대한검사를진행하지않았다. Wolf-Hirschhorn 증후군환자의경우외양이나이가들수록뚜렷해지고발달지연및발작등의임상양상과더불어진단하게되므로선천성기형으로유전자검사를시행하여산전에진단받은예, 또는부검을통하여진단받은예를제외하고는 1세이상의연령에서진단되는경우가많다. 16,17 본연구의환자들또한나이가들수록얼굴형태가뚜렷해지고발달지연및뇌전증의동반으로 Wolf-Hirschhorn 증후군이의심되어생후 29개월, 14개월에유전자검사를통해진단되었다. Wolf-Hirschhorn 증후군의발병률은 50,000명의신생아중 1명으로알려져있으나최근유전검사의발달로실제발병률은이것보다높을것으로생각된다. 2001년 Battaglia 등 1 의연구에서전체환자의 50% 이상에서염색체분염법 (regular G-banding) 을통해진단이되었다. 또한임상적으로 Wolf- Hirschhorn 증후군이의심될경우형광동소보합법 (FISH: Fluorescence in situ Hybridization) 이이용되었다. 그러나최근 array CGH (array comparative genomic hybridization) 의발달로기존의유전검사로확인할수없었던더많은수의유전자재조합을규명할수있게됨으로써 Wolf-Hirschhorn 증후군의발병률은기존의보고보다더높을것으로생각된다. South 등 18 은 array-cgh 검사를통해임상적으로는 Wolf-Hirschhorn 증후군이의심되나핵형검사, 형광동소보합법으로진단되지않았던 33명의환자들을진단하였다. 본연구의 2번째증례또한산전검사에서는진단되지않았으나 array-cgh 검사를통해 4번염색체단완의부분결실을진단하였다. Wolf-Hirschhorn 증후군환자들의 50% 이상에서발작이발생하며이는주로생후 5개월에서 23개월사이, 특히 9-10 개월경처음시작된다. 14 발작의양상은매우다양하며한환자에서도다양한양상의발작이발생할수있다. 19 최초의발작은열성경련을포함하여전신강직간대발작이가장흔하며이후전신강직간대발작, 간대성근경련발작그리고결신발작등이관찰된다. 20 이러한발작은특히열에의해잘유발되며그밖에도호흡기감염이나요로감염등에 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 17 No. 1,

4 전지영 유희준 임병찬 이지훈 채종희 이문향 의해서도 2차적으로유발된다. 16 Battaglia 등 3 에따르면대상환자의 81% 에서항뇌전증약제로발작이잘조절되었으며 21% 에서는한가지약물로, 60% 는두가지이상의약물로조절되었다. 모든환자들에서연령이증가함에따라발작의강도나빈도가호전되었고 5세이상의환자의 1/2은항뇌전증약제를중단하였고그렇지않은경우대부분의환자에서한가지의항뇌전증약제로발작이조절되었다. 따라서 55% 이상의환자에서 2-13세사이에발작이중단되어더이상발생하지않는다고보고하였다. 본연구에서도환자들은최초에발열과동반된발작을보였으며이후발열과동반된발작이빈번히발생하였으나일정연령이후발열이동반되지않은발작이발생하였다. 첫환자에서는생후 30개월이후발작이조절되어항뇌전증약제들을감량및중단하여한가지약제로조절중이다. 두번째환자의경우현재 33개월의연령으로군발성으로연속하여발생하는발작을보여항뇌전증약제를투약중이다. Wolf-Hirschhorn 증후군환자에서뇌전증지속상태의빈도는보고마다차이를보이나 Battaglia 등 3 은 87명의 Wolf-Hirschhorn 증후군환자중 93% (81명) 의환자에서발작이관찰되었으며적절한항뇌전증약제의사용에도불구하고 50% (36명) 의환자에서뇌전증지속상태가발생하였다고보고하였다. 이연구에따르면뇌전증지속상태는발작증상이나타나는초기에자주관찰되며주로 3세미만의환자들에서발생하였다. Kagitani-Shimono 등 15 의연구에서는 11명의환자모두에서뇌전증지속상태가발생하였다. 이들중 6명에서는난치성뇌전증지속상태가 3회이상발생하였고뇌전증지속상태가발생한최초와최후의평균연령은각각 21개월과 42개월이었다. 뇌전증지속상태의빈도는환자들마다다양하였으며 3명의환자들에서는수개월마다반복되었고, 나머지환자들에서는 1년에한두차례발생하였다. 뇌전증지속상태의가장많은형태는전신강직간대발작이었고다음으로편측발작이많았다. 5명의환자에서편측발작의뇌전증지속상태후영구적인편마비가발생하였고 1명은뇌전증지속상태후폐부종으로사망하였다. 이연구에서저자들은 4명의환자가소디움브로마이드 (sodium bromide) 를사용한후뇌전증지속상태가발생하지않았다고보고하였다. Wolf- Hirschhorn 증후군환자에서뇌전증지속상태를예방하기위하여발작이발생한경우뇌전증지속상태로이환될가능성을염두에두고초기에적극적인치료를하는것이추천된다. 저자들이경험한 Wolf-Hirschhorn 증후군환자들은다른연구에비해어린연령에뇌전증지속상태가발생하였다. 특히증례 2에서는생후 7개월에처음뇌전증지속상태가발생하였고항뇌전증약제를사용함에도불구하고 2개월에한번씩뇌전증지속상태가발생하여 1세이전에 3차례의뇌전증 지속상태가발생하였다. 뇌전증지속상태는심각한후유증을남길수있으며특히 Wolf-Hirschhorn 증후군과같이여러기형을동반하고있는환자들에서발생할경우에는이와연관된후유증의발생및사망률이높기때문에조기진단및치료, 적절한예방에대한연구들이더필요하다. 저자들은특징적인외형적이상소견과함께뇌전증지속상태를주소로내원한 Wolf-Hirschhorn 증후군 2예를경험하였기에이를보고하는바이다. REFERENCES 1. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Adv Pediatr 2001;48: Battaglia A, Carey JC, Viskochil DH, Cederholm P, Opitz JM. Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS): a history in pictures. Clin Dysmorphol 2000;9: Battaglia A, Filippi T, South ST, Carey JC. Spectrum of epilepsy and electroencephalogram patterns in Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients. Dev Med Child Neurol 2009;51: Byeon SJ, Myung JK, Park SH. The Wolf-Hirschhorn Syndrome in Fetal Autopsy: A Case Report. Korean J Pathol 2011;45: S15-S9. 5. Dong ES, Kim MJ, Ahn YM, Koo MS, Yong HK, Lee A. A Case of Wolf-Hirschhorn Syndrome with Long Term Survival Diagnosed by Fluorescent In-situ Hybridization (FISH). J Korean Pediatr Soc 2000;43: Kim JH, Oh PS, Na HY, Kim SH, Cho HC. A Case of Mosaic Ring Chromosome 4 with Subtelomeric 4p Deletion. Korean J Lab Med 2009;29: Kim TJ, Lim KT, Jung HW, et al. Mapping of Multiple Genetic Alteration Sites of Cervical Carcinomas by Comparative Genomic Hybridization. Korean J Gynecol Oncol Colposc 1999;10: Kim WJ, Yang YJ, Chung HJ. Lactic Acidosis in Children: Clinical and Laboratory Evaluation. J Korean Child Neurol Soc 2005;13: Lee JS, Kang ES, Huh JW, et al. A Case of Wolf-Hirschhorn Syndrome with del (4) (p15.2). Korean J Clin Pathol 1999; 19: Lee MH, Park SY, Ryu HM, Hong SR, Lee YH, Choi SK. Prenatal Diagnosis of the Wolf-Hirschhorn Syndrome. J Genet Med 1998;2: Lee SE, Kim JS, Kim MC, et al. A case of Deletion of Chromosome 4p. Korean J Obstet Gynecol 2002;45: Mun SJ, Cho EH, Chey MJ, et al. Recombinant Chromosome 4 with Partial 4p Deletion and 4q Duplication Inherited from Paternal Pericentric Inversion. Korean J Lab Med 2010;30: Park HK, Kim HJ, Kim HJ, Han SH, Kim YJ, Kim SH. Screening of Subtelomeric Rearrangements in 100 Korean Pediatric Patients with Unexplained Mental Retardation and Anomalies Using Subtelomeric FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). J Korean Med Sci 2008;23: 대한뇌전증학회지제 17 권제 1 호, 2013

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