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아인 누
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1 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Room A 위염과 MALT 림프종 김나영 서울대학교의과대학내과학교실, 분당서울대학교병원내과 Gastritis and Marginal Zone B Cell Lymphoma, MALT Type Nayoung Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea 서론위는매일펩신과위산분비하고헬리코박터감염이일어나는곳이며 NSAID 및아스피린과같은점막에영향을주는약물이들어오는곳이다. 따라서이러한공격인자에대한방어인자가풍부하게존재하지만이평형상태가깨지면염증이발생하고더나아가궤양그리고종양등이발생한다. 원발성위림프종은위에서발생하는악성종양의 1 7% 를차지하는질환이지만, 전체위장관림프종의 60% 를차지하며최근그발생빈도가증가하고있다. 점막연관림프조직 (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) 에서기원하는 MALT 림프종의개념은 1983년 Isaacson과 Wright에의해체계화되었고, 2001년 WHO 분류에서는 extranodal marginal zone B cell lymphoma로취급하였는데 1 이중저등급위 MALT 프종림을최근변연부 B세포림프종 (marginal zone B cell lymphoma, MALT type) 으로명명한바있다. 변연부 B세포림프종은 50 60% 가위장관에서발생하며, 가장호발하는장기는위이고, 위장관이외에안구부속기, 폐, 요로, 타액선, 갑상선, 담낭등에서도발생한다. 변연부 B세포림프종의약 90% 이상에서 Helicobacter pylori (H. pylori) 감염이발견되고이들병변발생에중요한역할을한다. 변연부 B세포림프종은그특성상위점막한곳에서발생하기보다는다발성으로일어나고그모양도다양하여내시경적으로위염과의감별이어려운측면이있는데때로는위궤양, 조기위암, 점막하종양의모습으로나타나는경우도많다. 따라서위병변이전형적인유형의위염, 위궤양, 조기위암및점막하종양이아닐때는항상변연부 B세포림프종가능성을염두에두고조직검사를적극적으로할필요가있다. 본고에서는급성위염, 만성위염에관해간단히논하고주로는변연부 B세포림프종에대해간략히정리하고자한다. 본론 1. 급성위염 1) 임상소견 : 급성위염은다양한원인에의해유발될수있는데내시경적소견은주로헬리코박터감염, 약제, 알코올, 스트레스, 외상, 기계적손상등그원인에의해결정되는경우가많다. 임상증상으로상복부동통, 식욕감소, 오심, 구토등이나타나지만그진단은내시경적소견으로이뤄지며, 원인이제거되면저절로좋아지는특징을지니고있다. 2) 내시경소견 : 급성위염에서의내시경적소견의조건으로는부종 ( 미세과립상, 요철상, 현저한위점막주름및위소구 ), 삼출물 ( 반점, 반, 침전물 ), 발적또는홍반, 미란 ( 얇은점막상피의탈락 ), 출혈로비교적진단이쉽기때문에조직검사가필요하지않은경우가대부분이다. 하지만그내시경적소견상염증정도가심하지않거나전형적이지않을경우변연부 B세포림프종과의감별등을위해조직검사가요망된다. 2. 만성위염 1) 임상소견 : 만성위염은증상이없거나적고통상적치료에반응하지않는경우가많다. 내시경적소견상정상이나조직학적검사를해보면대부분에서만성염증세포가발견되는등대부분이어서임상증상과의인과관계설정이어려운측면이있다. 2) 내시경적분류 : 만성염증분류는다소어려운측면이많아과거부터만성위염을분류하려는여러가지노력이있어왔는데서양에서흔한자가면역성여부로 A형 ( 자가면역성 ), B형 ( 세균성 ), C형 ( 독성및화학성위염 ) 으로나누기도했고, 우리나라에서는만성표재성위염, 위축성위염, 장상피화생등으로분류해왔다. 최근병리학적으로 Sydney 분류법이많이사용되면서 2 원인, 조직소견, 위치를고려하여분류하고있다. 만성위염에서가장중요한분류로위암의전구현상으로인정되는위 92 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy

2 축성위염과장상피화생이있다. 3) 위축성위염 : 위축 (atrophy) 은과거선의소실 (loss of glands) 이라는개념에서적절한선의소실 (loss of appropriate glands) 이라는개념으로바뀌었는데 3 이러한위축은두가지로크게나누고있다. 즉선의소실된부위에섬유화 (fibrosis) 또는 lamina propria에의섬유성근육증식 (fibromuscular proliferation) 이일어나는한부류와다른한부류는장형선 (metaplastic glands) 이위선을대체하는경우이다. 이들두가지경우모두 Sydney classification 분류에따라그심한정도를상, 중, 하로분류하고있다. 2 하지만조직을적절하지않은방향으로 paraffin block에심는경우, section을잘못넣거나염증세포의침윤이너무심해위점막전층 (full-thickness) 관찰이곤란하여위축성위염진단이어려운경우는 indefinite for atrophy로정의하고있는데 20 40% 정도에서위축성위염여부진단이어렵다고보고되고있다. 또한한군데에서시행한조직검사가위전체의위축성위염이나장상피화생을대변할수없기때문에가급적두군데에서조직검사를시행하여위축성위염이나장상피화생을판정하는것이좋다. 위축성위염은만성위염의대표적인것으로위저선에대한자가면역기전으로발생하는 A형과전정부를침범하는 B형으로나눌수있다. 우리나라에서는대부분이 B형이며북구증서구에는 A형이많다. A형위염에서는위저선점막위축이심하여체부의주름이소실되어얇아진점막하에혈관이투영되며비타민 B12 부족에의한악성빈혈이발생하게된다. 위점막은표면에선와상피 (foveolar gland) 가있고그아래에주로주세포 (chief cell), 벽세포 (parietal cell), 유문선 (pyloric gland) 등이있는고유선 (proper gland) 이있으며위축성위염에서위축이일어나는부위는고유선이며, 선와상피는오히려과형성을일으키기도한다. 따라서이러한변화가다소불규칙한경우는변연부 B세포림프종의시작과의감별이어려운경우가있다. 4) 장상피화생 : 위세포의장상피세포로의대체가위소와 (foveolar) 에국한된경우와위선전체를대체하는경우로분류할수있는데후자의경우만위축성위염에동반하는장상피화생으로생각되고있다. 장상피화생을술잔세포성격에따라 2 가지 (complete vs. incomplete) 내지 3형으로나누기도한다. 이러한분류가의미를지니는것은장상피화생이이형성증, 위암이발생하기쉬운조건이라고알려지고있고 3형 ( 대장형 ) 에서의위암발생률이 1형보다 4.58배높다는보고가있기때문이다. 4 장상피화생은 sulphate ( 갈색 ) 와 acidic non-sulphate ( 파란색 ) mucosubstances 를 high iron diamine과 alcian blue (ph 2.5) (HID-AB2.5) 로염색하여세포염색에따라 3가지형으로구분할수있다. 제1형은소장형으로성숙한흡수세포 (mature absorptive cell) 와 sialomucins 을분비하는술잔세포로이루어진경우이고, 제2형은성숙한흡수세포는많이없어지고 대신중성및산성 sialomucins 을주로분비하면서 sulfomucins도분비하는 columnar 세포가주로차지하며, 제3형은주로 sulfomucins을분비하는 columnar 세포가있으면서 sialomucins or sulfomucins을분비하는술잔세포가있는경우로분류하고있다. 5,6 하지만현실적으로이를염색하는방법도어렵고, 세가지형이서로혼재하는경우도많아위암과의관계내지그의미에대해서아직확실히정립된바없다. 장상피화생은위축성위염과동반되는경우가많은데그표현양상이다양하고그분포가불규칙한경우는변연부 B세포림프종의시작과의감별이어려운경우가있다. 3. 변연부 B세포림프종 1) 임상소견 : 변연부 B세포림프종은저등급에서고등급으로진행하기전에조기에발견하여 H. pylori 제균요법으로치료하면완치가가능하므로조긴진단이필요하다. 7,8 하지만많은수에서무증상이거나비특이적인소화불량증세를보이므로증상만으로조기발견하는것은불가능하다. 주증상은악성도와무관하게상복부동통을호소하는경우가가장많으며, 그외소화불량, 오심및구토, 상부위장관출혈로내시경검사도중발견되기도한다. 저등급변연부 B세포림프종은여성에서약간많거나남녀성비가비슷하고, 고등급변연부 B세포림프종은남자에많다. 호발연령은 50 60대이나최근젊은연령층에서의발생도증가하고있다. 2) 진단 (1) 내시경소견 : 병변의위치는주로전정부와위각부, 하부체부이다. 병변의모양은궤양과미란이가장흔하며, 대부분경계가불분명하고비후된염증병변에생기고, 점막소결절, 융기병변, 점막비후가관찰되나, 육안적으로이상없이진단되기도한다. 고등급의위림프종병변은점막하종양의특징을보이면서궤양을동반하거나, 깊은궤양이면서궤양주위의경계가직각으로들려올려지는경우, 거대추벽을동반하는경우, 병변이심한정도에비해위신전도가잘유지되는경우가많다. 저등급변연부 B세포림프종이조기위암으로오진되거나, 고등급변연부 B세포림프종이진행위암으로오진되기쉽다. (2) 조직검사 : 조직검사에서진단을놓치는경우가많다. 저등급의경우는 75% 에서, 고등급의경우는 79% 에서만이첫번째조직검사에서진단이된다. 그러므로내시경적으로변연부 B세포림프종이의심되는경우는여러개의조직검사가필요하며, 이때에는비정상적인점막뿐만아니라정상점막에서까지다수의조직채취가필요하다. 저등급변연부 B세포림프종의조직특징은종양세포인중심구유사세포 (centrocyte-like cell) 증식, 형질세포침윤, 주위조직과분비선에침투하여파괴하는특징적인림프상피병변 (lymphoepithelial lesion) 등이다 (Fig. 1). MALT 림프종은주 Vol. 40 (Suppl 1), 2010 (92-96) 93

No lymphoid follicles 1 Chronic active gastritis Small clusters of lymphocytes in lamina propria. No lymphoid follicles.

3 Figure 1. Histological feature of gastric MALT lymphoma (lymphoepithelial lesion). (A) H&E ( 100), (B) Immunohistochemistry for cytokeratin ( 200). Table 1. Histological Scoring of Lymphoid Infiltrations in the Stomach Score Diagnosis Histological features 0 Normal Scattered plasma cells in lamina propria. No lymphoid follicles 1 Chronic active gastritis Small clusters of lymphocytes in lamina propria. No lymphoid follicles. No lymphoepithelial lesions 2 Chronic active gastritis Prominent lymphoid follicles with surrounding mantle zone and plasma cells. with florid lymphoid No lymphoepithelial lesions follicle formation 3 Suspicious lymphoid infiltrate, Lymphoid follicles surrounded by small lymphocytes that infiltrate diffusely in probably reactive lamina propria and occasionally into epithelium 4 Suspicious lymphoid infiltrate, Lymphoid follicles surrounded by marginal zone cells that infiltrate diffusely probably lymphoma in lamina propria and into epithelium in small groups 5 MALT lymphoma Presence of dense infiltrate of marginal zone cells in lamina propria with prominent lymphoepithelial lesions Table 2. EUS Staging of Gastric MALT Lymphoma T1a Superficial mucosa: includes the 1 st hyperechoic layer T1b Deeper mucosa to muscularis mucosa; includes up to the 2 nd hypoechoic layer T2 To submucosa: includes the 3 rd hyperechoic layer T3 Beyond submucosa: includes the 4 th layer corresponding to the muscularis propria and the 5 th layer corresponding to the serosa 로작은크기의림프구로이루어진종양이며중심모세포 (centroblast) 나면역모세포 (immunoblast) 처럼보이는대세포가출현할수는있으나그수가적고, 이들이충실성의세포군집이나판상으로증식된병소를보이면 diffuse large B-cell lymphoma로진단한다. 1993년 Wotherspoon 등이발표한 5등급체계 (Table 1) 가변연부 B세포림프종의진단에필요한조직기준으로널리사용된다. 이중 score 5병변은변연부 B세포림프종이며 score 3, 4 병변은단클론이증명되어야변연부 B세포림프종으로진단한다. (3) 내시경초음파 (endoscopic ultrasonography, EUS): 변연부 B세포림프종에서내시경조직검사는진단및세포조직형파악에는도움이되지만, 치료방침과예후결정에있어중요한종양의침윤범위및국소림프절전이여부파악에는도움이되지않는다. 종양의침윤정도와국소림프절전이여부에따라약물치료가가능하므로이를위해내시경초음파를사용한다 (Table 2). 또한내시경초음파검사를이용하여치료효과판정및내시경조직검사의위음성률을보완할수있다. 림프종의침윤정도는내시경초음파검사시민감도 89%, 특이도 97%, 전체정확도는 95% 이다. 변연부 B세포림프종에서점막층과점막하층에국한된병변, 즉 Ann Arbor 분류 (Table 3) 에서 IE1에해당하는병변은 H. pylori의제균요법으로많은예에서관해를보인다. 따라서내시경초음파소견으로 H. pylori 제균요법후의변연부 B세포림프종의치료효과를예견할수있다. 94 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy

4 Table 3. Ann Arbor Classification of Extranodal Lymphoma (Modified by Musshoff) IE: Lymphoma restricted to GI tract on one side of diaphragm IE1: Infiltration limited to mucosa and submucosa IE2: Lymphoma extending beyond submucosa IIE: Lymphoma additionally infiltrating LNs on same side of diaphragm IIE1: Infiltration of regional LNs IIE2: Infiltration of LNs beyound regional LNs IIIE: Lymphoma infiltrating GI tract and/or LNs on both sides of diaphragm IVE: Localized infiltration of associated LNs together with diffuse/disseminated extra-gi organs involvement 내시경초음파는변연부 B세포림프종의치료효과판정은물론, 조기에재발여부를알아내는데도유용하다. 하지만조직관해와위벽의정상화가서로다른시기에일어나므로추적초음파내시경검사시병변이남아있을때, MALT 림프종의관해여부를밝히기는어렵다. H. pylori 제균치료요법후에도초음파내시경검사에서위벽의비후가관찰되면, 조직검사에서음성이라할지라도림프종이잔존할가능성이있으므로다른치료방법을고려해야한다. 관해된변연부 B세포림프종에서일정한간격으로초음파내시경검사를시행함으로써위벽의변화를통하여재발여부를아는데도움이된다. (4) 컴퓨터단층촬영 : 림프종이의심되면 H. pylori 제균요법전에내시경초음파검사와함께컴퓨터단층촬영검사를시행한다. 컴퓨터단층촬영은횡격막상하의림프절을평가하기위해도움이되나위주위의림프절침범여부의판정에는민감도가매우낮다. 3) 치료 : H. pylori 제균치료요법에의해 70% 가완치되기에삼제요법으로 H. pylori 제균을먼저시도해야한다. 1차치료제로는 PPI (standard dose bid)+clarithromycin (0.5 g bid) +amoxicillin (1 g bid) 조합의 1주또는 2주투여가가장적합하다. 11 제균치료가끝나고 4주후에요소호기검사로제균을확인해야한다. 제균됨을확인한후에는곧바로내시경검사를하지말고다시 2달이지난후내시경검사를시행하는것이좋다. 그이유는변연부 B세포림프종은 H. pylori 감염에의해발생한종양병변이기에 H. pylori 제균이된후에도조직변화가정상화되는데는시간이필요하기때문이다. 만일제균이실패한경우에는 PPI (standard dose bid)+metronidazole (0.5 g tid)+bismuth (120 mg qid)+tetracycline (0.5 g qid) 조합의 1주또는 2주투여가적합한데 9 2주투여가 1주보다의미있게높기때문에 10 2주투여가바람직하게보인다. 이처럼변연부 B세포림프종은 H. pylori 제균치료요법에의해 70% 가완치되기에 H. pylori 제균치료요법후관해되기를기다릴수도있지만최근그임상적유용성이좀더연구되어야할분자생물학적기법이시도되고있다. 즉 11번과 18번의상염색체 치환에의해생성되는 API2-MALT1 fusion 단백질을알아보는 MALT1 검사로변연부 B세포림프종의관해가능성이나악성으로의전이가능성을알수있어외국에서는많이사용된다고소개되고있다. 11,12 이경우제균되고 1년동안관해되기를기다리는것이아니라곧바로방사선치료를선택할수있다. 결론 위 MALT 림프종은비교적드문위악성종양이며, 환자의임상증상이비특이적이기때문에조기진단이쉽지않다. 그러므로위 MALT 림프종의다양한내시경소견에대한지식을직ㆍ간접적으로경험하고, 조금이라도의심되는경우에는적극적인조직검사가필요하다. 때에따라서는반복적인조직검사, 점막절제술과같은많은조직을얻으려는시도, 그리고이와함께 EUS를시행하는것이조기진단에중요하다고하겠다. 참고문헌 1. Jaffe E, Harris NL, Stein H, et al. Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues: World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics. Lyon, France: LARC Press, Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. The participants on the International workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston Classification and grading of gastritis: The Updated Sydney System. Am J Surg Pathol 1996;20: Rugge M, Correa P, Dixon MF, et al. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Filipe MI, Munoz N, Matko I, et al. Intestinal metaplasia type and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia. Int J Cancer 1994;57: Reis CA, David L, Correa P, et al. Intestinal metaplasia of human stomach displays distinct patterns of mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) expression. Cancer Res 1999;59: Bodger K, Campbell F, Rhodes JM. Detection of sulfated glycoproteins in intestinal metaplasia: a comparison of traditional mucin staining with immunohistochemistry for the sulfo-lewis(a) carbohydrate epitope. Clin Pathol 2003;56: Jee SR, Seol SY. Low-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of stomach. Korean J Gastroenterol 2005; 45: Lee YC. H. pylori eradication and MALToma: long-term results Korean J Gastrointest Endosc 2005;31(suppl 1):29S-32S. 9. Kim N, Kim JJ, Choe YH, et al. Diagnostic and treatment guideline of Helicobacter pylori infection in Korea. Korean J Gastroenterol 2009;54: Lee BW, Kim N, Hwang TJ, et al. Bismuth-based quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori Vol. 40 (Suppl 1), 2010 (92-96) 95

5 Infection: Effect of treatment duration and antibiotic resistance on the eradication rate in Korea. Helicobacter 2010;15: Inagaki H, Nakamura T, Li C, et al. Gastric MALT lymphoma are divided into three groups based on responsiveness to Helicobacter pylori eradication and detection on API2-MALT1 fusion. Am J Surg Pathol 2004;28: Wang G, Auerbach A, Wei M, et al. t(11;18)(q21;q21) in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue in stomach: a study of 48 cases. Modern Pathology 2009;22: The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy

슬라이드 1

슬라이드 1 Gastric MALT Lymphoma 성균관대학교의과대학내과이준행 모든사람은죽는다. 모든사람은세금을내야한다. 림프종분류는항상변한다. Biologically rational classification morphology immunophenotype genetic features clinical features Clinically useful classification