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1 대한류마티스학회지 Vol. 18, No. 4, December, Case Report 소포림프종에동반된강직성척추염 1 예 박희진 1 ㆍ박윤혜 1 ㆍ박경혜 1 ㆍ김미현 1 ㆍ최은영 1 ㆍ한정우 1 ㆍ홍지영 1 ㆍ장명희 2 김선정 3 ㆍ심주은 4 ㆍ기정혜 5 ㆍ이상원 1 ㆍ박용범 1 ㆍ이수곤 1 ㆍ이찬희 2 연세대학교의과대학내과학교실 1, 국민건강보험공단일산병원내과 2, 핵의학과 3, 영상의학과 4, 병리과 5 A Case of Ankylosing Spondylitis with Follicular Lymphoma Hee Jin Park 1, Yoon Hea Park 1, Kyeong Hye Park 1, Mihyun Kim 1, Eun Yeong Choe 1, Jung Woo Han 1, Ji Young Hong 1, Myung Hee Chang 2, Sun Jung Kim 3, Joo Eun Shim 4, Jeong Hae Kie 5, Sang-Won Lee 1, Yong-Beom Park 1, Soo-Kon Lee 1, Chan Hee Lee 2 Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine 1, Seoul, Departments of Internal Medicine 2, Nuclear Medicine 3, Radiology 4, and Pathology 5, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang, Korea Several autoimmune and chronic inflammatory conditions have been consistently linked with an increased risk of hematologic malignancies. Although ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease, previous studies have demonstrated that it is not associated with an increase in risk of malignant lymphomas. Cases of AS accompanied by hematologic malignancies such as multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, and Hodgkin s disease have been reported. In Korea, AS with non- Hodgkin s lymphoma or follicular lymphoma has not been reported. We experienced a 38-year-old male who had been diagnosed with follicular lymphoma with bone metastasis, who achieved complete remission after having been treated with chemotherapy, developed new inflammatory back pain. An MRI of his hip showed an active inflammation of the left sacroiliac joint and a positive HLA-B27. The patient was diagnosed with AS and was treated with naproxen, which improved the pain in his back and buttock. Key Words. Ankylosing spondylitis, Non-Hodgkin's lymphoma, Follicular lymphoma, Inflammatory back pain 서론강직성척추염은엉치엉덩관절 (sacroiliac joint) 과척추에나타나는만성염증성관절염이다. 만성염증성질환또는자가면역질환에서혈액암의발생이증가하며, 특히류마티스관절염과쇠그렌증후군에서는질병활성도가증가할수록혈액암의발생률이증가한다는보고가있다 (1). 그러나혈액암과동반된강직성척추염은매우드물며, 림프종 < 접수일 :2011 년 6 월 14 일, 수정일 : 2011 년 7 월 20 일, 심사통과일 :2011 년 7 월 28 일 > 통신저자 : 이찬희경기도고양시일산구백석동 1232 국민건강보험공단일산병원내과 chanheell@paran.com 의발생률도증가하지는않는다고알려져있다 (2,3). 국내에서강직성척추염에서골수이형성증후군, 다발성골수종, 만성골수성백혈병및호지킨병이동반한보고는있으나 (4-6) 비호지킨림프종 (non-hodgkin`s lymphoma) 환자에서강직성척추염이동반된증례는아직보고되지않았다. 저자들은비호지킨림프종중척추뼈전이가동반된소포림프종 (follicular lymphoma) 를진단받고항암치료를받아완전관해상태를유지하던중에염증성허리통증이발생하여강직성척추염이진단된증례를경험하여문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 남자 38세 315

2 316 박희진외 주소 : 요추통증과왼쪽넙다리및왼쪽발바닥의통증현병력 : 상기환자는 1개월전부터왼쪽발바닥의통증이지속되었고, 2주전부터아침에일어나면 1시간이상허리의통증이지속되어움직임에제한이있었으며활동한이후에호전되었고, 왼쪽넙다리의통증이지속되어내원하였다. 과거력 : 4년전 3주동안지속되는요추부위의통증으로내원하여시행한영상검사에서다발성뼈전이를동반한악성종양가능성있어시행한 PET-CT와전신뼈스캔에 서전신에다발성림프절비대소견과네번째요추의병적골절을동반한다발성뼈전이가관찰되었다 ( 그림 1). 복부와경부의림프절에서시행한조직검사를토대로소포림프종 (follicular lymphoma, grade 2) 을진단받았고 ( 그림 2), 골수검사에서도소포림프종의침범소견이보여병기 4기의소포림프종으로 1차 R-CHOP 치료를시작하여 8차까지시행받고완전관해되었다. 2년전경부컴퓨터전산화촬영검사에서림프종의재발소견이보여구제항암요법으로 fludarabine+mitoxantrone+dexamethasone 병합요법을 Figure 1. (A) In 2007, this PET MIP image in 2007 taken at the diagnosis of lymphoma showed multiple hypermetabolic lymphadenopathy compatible with lymphoma and bone involvement at multiple sites of vertebrae (arrow) and pelvis. (B) A Bone bone scan showed shows moderately increased uptake at L4 compatible with compression fracture. Figure 2. Pathology of follicular lymphoma. (A) On H&E section, the enlarged follicles are arranged back to back (H&E, 100) and on high power, follicular germinal center is replaced by centroblasts, without tingible body macrophages and polarity. The surrounding mantle zone is attenuated (B, H&E, 200). On immunohistochemical stain, these cells were positive for CD20 (C) and Bcl-2 (D).

3 소포림프종에동반된강직성척추염 1 예 317 시작하였으며 1년간 6차까지시행받은후부분관해되어내원 9개월전부터 3개월간격으로리투시맙 (rituximab) mg (375 mg/m 2 체표면적 ) 을유지중이었으며이외비스테로이드성소염제등다른약물은복용하지않았다. 4년전과 3년전우안의포도막염으로치료받은적이있다. 가족력 : 형이강직성척추염으로치료중이다. 신체검사소견 : 내원당시혈압은 120/70 mmhg, 맥박수분당 76회, 호흡수분당 20회, 체온은 36.5 o C이었고, 의식은명료하였으며급성병색을보였다. 피부진찰상특이소견없었고, 결막및공막은정상이었으며, 경부진찰상만져지는종물은없었다. 흉부청진에서호흡음은정상이었고심음도정상이었으며복부진찰에서도만져지는종물이나간비대및비장종대소견보이지않았다. 왼쪽천장관절에압통이있으며 schober 검사는 5 cm 이상으로음성이었으며가슴팽창검사에서가슴둘레는최대흡기시에최대호기시에비하여 3.5 cm 증가하여양성소견보였다. 왼쪽발바닥에압통이있으며종창은없었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 3,500/uL, 혈색소 14.4 g/dl, 혈소판 223,000/uL 였으며적혈구침강속도는 54 mm/hr 였다. 생화학검사에서 BUN 7.6 mg/dl, creatinine 0.76 mg/dl, 총단백 5.9 g/dl, 알부민 3.4 g/dl, SGOT 22 IU/L, SGPT 14 IU/L이었으며혈액응고검사에서 PT 10.7초, aptt 29.6초이었다. 면역혈청검사에서 C-반응성단백질은 4.44 mg/dl ( 정상, <1.00 mg/dl) 이었고류마티스인자와항핵항체는음성이었으며, HLA-B27은양성이었다. 방사선소견 : 단순흉부방사선검사는정상이었으며, 단순고관절및골반방사선검사에서양측천장관절에경증의경화및골미란이관찰되었고 ( 그림 3) 전신뼈스캔에서왼쪽엉치엉덩관절및왼쪽첫번째발허리 (metatarsal) 관절부위에 Tc-99m MDP의섭취증가소견보였다 ( 그림 4). 4년전소포림프종진단당시복부전산화단층촬영에서 엉치엉덩관절에골미란및경화소견은뚜렷이없었으나이번에시행한자기공명영상에서양측천장관절을따라불규칙적인미란과경화소견보이고조영이증강되어염증성천장관절염을시사하였다 ( 그림 5). 치료및경과 : 조조강직을동반한염증성허리관절통증이있으며운동시호전되었다. 가슴팽창검사에서양성이었고, 영상학적으로오른쪽천장관절에 grade 2, 왼쪽천장관절에 grade 3의천장관절염소견관찰되어 modified New York criteria에따라강직성척추염으로진단되었다. 비스테로이드성소염제를복용하기시작하고왼쪽넙다리및발바닥의통증은완화되었으며 1달간치료한이후강직성척추염의활성도는 BASDAI score로평가하였을때 8.94에서 6.8로감소하였으며, 적혈구침강속도는 54 mm/ hr에서 11 mm/hr, C-반응성단백질은 4.44 mg/dl에서 0.63 mg/dl로감소하였다. 소포림프종은리투시맙을 3개월마다투여하면서양전자-전산화단층촬영및경부, 흉부, 복부의전산화단층촬영에서완전관해되어리투시맙을투여유지중이다. 고찰일부자가면역질환과만성적인염증성질환에서혈액암의위험성이증가한다고알려져있다. 이전연구들에서류마티스관절염과쇠그렌증후군에서는 2배에서 18배까지림프종의발생률이높다고하였으며림프종중에는비호지킨림프종이가장많이동반된다고하였다 (3,7,8). 이외에도전신홍반루푸스 (systemic lupus erythematosus), 복강질환 (celiac disease), 헤르페스모양피부염 (dermatitis herpeti- Figure 3. Pelvis AP X-ray shows mild sclerotic changes and erosions along the bilateral SI joints (arrow). Figure 4. A Bone bone scan in 2011 at the diagnosis of ankylosing spondylitis shows mildly increased uptake at lower portion of the left SI joint region (arrow) and the left 1st metatarsal joint area (arrow).

4 318 박희진외 Figure 5. Magnetic resonance imaging of hip shows irregular cortical erosion with subchondral cystic, sclerotic change along the SI joint, both and prominent inflammatory arthritis of the left SI joint (arrow). (A) PD fat suppression coronal scan (B) T1-weighted fat suppression with Gadolinium enhancement coronal scan. formis), 만성갑상선염 (chronic thyroiditis) 에서도림프종의발생률이증가하고, 특히류마티스관절염과쇠그렌증후군은질병의활성도가높을수록발생률이증가한다는것이입증되었다 (3,9). 그러나이전연구에서강직성척추염, 다발성경화증, 궤양성대장염에서는혈액암의발생률이증가하지않았다. 스웨덴에서시행한연구에서림프종환자 50,000여명중 23명이림프종이동반되었고이중비호지킨림프종이 15명, 호지킨병이 2명이었으나, 대조군과비교하였을때통계학적으로강직성척추염의발생률이차이가없어류마티스관절염과달리강직성척추염은림프종의발생률을높이지않는다고제시하였다 (2). Au 등 (10) 의연구에서혈액암환자 1,137명을대상으로정상대조군과비교하여 HLA-B27의발현이증가되어있었으나, 59명의 HLA-B27 양성인혈액암환자에서 4명이강직성척추염이발생하였다. 이연구에서 HLA-B27과혈액암의상관성을제시하였으나 HLA-B27 양성인사람중 5% 미만에서강직성척추염이발생하였기에 HLA-B27 양성인환자와림프종사이의상관성을입증하지는못하였다. 전세계적으로혈액질환과강직성척추염이동반된경우들이드물게보고되고있으며국내에서는지금까지강직성척추염환자에서골수이형성증후군, 만성골수성백혈병, 호지킨림프종, 다발성골수종이동반된증례가보고되었으나 (4-6), 소포림프종과동반된증례는아직까지보고된바가없다. 소포림프종은미국에서전체비호지킨림프종의 35% 를차지하고전세계적으로 22% 를차지하나우리나라에서는비교적드물어 2011년국내에서 791명의비호지킨림프종환자를대상으로분류한연구에따르면미만성거대 B 세포성림프종 (diffuse large B cell lymphoma) 이 333예로가장흔하며, 소포림프종은 27예 (3.4%) 를차지하였다. 통증이없는다발성림프종종대가특징으로조직검사를통해진단이되며, 진단시전신에퍼진경우가많고골수침범도 40 50% 에이르며재발을잘하고천천히진행하는양상을보이는질환이다 (11,12). 본증례의경우요추 4번에림프종전이에의한병적골절로인해요추부위의허리통증이발생하여시행한영상학적검사및림프절조직검사를통해소포림프종이발견되었고, 리투시맙 mg (375 mg/m 2 체표면적, 4주간격 ) 치료로림프종은완전관해상태가유지되던중에허리통증과함께왼쪽발바닥의통증이발생하였다. 림프종을진단받을때의허리통증과는달리아침에자고일어났을때심하게느껴지는허리통증과왼쪽둔부의통증이있었으며움직인이후호전되었고혈액검사에서적혈구침강속도와 C-반응성단백질수치가상승되어있었다. 1979년 Calin (13) 에의해제시된염증성허리통증의정의는다음 5가지중 4개가만족될때진단하는데 (1. 40세이전발병, 2. 서서히발생, 3. 3개월이상 4. 운동시증상호전 5. 조조강직 ), 이에비추어볼때이번에발생한허리통증은염증성허리통증 (inflammatory back pain) 으로정의할수있었고, 이는강직성척추염에서나타나는대표적인증상이었다. 강직성척추염은 20 30대에호발하는천장관절및척추의염증과강직이특징인만성적인염증성관절염으로, modified New York criteria에준하여임상적기준과영상학적기준을만족할때진단한다 (14). 이환자는임상적으로염증성허리통증으로정의할수있었고영상검사를시행하여양측천장관절에각각 grade 2, grade 3 ( 천장관절의골미란과염증소견 ) 의천장관절염을확인할수있었다. 이전에시행했던전신골주사검사와비교하여볼때뼈전이가있던척추부위의이상소견은보이지않았고천장관절에경도의섭취증가소견보여뼈전이는배제할수있었으며 modified New York criteria에따라강직성척추염으로진단하고비스테로이드성소염제사용이후증상이호전되었다. 본환자는요추부위의통증이다시나타났을때정확한문진과신체검사를통해염증성허리통증을감별하고단순방사선검사이외에도전신골주사검사및자기공명검사를시행하여강직성척추염을진단할수있었다. 소포림프종은재발을많이하며전신적으로나타나고

5 소포림프종에동반된강직성척추염 1 예 319 서서히진행하는것이특징이므로만약림프종의전이만을의심하였을경우에골수검사등침습적검사가진행되면서강직성척추염의진단이늦어졌을것이다. 국내에서비호지킨림프종에서강직성척추염이발생한증례보고가아직없었으나드물게혈액질환과동반된강직성척추염이보고되었다. 그러므로비호지킨림프종인소포림프종으로진단받고치료받고있는환자에서새로운허리통증이발생하는경우에는정확한문진과신체검사를통해염증성허리통증에대한감별진단도이루어져야할것으로생각되기에보고하는바이다. 또한본환자의경우소포림프종의재발을막기위해유지요법으로리투시맙 mg을 3개월간격으로 3차례투여하여소포림프종은완전관해상태로유지중이었으나강직성척추염이발생하였다. 최근강직성척추염환자를대상으로리투시맙의사용에대한연구가시행되었으며 1,000 mg을첫주와 2주에투여하여 24주이후강직성척추염에대한활성도를검토하였을경우다른종양괴사인자억제제를사용하지않은환자에서는효과가있는것으로나타났다 (15). 그러나증례에서는다른종양괴사인자억제제를사용한적없으나, 이전연구에서사용한리투시맙의용량보다적은양을투여하였고, B-세포관련림프종이관해상태로유지되고있음에도강직성척추염이발생하여강직성척추염치료를위해서는이전연구에서처럼더높은용량의리투시맙이필요할것이라고추측할수있다. 요약강직성척추염은류마티스관절염처럼만성적인염증성관절질환이지만이전연구들에서강직성척추염은다른자가면역질환과달리림프종의발생률을의미있게증가시키지는않는것으로보고되었다. 국내에서비호지킨림프종과강직성척추염이함께발병한증례가보고된적이없어, 비호지킨림프종의일종인소포림프종으로치료중강직성척추염이진단되어비스테로이드성진통소염제를사용해서증상이호전된증례를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Ekström Smedby K, Vajdic CM, Falster M, Engels EA, Martínez-Maza O, Turner J, et al. Autoimmune disorders and risk of non-hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood 2008;111: Askling J, Klareskog L, Blomqvist P, Fored M, Feltelius N. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis: a nationwide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis 2006;65: Smedby KE, Askling J, Mariette X, Baecklund E. Autoimmune and inflammatory disorders and risk of malignant lymphomas--an update. J Intern Med 2008;264: Choi WH, Ji EH, Lee JH, Kim SW, Min JS, Park HW, et al. A case of ankylosing spondylitis accompanied by chronic myelogenous leukemia. J Korean Rheum Assoc 2010;17: Moon HI, Chang HJ, Kim JE, Ko HY, Ann SH, Min CK. The association between multiple myeloma and ankylosing spondylitis: a report of two cases. Korean J Hematol 2009;44: Park DJ, Moon SD, Byun BH, Park SH, Lee SH, Cho CS, et al. Hodgkin s disease developed in a patient with ankylosing spondylitis. Korean J Med 1995;48: Askling J, Fored CM, Baecklund E, Brandt L, Backlin C, Ekbom A, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64: Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165: Baecklund E, Iliadou A, Askling J, Ekbom A, Backlin C, Granath F, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54: Au WY, Hawkins BR, Cheng N, Lie AK, Liang R, Kwong YL. Risk of haematological malignancies in HLA-B27 carriers. Br J Haematol 2001;115: Sant M, Allemani C, Tereanu C, De Angelis R, Capocaccia R, Visser O, et al; HAEMACARE Working Group. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010;116: Chang MH, Kim SJ, Kim K, Oh SY, Lee DH, Huh J, et al. Clinical features and treatment outcomes of adult B-and T-lymphoblastic lymphoma: results of multicentre analysis in Korea. Leuk Lymphoma 2009;50: Calin A. Back pain: mechanical or inflammatory? Am Fam Physician 1979;20: van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27: Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Braun J, et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:

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