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찬우 진
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1 대한내과학회지 : 제 75 권제 1 호 2008 안근무력증으로내원한환자에서진단된그레이브스병 1 예 원광대학교의과대학내분비내과 최준호 노동효 박병현 조정구 A case of Graves disease associated with ocular myasthenia gravis Jun-Ho Choi, M.D., Dong Hyo Noh, M.D., Byoung-Hyun Park, M.D. and Chung-Gu Jo, M.D. Department of Internal Medicine, Wonkwang University School of Medicine, Iksan, Korea Myasthenia gravis and autoimmune thyroid disorders often overlap. It is known that hyperthyroidism occurs in 2~ 17.5% of patients with myasthenia gravis. Thyrotoxicosis may influence the clinical course of myasthenia gravis. Overlapping clinical features may cause diagnostic confusion when Graves disease and myasthenia gravis co-exist. Thus, various tests may be needed to distinguish these two diseases. It is clinically important to screen patients with myasthenia gravis for the co-existence of autoimmune thyroid disorders and vice versa. We cared for a patient with Graves disease associated with ocular myasthenia gravis who presented with fluctuating double vision and ptosis. Ocular myasthenia gravis was diagnosed by electrophysiologic study and presence of acetylcholine receptor antibody. The patient had a favorable clinical and laboratory response to treatment with an anticholinesterase (pyridostigmine) and an antithyroid drug (propylthiouracil), and he had minimal symptoms at the 9-month follow-up examination. (Korean J Med 75:98-102, 2008) Key Words : Graves disease; Ocular myasthenia gravis 서론중증근무력증은아세틸콜린수용체에대한자가항체에의해신경근접합부의기능이상이초래되는자가면역질환으로, 1905년 Buzzard에의해중증근무력증환자에서근육의림프구침윤과함께흉선이상이동반됨이보고되면서이질환이자가면역질환일가능성이처음제시되었으며, 다른자가면역성질환인그레이브스병, 류마티스성관절염, 전신성홍반성루프스등과병발된여러보고가있는데특히그레이브스병과중증근무력증은침범된근육의조직학적 유사성뿐만아니라표적수용체애대한자가항체, 즉갑상선자극호르몬수용체항체및아세틸콜린수용체항체가자가면역질환으로서병인론적인유사성이알려지면서병발에대한관심이증가되었고, 중증근무력증환자의 2~17.5% 에서갑상선기능항진증이동반되고, 그레이브스병의 0.14~ 1% 에서중증근무력증이동반된다는보고가있었다 1, 2). 국내보고에따르면중증근무력증에서약 10% 에서자가면역갑상선질환이동반되고 6), 다른자가면역질환이병발하는빈도는남성에서 5.3%, 여성에서는 15.3% 를보였고, 중증근무력증의증상이심할수록다른자가면역질환의병발빈도 Received : Accepted : Correspondence to : Byoung-Hyun Park, M.D., Department of Internal Medicine, School of Medicine, Wonkwang University, Sinyong-dong Iksan , Korea parkbhmd@wonkwang.ac.kr *This paper was supported by Wonkwang university in

- Jun-Ho Choi, et al : Ocular myasthenia gravis, Graves disease - Table 1. Jolly test (orbicularis oculi muscle) Stimulation site Decrement (%) M1 amplitude (uv) M5 amplitude (uv) Rt.

Significant decrement in responses to repetitive nerve stimulation tests of the orbicularis oculi muscle. These findings are suggestive of a post-synaptic neuromuscular junction disorder.

2 - Jun-Ho Choi, et al : Ocular myasthenia gravis, Graves disease - Table 1. Jolly test (orbicularis oculi muscle) Stimulation site Decrement (%) M1 amplitude (uv) M5 amplitude (uv) Rt. orbicularis oculi, 2Hz Rt. orbicularis oculi, 3Hz Rt. orbicularis oculi, 5Hz Figure 1. Significant decrement in responses to repetitive nerve stimulation tests of the orbicularis oculi muscle. These findings are suggestive of a post-synaptic neuromuscular junction disorder. A) Face, 2Hz/orbicularis oculi, C) Face, 3Hz/orbicularis oculi, E) Face, 5Hz/orbicularis oculi. 가높았다 5). 저자들은얼음찜질검사 (ice pack test) 와근전도검사 (Jolly test) 를통해진단된안근무력증환자에서동반된그레이브스병 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 최 용, 남자, 39세주소 : 복시, 안검하수, 체중감소현병력 : 환자는내원 3개월전부터체중감소가발생하면서내원 2개월전부터는주로오후에심해지는복시와안검하수가발생하여내원하였다. 과거력 : 3년전일시적인안면신경마비로한약제를복용한것이외에특이사항없었다. Figure 2. 99m Tc-pertechnate scan shows diffuse goiter with increased uptake (RATU, 6.2%) 사회력 : 술과담배는하지않았다. 진찰소견 : 내원시환자는신장 170 cm, 체중 65 kg이었고, 혈압은 130/70 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 이었다. 양측안검하수가관찰되었고, 상방주시시경도의안구운동의장애를보였다. 경부에서갑상선은미만성으로커져있었고, 촉진시부드럽고압통은없었다. 흉부진찰소견상호흡음은깨끗하였고, 심박동은규칙적이었으며, 심잡음은들리지않았다. 구음장애나연하곤란은관찰되지않았고사지근력과심부건반사는정상이었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서혈색소 14.7 g/dl, 헤마토크리트 42%, 백혈구수 4,120/mm 3, 혈소판 201,000/mm 3 이었

3 - 대한내과학회지 : 제 75 권제 1 호통권제 575 호 고, 공복시혈당 87 mg/dl, BUN 16.7 mg/dl, Cr 0.9 mg/dl, AST/ALT 24/31 U/L, 알칼리성포스파타제 272 U/L, 혈청전해질나트륨 / 칼륨농도는 142/3.9 meq/l이었고, 심전도와소변검사는정상이었다. 갑상선기능검사상혈청 T3 174 ng/dl ( 정상범위 : 80~200 ng/dl), T ng/dl ( 정상범위 : 5.1~14.1 ng/dl), 갑상선자극호르몬 0.02 uiu/ml ( 정상범위 : 0.2~5.0 uiu/ml), 유리 T ng/dl ( 정상범위 : 0.7~2.0 ng/dl) 이었으며, 항마이크로솜항체 199 U/mL ( 정상범위 : 0 ~0.3 U/mL), 항티로글로불린항체 107 U/mL ( 정상범위 0~ 0.3 U/mL), 항갑상선자극호르몬수용체항체 23%( 정상범위 : 0~18%) 로증가되어있었고, 항아세틸콜린수용체결합항체도 3.18 nmol/l ( 정상범위 : 0~0.2 nmol/l) 로증가하였다. 신경학적검사 : 양측안검사이의거리는 10 mm이었고, 2분동안상안검에얼음찜질검사 (ice pack test) 시행후양측상안검기능이호전되어양측안검사이의거리가 13 mm로확대되었다. 근전도검사 (Jolly test) 상반복자극에대한양측눈둘레근 (orbicularis oculi) 반응이 35% 감소되었고, 네오스티그민검사는양성이었다 ( 그림 1)( 표 1). 방사선학적검사 : 단순흉부 X-선검사및흉부전산화단층촬영에서흉선비대등의소견은관찰되지않았다. 갑상선초음파에서미만성갑상선종대가확인되었고, 갑상선스캔 ( 99m Tc-pertechnate) 에서동위원소의섭취증가와미만성갑상선비대소견을보여갑상선기능항진증에합당한소견을보였다 ( 그림 2). 치료및경과 : 환자는안근무력증을동반한그레이브스병으로진단되었고, 피리도스티그민 (1일 240 mg) 과프로필티오우라실 (1일 150 mg) 병용투여후안검하수, 복시증상이호전되었으며, 추적관찰중갑상선기능이정상으로회복된상태에서피리도스티그민복용을중단하였으나증상이가끔식발생되어다시투여중에있다. 고찰중증근무력증환자의 8.3~24% 에서는다른자가면역질환이병발하는데, 그레이브스병을포함한갑상선기능이상, 류마티스성관절염, 전신성홍반성루푸스, 궤양성대장염, 다발성근염등의동반빈도가현저히높아서 3), 이른바자가면역중첩증후군 (autoimmune overlap syndrome) 으로명명되기도한다 4). 국내보고에따르면중증근무력증에서다른자가면역질환이병발하는빈도는남성에서 5.3%, 여성에서는 15.3% 를보였고, 중증근무력증의증상이심할수록다른자가면역질환의동반빈도가높았다 5). 중증근무력증이동반 된갑상선기능항진증은 1908년 Rennie에의해처음기술되었고, Thoralacius 등은 1989년중증근무력증환자의 10.4% 에서자가면역갑상선질환이동반된다고보고한바있고 4), 국내보고에서도약 10% 에서두질환이병발함을보고하였다 6). 갑상선기능항진증이중증근무력증과병발한경우 37% 에서는중증근무력증이 54% 에서는갑상선기능항진증이먼저발병하였고, 9% 에서는동시에발병하였다 7). Garlepp 등은안근성중증근무력증에서갑상선자가항체가더자주발견되어자가면역갑상선질환과연관성이있다고기술한바있다 8. 이러한연관성에대한몇가지가설이있는데 Ludgate 등에의하면갑상선과안근육이자가항원을공유하여이에대한면역학적교차반응때문으로설명하였고 9), Marino 등은 HLA-B8과 HLA-DR3가두질환에서모두발견된다고보고하여유전자적인공통성으로설명하였다 10). 동반된두질환의자연경과에대해서는 1954년 MacLean 등이갑상선중독증이호전되면중증근무력증이악화되고, 중증근무력증이호전되면갑상선중독증이악화된다는이른바 see-saw phenomenon 을주장한바있고 11), 1991년 Yasuo 등은근무력증의증상이악화시에혈청내갑상선수용체항체의역가가증가하고갑상선항진증상또한악화된다고밝힌바있으나 12), 근래에는갑상선기능상태를정상으로유지하면중증근무력증이호전된다는설이지배적이고갑상선기능항진증에대한적극적인치료가권고된다. 본환자는외래추적검사에서갑상선기능항진증이개선된상태에서중증근무력증의증세또한호전을보여피리도스티그민을중단하였으나, 간헐적으로증세가발생하여다시투여하였다. 중증근무력증은 1672년 Thomas Willis가처음기술하였고, 1895년처음명명되었으며아세틸콜린수용체에대한자가항체에의해신경근접합부의기능장애가나타나는자가면역질환이다. 신경근접합부기능장애를일으키는기전으로는첫째, 자가항체에의해보체연쇄증폭반응이활성화되면막공격복합체 (membrane attack complex, MAC) 합성이증가되어시냅스후신경근접합부막이파괴되고, 둘째, 자가항체가아세틸콜린수용체와교차결합하면아세틸콜린수용체의세포내이입과분해를일으켜시냅스후막수용체수가감소되고, 셋째, 자가항체의결합으로인해아세틸콜린이수용체에결합하는것을방해하여기능차단을일으키는것으로설명되고있다 13, 14). 중증근무력증환자의 80% 에서흉선이상이발견되는데, 이중약 75% 는흉선과형성이고, 10~15% 에선흉선종이나

4 - 최준호외 3 인 : 안근무력증동반그레이브스병 - 흉선암이동반되기도한다. 흉선이세포성면역반응과함께질환의병태생리에밀접한연관이있을것이라는여러가설이있으나아직정립된바는없으며갑상선기능항진증에서과형성된흉선의제거가갑상선기능항진증의자연경과를바꾸거나자가항체를제거하지못했고다른동반된자가면역질환의임상경과에도영향을주지못했다는보고가있다 16). 또한그레이브스병환자에서흉선비대가동반되었을때갑상선기능이정상화되면흉선이상도같이사라진다는보고가있어일단갑상선질환치료후에흉선이상에대한치료를고려할것을권고하고있다 16). 중증근무력증진단에는안검하수, 복시등의임상증상과함께, 약물반응검사, 근전도및아세틸콜린수용체자가항체측정이도움된다. 임상검사중반감기가짧은 anticholinesterase인 edrophonium을주사하여근육반응정도를보는 Tensilon test로 80~90% 의근무력증환자를진단할수있고, 간편한방법으로수면 (sleep) 과얼음찜질검사 (ice pack test) 를통해근무력증환자에서신경근전달을호전시키고이반응정도를확인하여진단에도움을줄수있다 17). 얼음찜질검사 (ice pack test) 는환측안검에포로감싼얼음을 2분간올려놓아상안검거상기능이 2 mm 이상호전되었을때에양성판정을할수있고, 외래에서근전도검사를대신하여검사할수있는장점이있다. 혈청학적검사로아세틸콜린수용체에대한항체측정이유용한데전신성근무력증환자에서 76%, 안근무력증환자에서는 50% 에서양성률을보이고, 항체양성환자에서반복자극근전도검사상더뚜렷한근피로현상이나타나고, 흉선종또는흉선의과형성, 자가면역갑상선질환이동반될가능성이더높다 18). 본증례에서는 3개월전부터발생한체중감소와 2개월전부터활동후, 주로오후에악화되는안검하수, 복시를주소로내원하여외래에서시행된얼음찜질검사 (ice pack test) 에서양성반응이나타나안근무력증이의심되었고혈청검사상아세틸콜린수용체에대한항체가양성이며, 반복근육자극검사 (Jolly test) 상뚜렷한양성반응을보여중증근무력증을진단할수있었으며, 항갑상선제 (propylthiouracil) 와항콜린에스테라제 (pyridostigmine) 를투여후에임상증상이호전됨을확인하였다. 자가면역갑상선질환이중증근무력증에동반되는것은드물고, 임상증상의공통성으로진단이어려운경우가있으며, 한질환의임상경과가다른질환에영향을줄수있으므로, 항상이두질환의병발여부를염두에두고접근해야하고, 갑상선기능항진증에대한적극적인치료로기능을 정상상태로유지하는것이중요하겠다. 저자들은안근무력증과함께그레이브스병이병발한 39 세남자환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 안근무력증 ; 그레이브스병 REFERENCES 1) Kiessling WR, Pflughaupt KW, Ricker K, Haubitz I, Mertens HG. Thyroid function and circulating antithyroid antibodies in myasthenia gravis. Neurology 31: , ) Trabelsi L, Charfi N, Triki Ch, Mnif M, Rekik N, Mhiri Ch, Abid M. Myasthenia gravis and hyperthyroidism: two cases. Ann Endocrinol 67: , ) Tholacius S, Aarli JA, Riise T, Matre R, Johnsen HJ. Associated disorders in myasthenia gravis: autoimmune disease and their relation to thymectomy. Acta Neurol Scand 80: , ) Scherbaum WA, Schumm F, Maisch B, Muller C, Fatch-Moghadam A, Fluchter SH, Sief FJ, Bottazzo GF, Berg PA. Myasthenia gravis: overlap with polyendocrine autoimmunity. Klin Wochenschr 61: , ) Kim BJ, Lee NS, Lee KW, Lee SB, Myung HJ. Clinical studies on associated autoimmune disease with myasthenia gravis. J Korean Neurol Assoc 9: , ) Lee IK, Cho SR, Park CK, Nam SJ, Kim CS, Han SY, Lim JG, Lee SD, Park YC. Prevalence of autoimmune thyroid disease and correlation between thyroid autoantibody and acetylcholine receptor antibody in myasthenia gravis patients. J Korean Soc Endocrinol 12: , ) Millikan CH, Hains SF. Thyroid gland in relation to neuromuscular disease. AMA Arch Intern Med 92:5-39, ) Garlepp MJ, Dawkins RI, Christiansen FT, Lawton J, Luciani G, McLeod J, Bradley J, Genkins G, Teng CS. Autoimmunity in ocular and generalised myasthenia gravis. J Neuroimmunol 1: , ) Marino M, Ricciardi R, Pinchera A, Barbesino G, Manetti L, Chiovato L, Braverman LE, Rossi B, Muratorio A, Mariotti S. Mild clinical expression of myasthenia gravis associated with autoimmune thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 82: , ) Ludgate M, Dong Q, Dreyfus PA, Zakut H, Taylor P, Vassart G, Soreq H.. Definition, at the molecular level, of a thyroglobulin-acetylcholinesterase shared epitope: study of its pathophysiological significance in patients with Graves' ophthalmopathy. Autoimmunity 3: , ) Maclean B, Wilson JC. See-saw relationship between hyperthyroidism and myasthenia gravis. Lancet 266: ,

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untitled C A S E REPORT ISSN: 2005-162X Clin Exp Thyroidol 2014 November 7(2): 185-189 http://dx.doi.org/10.11106/cet.2014.7.2.185 중증의그레이브스병에동반된중증근무력증 1 예 전북대학교의학전문대학원내분비대사내과학교실 김선희, 박태선, 백홍선, 진흥용 A Case of Severe