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1 대한내과학회지 : 제 77 권부록 1 호 2009 증례 공터키안을동반한말단비대증환자에서발병한대장암 1예 연세대학교원주의과대학내과학교실 김송이 성중경 김성윤 남수민 이미영 신영구 신장열 A case of acromegaly with empty sella syndrome associated with colonic neoplasm Song Yi Kim, M.D., Joong Kyung Sung, M.D., Seong Yoon Kim, M.D., Soo Min Nam, M.D., Mi Young Lee, M.D., Young Goo Shin, M.D. and Jang Yel Shin, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Korea Acromegaly is a disorder caused by hypersecretion of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1). The most common cause of acromegaly is a pituitary GH-producing adenoma. Complete or partial disappearance of the adenoma, probably as a result of hemorrhage or infarction, may lead to empty sella. A case of acromegaly with empty sella syndrome has rarely been reported in Korea. It has been suggested that acromegaly might be associated with the incidence of colon neoplasm. Here, we describe a case of acromegaly with empty sella syndrome in a patient who was diagnosed with colon cancer. (Korean J Med 77:S139-S143, 2009) Key Words: Empty sella syndrome; Acromegaly; Colonic neoplasm 서론말단비대증은만성적인성장호르몬의과다분비로인해손과발의크기증가및연조직의과성장을유발하고 100만명당 3~4명정도의유병률을갖는드문질환이다. 말단비대증환자의 71% 에서뇌하수체거대선종이, 25% 에서미세선종이, 4% 에서공터키안이관찰된다 1). 공터키안을동반하는말단비대증은이전의기능성또는비기능성뇌하수체선종이뇌하수체졸중이나뇌하수체경색에의해괴사되고일부남아있는선종이성장호르몬을과 도하게분비하여발생하는것으로생각된다 2). 말단비대증의주요사망원인은심혈관및호흡기질환, 악성종양등이며혈청성장호르몬및인슐린양성장인자 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 의높은수치와관련이있다 3). 특히혈청 IGF-1 은대장용종및대장암발생과연관이있고그외에도유방암, 전립선암, 신장암, 갑상선암등의발생률증가와도관련이있다고한다 4). 저자들은말단비대증의외양을뚜렷하게보이지는않았지만생화학검사에서말단비대증이의심되어뇌하수체자기공명영상검사를시행한결과공터키안증후군으로진단된환자에서대장암이병발한사례를경험 Received: Accepted: Correspondence to Jang Yel Shin, M.D., Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, 162, Ilsan-dong, Wonju, Gangwon-do , Korea sjy3290@yonsei.ac.kr - S 139 -

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, Suppl. 1, Figure 1. The patient does not show the typical features of acromegaly, except mandibular overgrowth with prognathism, including large fleshy lips and nose and enlarged hands. Figure 2. Sella MRI shows enlarged pituitary fossa totally replaced by cerebrospinal fluid. 하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 68세, 여자환자주소 : 전신쇠약감현병력 : 환자는수개월부터전신쇠약감을주소로내원하여외형상하악골비대가의심되어말단비대증검사를위해입원하였다. 과거력 : 내원 3년전뇌졸중및제2형당뇨병으로경구용혈당강하제를복용하고있었으며, 1년전 T3 갑상선중독증과갑상선다결절성선종으로항갑상선제제를복용하고있었다. 가족력 : 아버지는전립선암, 어머니는위암을진단받았다. 신체진찰소견 : 내원시혈압은 130/80 mmhg, 맥박은 80 회 / 분, 호흡수는 20회 / 분, 체온 36 였다. 하악골비대가있었으나손과발의두꺼워진소견은없었다 ( 그림 1). 양쪽갑상선에는무통증의갑상선결절이촉지되었다. 흉부및복부그리고신경학적검사모두정상이었다. 검사실소견 : 혈액검사결과간기능, 신장기능, 갑상선기능은모두정상이었다. 혈청 IGF-1은 1,088 ng/ml로증가되어있었고, 성장호르몬은 3.58 ng/ml로측정되었다. 100 g 경구당부하검사에서는성장호르몬이기저치 4.24 ng/ml에서한시간후 5.22 ng/ml, 두시간후 6.72 ng/ml로억제되지않았다. 다시시행한추적검사에서도 IGF-1치가 ng/ ml로지속적으로증가되어있었고, 100 g 경구당부하검사 - S 140 -

3 - Song Yi Kim, et al. A case of acromegaly with empty sella syndrome - A Figure 3. Colonoscopic and histological findings are shown. Ulceroinfiltrative mass on the descending colon narrows with the distal lumen in the colonoscopy (A). In the pathology, the tumor was composed of numerous moderately differentiated glands with an infiltrative growth pattern (H&E 100) (B). B Figure 4. The PET-CT shows about a 2.5-cm-sized nodular mass on the proximal descending colon with pericolic fat infiltration. 에서성장호르몬이 7.84 ng/ml에서한시간후 7.49 ng/ml, 두시간후 6.79 ng/ml로역시억제되지않았다. 복합뇌하수체자극검사에서다른뇌하수체호르몬들의반응은정상이었다. 방사선학적소견 : 뇌하수체자기공명영상에서는터키안이뇌척수액으로채워져확장되어있었으나국소적인종괴는관찰되지않았다 ( 그림 2). 복부초음파검사에서도특이소견이없었다. 심장초음파검사에서좌심실비대가있었고, 정상심박출계수와정상의심장판막이관찰되었다. 갑상선초음파검사에서우엽과좌엽에각각 cm, cm의경계가명확한종괴가관찰되어조직검사를시행한 결과갑상선선종으로진단되었다. 임상경과 : 일반혈액검사상혈색소 11.0 g/dl로경도의빈혈이있었으며대변잠혈반응양성을보여위내시경및대장내시경을시행한결과하행결장의궤양성병변이관찰되었고 ( 그림 3A), 조직검사에서대장암으로진단되었다 ( 그림 3B). 흉부, 복부전산화단층촬영및전신양전자단층촬영에서는대장이외의다른장기에종양은관찰되지않았다 ( 그림 4). 이상의소견으로공터키안을동반한말단비대증과대장암을진단하였다. 대장암에대해좌측대장절제술후 5- fluorouracil 과 oxaliplatin으로주기적항암화학요법을시행하였다. 최근시행한추적검사에서성장호르몬 7.84 ng/ml, IGF-1은 ng/ml로측정되어항암치료종결후내과적약물치료를시행할예정이다. 고찰공터키안은 1951년 Busch 가 788명환자의부검을통해터키안이뇌척수액으로채워져있는것을관찰하고처음기술한용어로뇌척수액의압력으로인해터키안의변형, 확장과뇌하수체가편평하게압축되는현상을말한다 5). 공터키안증후군의 20~40% 에서뇌하수체기능이상이동반되는것으로알려져있으며대부분뇌하수체호르몬의분비저하를보이나드물게유즙호르몬, 성장호르몬, 그리고부신피질자극호르몬등의과다분비가있는것이보고되었다. 그중말단비대 - S 141 -

4 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 1 호 증이동반된공터키안증후군의경우는매우드물다 6). 공터키안증후군은원인에따라일차성과이차성으로구분하며뇌하수체선종의괴사및수술이나방사선치료등의외부적인요인으로유발된이차성공터키안증후군과그렇지않은일차성공터키안증후군으로분류할수있다 7). 일차성공터키안증후군의발생기전은터키안가로막 (diaphragm sella) 의선천적결손을통해터키안에뇌척수액이충만하게되고터키안이커지면서뇌하수체가편평하게되는것이다 8). 뇌하수체선종의자연경과에대해서는아직까지잘알려져있지않으나드물게경색및출혈로선종의일부또는전부가괴사되면서공터키안이될수있다고한다 9,10). Bjerre 등에의하면 23명의치료받지않은뇌하수체선종을가진말단비대증환자의자연경과를관찰하던중에 11명의환자에서공터키안을보였으며이들중 6명에서뇌하수체졸중을의심할만한증상을보였다. 또한공터키안을가진환자에서는더이상터키안의확장이관찰되지않았으며성장호른몬이정상화된경우는드물었고, 4명의환자에서말단비대증의증상이완전히없어졌다. 이러한결과를통해볼때뇌하수체경색에의한공터키안의발생은드물지않으며무증상성뇌하수체선종의경색에의해서도공터키안이발생될수있음을추론할수있다 2). 본증례도과거력에서뇌하수체졸중을의심할만한증상은없었지만뇌하수체선종에서경색이발생하였으며그결과뇌하수체의자연괴사로공터키안이형성되면서남아있는잔여종양에서성장호르몬이분비될것으로생각된다. 말단비대증은성장호르몬및 IGF-1의증가로심혈관계, 호흡기계합병증및악성종양발생등으로정상인에비해사망률이 3배정도증가하는것으로알려져있다. 심근병증, 심부전, 고혈압, 좌심실비대, 부정맥등과같은심혈관계질환에의해 60%, 호흡기계질환에의해 25%, 악성종양에의해서는 15% 가사망하는것으로보고되고있다 11). 이질환들의이환율및이로인한사망률은치료후성장호르몬수치와관련이있으며성장호르몬을 2~2.5 ug/l 이하, IGF-1 을정상범위로유지하면정상인과비슷한사망률을가진다고알려져있다 12). 성장호르몬은주로간에서생성되는 IGF-1에의해성장효과를나타내며 IGF-1은순환계에서 IGF 결합단백 (IGF-binding protein, IGFBP) 과결합한형태로존재하며표적장기에서단백분해효소에의해 IGFBP 로부터해리되면서신호전달체계를통하여세포증식이나분화및여러가지대사에관여하고세포자연사를억제하는역할을한다 13,14). 또한 IGF-1은세포주기에서 G1기에서 S기로넘어가 DNA를 합성하는단계에서필요한분열촉진물질 (mitogen) 로작용하여세포증식을촉진하며 IGFBP3은이과정을억제한다. 즉, IGF-1/IGFBP3의비율이증가할수록암발생이증가하며, 말단비대증에서대장암, 유방암, 폐암, 전립선암등의발생율을증가시킨다 15). 최근에는 IGF-1이대장암세포의혈관내피성장인자의발현을자극한다는것이알려져있어서말단비대증에서대장암의발병위험증가의기전으로제시되고있다 16). 현재까지말단비대증환자에서대장용종이대장암으로이행하는비율이일반인에서보다더높다는보고는없다. 그러나 IGF-1이정상대장상피세포나대장암세포증식의강력한자극인자중의하나로알려져있으며, 말단비대증환자에서장기간동안과도한 IGF-1에노출될경우대장용종이대장암으로이행할가능성이높을것으로생각된다 17). 따라서말단비대증환자에서진단시연령이 40세이상이면대장내시경을통한선별검사를하여야하며, 대장용종이있거나 IGF-1이지속적으로상승되어있는경우에는 3년후에재검사를시행하고대장용종이발견된경우에는 5년마다검사하도록권유하고있다 18). 현재까지뇌하수체선종을동반한말단비대증의치료는수술이원칙이며수술후보조요법으로약물치료나방사선치료를고려할수있다 19). 약물치료는소마토스타틴유사체인 octreotide나 lantreotide가사용되어왔으며최근지속성제제인 octreotide LAR 나 lantreotide LAR 가개발되어월 1회근주하며매일주사해야하던단점을개선하였다. 최근에는고령이거나수술이불가능할경우와성장호르몬치가높은침습적인뇌하수체선종의경우일차치료로소마토스타틴유사체를이용한내과적약물치료를고려하며방사선치료보다안전하고성장호르몬치를정상화하는데도효과적인것으로보고하였다 20). 아직까지공터키안증후군을동반한말단비대증환자의치료에대해서는잘알려져있지않다. 그러나일반적으로치료받지않은말단비대증환자들에서점점말단비대가악화되고심혈관질환등의합병증에의한조기사망률이증가하기때문에내과적치료를하는것이바람직하다고생각된다. 본증례에서도대장암을수술한후항암화학요법을우선시행하였으며현재항암치료가종결되어말단비대증에대한내과적약물치료를계획하고있다. 요약말단비대증은성장호르몬및인슐린양성장인자의과도한분비에의해발생되는질환이다. 말단비대증의가장흔한 - S 142 -

5 - 김송이외 6 인. 공터키안을동반한말단비대증 1 예 - 원인은성장호르몬을분비하는뇌하수체선종이다. 뇌하수체선종의출혈이나경색에의한선종의완전또는부분적인소실로공터키안이발생하는것으로생각된다. 공터키안증후군을동반한말단비대증에대한보고는우리나라에서드물다. 말단비대증이대장종양의발생과연관이있다는연구들이있었다. 이에저자들은공터키안증후군을동반한말단비대증환자에서대장암이진단된예를경험하였기에보고하는바이다. 중심단어 : 공터키안증후군 ; 말단비대증 ; 대장암 REFERENCES 1) Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjogren B. Epidemiology and long-term survival in acromegaly: a study of 166 cases diagnosed between 1955 and Acta Med Scand 223: , ) Bjerre P, Lindholm J, Videbaek H. The spontaneous course of pituitary adenomas and occurrence of an empty sella in untreated acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 63: , ) Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 83: , ) Baris D, Gridley G, Ron E, Weiderpass E, Mellemkjaer L, Ekbom A, Olsen JH, Baron JA, Fraumeni JF Jr. Acromegaly and cancer risk, a cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 13: , ) Busch W. Morphology of sella turcica and its relation to the pituitary gland. Virchows Arch 320: , ) Molitch ME, Hieshima GB, Marcovitz S, Jackson IM, Wolpert S. Coexisting primary empty sella syndrome and acromegally. Clin Endocrinol 7: , ) Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky K. Williams textbook of endocrinology. 10th ed. pp 257, USA, Sounders, ) Kaufman B. The empty sella turcica: a manifestation of the intrasellar subarachnoid space. Radiology 90: , ) Finding JW, Tyrrell JB, Aron DC, Fitzgerald PA, Wilson CB, Forsham PH. Silent pituitary apoplexy: subclinical infarction of an adrenocorticotropin producing pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab 52:95-97, ) Bjerre P, Gyldensted C, Riishede J, Lindholm J. The empty sella and pituitary adenoma: a theory on the causal relationship. Acta Neurol Scand 66:82-92, ) Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complication of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25: , ) Bates AS, Van t Hoff W, Jones JM, Clayton RN. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 86: , ) Marek B, Kajdaniuk D, Kos-Kudla B, Ostrowska Z, Niedziolka D, Janczewska-Kazek E. Acromegaly and the risk of cancer. Pathophisiology 8:69-75, ) Le Roith D. Regulation of proliferation and apoptosis by the insulin-like growth factor 1 receptor. Growth Horm IGF Res 10(Suppl A):S12-S13, ) Aaronson SA. Growth factors and cancer. Science 254: , ) Akagi Y, Liu W, Zebrowski B, Xie K, Ellis LM. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer by insulin-like growth factor-1. Cancer Res 58: , ) Lahm H, Suardet L, Laurent PL, Fischer JR, Ceyhan A, Givel JC, Odartchenko N. Growth regulation and co-stimulation of human colorectal cancer cell lines by insulin-like growth factor I,II and transforming growth factor alpha. Br J Cancer 65: , ) Jenkins PJ, Besser M. Clinical perspective: acromegaly and cancer: a problem. J Clin Endocrinol Metab 86: , ) Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Frohman L, Grossman A, Ho K, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Vance ML, Werder KV, Wass J, Giustina A. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 87: , ) Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G. Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 91: , S 143 -

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