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승환 갈
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1 대한내과학회지 : 제 92 권제 3 호 여름에발생한혈구탐식림프조직구증을동반한중증쯔쯔가무시병 1 예 울산대학교의과대학울산대학교병원 1 내과, 2 진단검사의학과 안재성 1 노진희 1 김형래 1 정지원 1 조재철 1 임지훈 2 전재범 1 Severe Scrub Typhus with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Occurring in Summer Jae-Sung Ahn 1, Jin-Hee Noh 1, Hyung-Rae Kim 1, Jiwon Jung 1, Jae-Cheol Jo 1, Ji-Hun Lim 2, and Jae-Bum Jun 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Korea In Korea, scrub typhus usually occurs in October and November. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a distinct clinical entity characterized by a high fever, pancytopenia, hepatosplenomegaly, histiocyte proliferation, and hemophagocytosis. We encountered a summertime case of severe scrub typhus presenting as HLH. A 49-year-old female complained of abdominal pain and fever 3 days in duration. On hospital day 3 she was transferred to the intensive care unit because of clinical deterioration accompanied by severe sepsis. As an eschar was evident on the right shoulder, we commenced doxycycline. Her condition improved dramatically and she was discharged on day 14. Although the indirect immunofluorescence antibody test (IFA) for Orientia tsutsugamushi was negative on admission, a repeat IFA test was positive; the antibody titer was 1:5,120 on hospital day 10. Scrub typhus should be considered during differential diagnosis in a patient with severe sepsis in any season except the fall. (Korean J Med 2017;92: ) Keywords: Scrub typhus; Lymphohistiocytosis, Hemophagocytic; Summer 서론쯔쯔가무시병은 Orientia tsutsugamushi 감염에의해고열, 근육통, 두통및반점구진성발진등을나타내는급성열성질환이다. 쯔쯔가무시병은연중내내발생이가능하나, 90% 이상이 10월과 11월에집중적으로발생한다. 이는우리나라에서쯔쯔가무시병을매개하는털진드기의유충인 chiggar의밀집도가가을에높아지는것과관련이있다 [1]. 쯔쯔가무시병은대부분항생제로치료가잘되지만진단이늦어질경우폐렴, 급성신부전, 급성호흡곤란증후군, 패혈성쇼크, 뇌수 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Jae-Bum Jun, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, 877 Bangeojinsunhwando-ro, Dong-gu, Ulsan 44033, Korea Tel: , Fax: , uvgotletter@hanmail.net Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 3, 2017 - 막염이나뇌염의형태로나타날수있으며, 이러한합병증으로인하여사망할수있다 [1].

저자들은여름에입원한중증패혈증양상을보인환자에서, HLH을동반한쯔쯔가무시병 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 2015년 8월기저질환이없는 49세여자환자가 1일전발생한복통을주소로내원하였다. 환자는농촌에거주하는자로내원 10일전에오른쪽어깨에벌레물린것같은느낌을호소하였다.

내원시혈압은 114/77 mmhg, 맥박수 100회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 38.7도였으며, 이학적검사에서발진은보이지않았으며, 림프절도만져지지않았다. 일반혈액검사에서총백혈구 9,780 /mm 3 ( 호중구 76%, 띠중성구 20%), 혈색소 13.0 g/dl, 혈소판 60,000/mm 3 로측정되었다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 3, 막염이나뇌염의형태로나타날수있으며, 이러한합병증으로인하여사망할수있다 [1]. 혈구탐식림프조직구증 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 은골수, 간또는림프절등에혈구탐식이발생하면서고열, 범혈구감소증, 간비장비대, 황달, 혈액응고장애등을특징으로하는질환이다 [2]. HLH는여러감염, 자가면역질환, 악성종양등과연관이있으며, 쯔쯔가무시병에동반된 HLH는국내외문헌상 20예이상이보고되고있다 [3]. 저자들은여름에입원한중증패혈증양상을보인환자에서, HLH을동반한쯔쯔가무시병 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 2015년 8월기저질환이없는 49세여자환자가 1일전발생한복통을주소로내원하였다. 환자는농촌에거주하는자로내원 10일전에오른쪽어깨에벌레물린것같은느낌을호소하였다. 내원 3일전부터열감및오한이있었으며, 내원 1일전부터는우상복부의통증이생겨본원으로내원하였다. 환자는급성병색이었으며, 의식은명료하였다. 식욕저하및하루한두차례정도의묽은변을보았다. 복통의위치는상복부및우상복부의모호한양상의통증이었다. 통증은한번시작되면 30분이내에소실되었으며, 하루에 4, 5차례정도증상이있었다. 압통은있었으나반발압통은없었다. 내원시혈압은 114/77 mmhg, 맥박수 100회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 38.7도였으며, 이학적검사에서발진은보이지않았으며, 림프절도만져지지않았다. 일반혈액검사에서총백혈구 9,780 /mm 3 ( 호중구 76%, 띠중성구 20%), 혈색소 13.0 g/dl, 혈소판 60,000/mm 3 로측정되었다. 혈액생화학적검사에서는아스파르테이트아미노전이효소 398 IU/L, 알라닌아미노전이효소 260 IU/L, 알칼리인산분해효소 379 IU/L, 감마-글루타밀트랜스펩티다제 449 IU/L, 결합빌리루빈 1.9 mg/dl, 비결합빌리루빈 1.6 mg/dl, C-반응단백 mg/dl 등의이상소견이관찰되었다. A형, B형, C형바이러스성간염에대한혈청학적검사는음성이었다. 복부및흉부전산화단층촬영에서비장비대소견을보였으며, 담낭의장막하층의부종소견이관찰되었다. 급성췌담도계감염을의심할만한소견은관찰되지않았지만, 발열과복통을설명할만한다른뚜렷한원인이없어서, ceftizoxime (2 g IV q 8 hours) 와 metronidazole (500 mg IV q 8 hours) 을투여하면서추가적인자기공명쓸개이자조영술혹은내시경역행췌담관조영술등의검사를계획하였다. 제2병일에복통, 발열지속되었으며, 저산소증및의식변화등중증패혈증의양상나타나기시작하였다. D-이합체 ug/ml, 항트롬빈 III 71%, 피브린분해산물 98.4 ug/ml, 혈청페리틴 11,000 ng/ml, 젖산탈수소효소 868 IU/L로측정되었다. 경험적항생제를 meropenem (1g IV q 8 hours), vancomycin (1 g IV q 12 hours) 으로변경하였다. 항생제변경후에도발열지속되었으며, 제3병일에호흡곤란이발생하면서, 흉부 X-ray 상에서양쪽폐야로전반적인음영증가가관찰되었다 (Fig. 1). 분당호흡수 24회 / 분, 경피적산소포화도 89% 로산소 2 L 적용후시행한동맥혈검사에서산도 7.51, 이산화 탄소분압 22.7 mmhg, 산소분압 53.8 mmhg, 중탄산염 17.8 meq, 산소포화도 90%, 젖산 1.55 mmol/l 로중환자실로전동하였다. 제4병일에환자는호흡곤란이심해지면서흉부 X-ray 상에서양쪽폐야의음영증가가더심해졌다. 입원당시시행한 O. tsutsugamushi, 발진열리케치아 (Rickettsia typhi), 한탄바이러스 (Hantaan virus) 에대한간접면역형광검사법항체 (indirect immunofluorescence antibody test, IFA) 는모두음성이었다. 거대세포바이러스 (cytomegalovirus), 엡스타인-바바이러스 (Ebstein-Barr virus, EBV) 중합효소연쇄반응, 형광항핵항체검사 (fluorescent anti-nuclear antibody) 도음성이었다. 제4병일째부터항체는음성이었으나, 오른쪽어깨의병변은가피 (Fig. 2) 로생각되었으며, scrub typhus를고려하여 doxycycline 을추가하였다. 제5병일째는호흡곤란및발열다소호전추세였다. 심장초음파검사상에서는좌심실구혈 A Figure 1. A chest radiograph taken on hospital day 3 (B) revealed extensions of the ill-defined consolidations and increased interstitial marks on both lungs compared to what was apparent on the chest radiograph taken at admission (A). B

- Jae-Sung Ahn, et al. Severe scrub typhus associated with HLH - 고 찰 Figure 2. An eschar on the right shoulder. Figure 3.

제6병일부터발열및호흡곤란이지속적으로호전추세였으며, 제7병일은다시일반병실로전동되었다. 제9병일에는흉부 X-ray 상에서폐야의음영증가도호전되었고, 산소요구량이감소하여산소를중단하였다.

쯔쯔가무시병은주로가을철에호발하는급성열성질환이다. 9월부터증가하기시작하여, 10월에절정을이루며, 11월부터감소하기시작한다 [1]. 여름에발생하는쯔쯔가무시병은드물며, 질병관리본부자료에따르면 2012-2014년까지여름에발생한쯔쯔가무시병은전체 (27,099예) 에서 1% (6, 7, 8월, 282예 ) 정도에불과하다.

털진드기는알, 유충, 자충, 성충의 4단계의생활사를거치는데 1년내내산란을하는열대지방에서와는달리우리나라와같은고위도지방에서는가을과겨울에는산란이중지되는반면여름철이성충이산란이집중되는시기로추정된다 [1]. 쯔쯔가무시병은간접면역형광검사법이진단의표준방법으로사용된다.

3 - Jae-Sung Ahn, et al. Severe scrub typhus associated with HLH - 고 찰 Figure 2. An eschar on the right shoulder. Figure 3. A bone marrow aspiration specimen exhibits hemophagocytosis of neutrophils and platelets (Wright-Giemsa stain, 1,000). 률 63%, 소량의심낭삼출액이관찰되었다. 골수검사에서조직구의증가및이들에의한과립구, 적혈구, 혈소판등이탐식되고있는소견이관찰되었다 (Fig. 3). 제6병일부터발열및호흡곤란이지속적으로호전추세였으며, 제7병일은다시일반병실로전동되었다. 제9병일에는흉부 X-ray 상에서폐야의음영증가도호전되었고, 산소요구량이감소하여산소를중단하였다. 제10병일에는발열이있을당시시행한혈액배양검사상에서모두음성이었으므로, meropenem, vancomycin을 ceftriaxone 으로변경하였으며, doxycycline 은그대로유지하였다. O. tsutsugamushi 에대한간접면역형광검사법항체 (IFA) 를다시시행하였으며, 항체가 1:5,120으로쯔쯔가무시병으로진단되었으며제14병일에퇴원하였다. 쯔쯔가무시병은주로가을철에호발하는급성열성질환이다. 9월부터증가하기시작하여, 10월에절정을이루며, 11월부터감소하기시작한다 [1]. 여름에발생하는쯔쯔가무시병은드물며, 질병관리본부자료에따르면 년까지여름에발생한쯔쯔가무시병은전체 (27,099예) 에서 1% (6, 7, 8월, 282예 ) 정도에불과하다. 보고된예들에대해서는정확한기술이없어, 항체만양성인지실제환자인지는분명하지않다 [4]. 쯔쯔가무시병이주로가을에호발하는이유는국내에서쯔쯔가무시병을전파한다고알려진털진드기인 L. pallidum, L. palpale, L. scutellare 의유충수가 10-11월에증가하는것과관련이있을것으로생각된다. 털진드기는알, 유충, 자충, 성충의 4단계의생활사를거치는데 1년내내산란을하는열대지방에서와는달리우리나라와같은고위도지방에서는가을과겨울에는산란이중지되는반면여름철이성충이산란이집중되는시기로추정된다 [1]. 쯔쯔가무시병은간접면역형광검사법이진단의표준방법으로사용된다. 급성기와회복기혈청에서항체가가 4배이상상승과단일혈청검사상 IgM 항체가 1:16 이상이거나 IgG 항체가 1:256 이상일때쯔쯔가무시병으로진단할수있다. 본증례에서는입원당시시행한간접면역형광검사상에서음성이었으며, 제10병일에시행한검사상에서 1:5,120 으로양성으로나와확진된경우이다 [1]. Lee 등 [5] 에의하면, 쯔쯔가무시병이의심되어혈청학적검사및약물투여를시행한환자를대상으로한연구에서간접면역형광법으로는급성기 85% 만이양성으로나왔으며, 추후에다시시행한검사에는 100% 양성으로쯔쯔가무시병을진단하였다. 본증례도내원당시에는간접면역형광법으로시행한검사상에서음성이었으나추후에양성으로나와쯔쯔가무시병을진단할수있었다. 발진과가피 (eschar) 는쯔쯔가무시병에서특징적인증상이다. 발진은보통발병 3-7일에몸통에서시작하여상, 하지로퍼지는소양감이동반되지않는홍반성구진성양상으로나타나게되며발생 1-2주에사라진다. 전형적인가피는중앙의검정색딱지주위라약간융기된붉은색의홍반으로관찰된다. 우리나라에는가피는충청도이남지역의경우 80-83% 정도로보고되고있으나강원도환자를대상으로한연구에서는 46% 를보고한바있다 [6]. 본증례는비유행시기에내원한환자로, 가피는있었으나, 발진이없었고, 내원시시행한

4 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 3 호통권제 676 호 간접면역형광법에서음성이어서, 진단에어려움이있었다. 환자는내원제3병일째중증패혈증양상을보이며중환자실로전동하였으며, 기계호흡까지고려하였으나 doxycycline 을사용후 1-2일만에급격한호전을보였다. 원인모를발열, 중증패혈증, 범혈구감소증으로골수검사를시행하였으며, 검사상혈구탐식이관찰되었다. HLH 는 1) 일주일이상지속되는고열 (> 38.5 ), 2) 간비장비대, 3) 혈구감소증 ( 혈색소 < 9.0 g/dl, 혈소판 < 100,000/mm 3, 절대호중구 < 1,000/mm 3 중 2가지이상 ), 4) 고중성지방혈증또는저섬유소원증, 5) 악성질환의증거가없이골수, 비장, 혹은림프절에혈구탐식증이관찰될때, 6) natural killer 세포활성의감소, 7) 고페리틴혈증 (> 500 ng/ml), 8) soluble CD25 (soluble interleukin-2-receptor) > 2,400 U/mL 의 8가지소견중 5가지이상을만족할때진단할수있다 [7]. 본증례의경우에는 6) 과 8) 을제외한 6가지소견을만족시켜 HLH로진단할수있었다. 중증패혈증과 HLH는비슷한임상양상을보일수있는데 ferritin level 이 HLH를감별하는데도움을줄수있다. Palazzi 등 [8] 에의하면, HLH 환자의 95% 에서 ferritin이 4,000 ng/ml 이상의수치를보였으며 58% 에서는 10,000 ng/ml 이상의높은수치를보였다. 또한 10,000 ng/ml 이상의 ferritin level은 HLH를진단하는데 90% 의민감도와 96% 의특이도를보인다는연구도있었다 [9]. 본증례에서도환자는매우높은 ferritin 수치 (11,000 ng/ml) 를보였으며, 이점이 HLH를감별하는데도움이되었다. 감염과동반된 HLH의경우에는대부분보존적치료와기저질환의치료로호전을보이는것으로되어있으며, EBV 의경우에는예후가좋지않은것으로되어있다 [2]. 쯔쯔가무시병에동반된 HLH는전세계적으로 21예보고되었다. 그중 11예에서 doxycycline 단독치료로호전되었으며, 3예는 minocycline, 4예는 doxycycline에면역억제치료 (etoposide 2예, HLH-2004 protocol 2예 ) 를함께시행하였으며, 2예는 doxycycline에 steroid만사용하였으며모두호전되었다. 1예에서만항생제및보존적치료를시행하다사망하였다 [3]. 본증례에서는골수검사결과확인시점에증상이호전되고있어서, 추가적인면역억제치료는시행하지않았다. 상기 21예에서대부분계절에대한언급은없었으며문헌고찰상여름에 HLH로발현한 case에대한증례는없었다. 감염에의한이차적인 HLH의경우조기에기저감염에대한적절한치료를하는것이중요하다. 본증례는드물지만여름에도쯔쯔가무시병이있을수있고중증형태인 HLH로나타날수있 기때문에적절한이학적검사로발진과가피등을확인하는것이중요하다는교훈점이있다고생각한다. 쯔쯔가무시병은우리나라에서가을철에흔히볼수있는질환이며, 중증경과를보일수있는질환이다. 본증례에서는여름이라는계절특성및간접면역형광법검사상음성으로진단에어려움이있었다. 중증경과를보였으나, 가피를고려하여 doxycycline이투여된후빠른회복을보였다. 원인모르는중증패혈증, HLH 환자에서가을철이아니더라도쯔쯔가무시병을감별진단으로고려할수있겠으며, doxycycline의선택적사용도고려해볼수있을것으로생각된다. 요 쯔쯔가무시병은가을철에호발하는열성질환이다. 저자들은여름에중증패혈증양상을보인 HLH 환자에서쯔쯔가무시병을진단하였으며, doxycycline으로치료후호전을보인예를경험하여이를보고하는바이다. 중심단어 : 쯔쯔가무시병 ; 혈구탐식림프조직구증 ; 여름 약 REFERENCES 1. Kim DM. Clinical features and diagnosis of scrub typhus. Infect Chemother 2009;41: Janka G, Imashuku S, Elinder G, Schneider M, HenterJI. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12: Basheer A, Padhi S, Boopathy V, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an unusual complication of orientia tsutsugamushi disease (scrub typhus). Mediterr J Hematol Infect Dis 2015;7:e Korea Center for Disease Control and Prevention. Infectious Disease Surveillance Yearbook, 2014 [Internet]. Cheongju (KR): Korea Center for Disease Control and Prevention, c 2015 [cited 2015 Jul 1]. Available from: kr/cdc/info/cdckrinfo0302.jsp?menuids=home001- MNU1132-MNU1138-MNU0038&fid=32&q_type=&q_value =&cid=63970&pagenum=. 5. Lee CS, Kwon KS, Nha SE, Lee HB. Comparison of passive hemagglutination and indirect immunofluorescence assay for the diagnosis of scrub typhus. Infect Chemother 2008;40: Choi DS, Lee KH, Park JH, et al. The study of 24 cases of Tsutsugamushi disease in Gang-Won-Do in the autumn of Korean J Med 1989;37:

5 - 안재성외 6 인. HLH 을동반한중증쯔쯔가무시병 - 7. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48: Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. Hemophagocytic syndrome in children: an important diagnostic consideration in fever of unknown origin. Clin Infect Dis 2003;36: Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2008;50:

Hea Kyoung Yang et al. 스테로이드와사이클로스포린의병합요법과조혈모세포이식 (hematopoietic cell transplantation) 의발달로 5년생존율은 50-70% 에달한다 [3]. 혈구탐식증후군환자들의생존율이이와같이향상되었다고는하지만, 과활성

Hea Kyoung Yang et al. 스테로이드와사이클로스포린의병합요법과조혈모세포이식 (hematopoietic cell transplantation) 의발달로 5년생존율은 50-70% 에달한다 [3]. 혈구탐식증후군환자들의생존율이이와같이향상되었다고는하지만, 과활성 ORIGINAL ARTICLE pissn 1225-7737/eISSN 2234-8042 Yeungnam Univ J Med 2014;31(2):75-81 http://dx.doi.org/10.12701/yujm.2014.31.2.75 소아에서발생한혈구탐식증후군의예후인자로서혈청빌리루빈의의의 양혜경, 송귀정, 전소은 부산대학교의학전문대학원소아과학교실 Significance