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1 약물역학위해관리학회지 2017;9:27-35 ORIGINAL ARTICLE 국내한상급종합병원에서의자발적보고시스템으로수집된항암제약물유해반응의분석 연세대학교의료원세브란스병원약무국 1, 세브란스병원의약품부작용감시위원회 2, 연세대학교의과대학내과학교실 3 권유진 1 ㆍ이윤선 1 ㆍ김재송 1 ㆍ김수현 1 ㆍ손은선 1 ㆍ박중원 2,3 Analysis of Adverse Drug Reactions (ADRs) Related Anti-Cancer Drugs through Spontaneous Reporting System in a Korean Tertiary Hospital Yoo Jin Kwon, BPharm 1, Yoon Sun Ree, MS 1, Jae Song Kim, MS 1, Soo Hyun Kim, BPharm 1, Eun Sun Son, MS 1 and Jung-Won Park, MD, PhD 2,3 1 Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yon-sei University Health System, 2 Severance Regional Pharmacovigilance Center, 3 Department of Internal Medicine, Yon-sei University College of Medicine, Seoul, Korea Objective: The purpose of this study was to analyze the adverse drug reactions (ADRs) related anti-cancer drugs through spontaneous reporting system in a Korean tertiary hospital. It is important to predict ADRs related anti-cancer drugs because ADRs related anti-cancer drugs decrease quality of life of patients and can be a reason for discontinuation of drug. Methods: This study was analyzed the ADRs related anti-cancer drugs through spontaneous reporting system in the Severance hospital between Jan 1, 2014 and Jun 30, The reported cases (774 cases) that WHO-UMC causality categories correspond to certain, probable/likely and possible were retrospectively reviewed. Results: The most frequent category of anti-cancer drugs was cytotoxic agent (549 cases, 70.9%), followed by monoclonal antibody (111 cases, 14.3%), protein kinase inhibitor (58 cases, 7.5%). The most frequently reported drug was oxaliplatin (119 cases, 15.4%), the second was fluorouracil (60 cases), and followed by cisplatin (53 cases), paclitaxel (52 cases), docetaxel (51 cases). The most frequent reported category of ADRs was skin and appendages disorders (214 cases, 27.6%), and followed by central and peripheral nervous system disorders (99 cases, 12.8%), body as a whole general disorders (97 cases, 12.5%), gastrointestinal system disorders (94 cases, 12.1%). Conclusion: Sometimes, incidence and symptoms of ADRs of anti-cancer drugs in real clinics are different to ADRs in clinical trial settings. Through more spontaneous reported ADRs of anti-cancer drugs in real clinics and more analysis about ADRs, it could be possible to analyze and do proper preventions and management. (JPERM 2017;9:27-35) Key Words: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Antineoplastic Agents; Adverse Drug Reaction Reporting Systems 접수 : 2017 년 2 월 24 일, 승인 : 2017 년 7 월 17 일연락처 : 손은선, 03722, 서울시서대문구연세로 50-1 연세대학교의료원세브란스병원약무국 Tel: (02) , Fax: (02) sespharm@yuhs.ac Correspondence to: Eun Sun Son, MS Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yon-sei University Health System, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: , Fax: sespharm@yuhs.ac

2 28 약물역학위해관리학회지제 9 권제 1 호, 2017 서론대한민국의전체암발생자수는 2003년 125,707명, 2013년 225,343명으로매해증가추세를보이고있다. 1) 암환자의 70-80% 이상이치료기간동안 1회이상항암제를투여받는다는보고 2) 가있을정도로대부분의암환자가항암약물치료를하고있으며, 암환자의수가증가함에따른항암제사용및그약물유해반응발생역시증가하고있다. 의약품등안전성정보관리규정 3) 에따르면 약물유해반응 (adverse drug reaction, ADR) 이란, 의약품등을정상적으로투여ㆍ사용하여발생한유해하고의도하지아니한반응으로서, 해당의약품등과의인과관계를배제할수없는경우뿐만아니라자발적으로보고된유해사례중에서의약품등과의인과관계가알려지지않은경우도포함한다. 약물유해반응을흔히부작용이라는용어와혼재하여사용하나, 의약품등안전성정보관리규정 3) 에따르면 부작용 (side effect) 은의약품등을정상적인용량에따라투여할경우발생하는모든의도되지않은효과로서의도되지않은바람직한효과도포함하는용어이다. 항암제의경우약제의기전, 환자의기저상태에따라나타날수있는약물유해반응이다양하며, 그심각도또한달라질수있다. 항암제로인한약물유해반응이잘조절되지않을경우항암제용량을감량하거나, 약물유해반응을감소시켜줄수있는약제를추가적으로사용하는등의조치를취할수있다. 그러나, 이를통해서도약물유해반응이조절되지않을경우최종적으로는치료중단까지도갈수있다. 또한, 심각한약물유해반응이발생할경우환자의삶의질에도영향을줄수있기때문에항암제를통해나타날수있는약물유해반응을사전에파악하고대비하는것이중요하다. 그러나우리가알고있는항암제의약물유해반응은일부환자를대상으로실시한임상시험을바탕으로수집한정보이기때문에, 실제임상환경에서는종류, 빈도및심각도에서차이가날수있어, 4) 시판후약물사용에따른약물유해반응발생에대해서데이터를수집하고분석하는것이중요하다. 또한, 항암제투여시약물유해반응이발생하는비율이높고 4) 약물유해반응에대한처치가약물치료에큰영향을미칠수있기때문에항암제로인해발생하는약물유해반응에대한연구가필요하다. 따라서본연구에서는실제임상에서항암제투여시자주발생하는약물유해반응의종류, 심각도및약물유해반응발생다빈도약제를분석하여, 항암제투여시발생가능한약물유해반응을예방함으로써보다안전한항암약물치료에도움이되고자한다. 대상및방법 1. 연구기간및연구대상본연구는 2014년 1월 1일부터 2015년 6월 30일까지세브란스병원에서보고된약물유해반응중보건복지부약제분류기준상 항악성종양제, 기타의종양치료제, 주로악성종양에작용하는것에해당하는약제 에해당하는약품을추출하였다. 인과관계평가는 WHO-UMC (world health organization-uppsala monitoring centre) 인과관계평가기준 ( 표 1) 을따라이루어졌고, 이기준에따르면인과관계 possible 이상인것을유효한보고건수로간주하기때문에, certain, probable/likely, possible에해당하는보고 774건을선정하여후향적으로분석하였다 ( 그림 1). 다만, 동일한약제에대해한환자의동일한반응을비슷한시기에여러번보고한경우에대해서는중복보고로간주하여이중하나만을분석하였으나, 만약한환자의동일 Table 1. WHO-UMC causality categories WHO-UMC 인과관계 Certain Probable/likely Possible Unlikely Conditional/unclassified Unassessible/unclassifiable 해당사항 의약품등의투여 사용과의전후관계가타당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환으로설명되지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로타당한반응을보이고, 필요에따른그의약품등의재투여시, 약물학적또는현상학적으로결정적인경우의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로보이지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로합당한반응을보이는경우 ( 재투여정보없음 ) 의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하나다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로도설명되며, 그의약품등의투여중단에관한정보가부족하거나불명확한경우의약품등의투여 사용과인과관계가있을것같지않은일시적사례이고, 다른의약품이나화학물질또는잠재된질환에따른것으로도타당한설명이가능한경우적정한평가를위해더많은자료가필요하거나추가자료를검토중인경우정보가불충분하거나상충되어판단할수없고이를보완하거나확인할수없는경우

3 권유진 외. 국내 한 상급종합병원에서의 항암제 약물유해반응 분석 29 한 약제에 대한 보고라도 다른 반응인 경우 개별적인 약물 zation-adverse reaction terminology)에 따라 약물유해반응을 유해반응 보고로 간주하여 분석하였다. system-organ classes로 분류한 것으로, 피부와 부속기관, 근 육-골격 시스템, 중추 및 말초신경계, 시각, 청력 및 전정기 2. 연구 방법 관 장애, 정신질환, 위장관계, 간 및 담도계, 전신적 질환 등 21개의 카테고리로 구성되어 있다. 1) 분석항목 본 연구는 세브란스병원 내 의무기록을 바탕으로 보고된 또한 중대한 약물유해반응(serious ADR) 은 사망을 초래 약물유해반응에 대하여 발생자의 성별, 나이 및 유발 약제, 하거나 생명을 위협하는 경우, 입원 또는 입원기간의 연장 발생한 약물유해반응의 종류 및 심각도, 약물유해반응에 대 이 필요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초 한 조치, 약물유해반응 진행결과, 재투여 시 약물유해반응 래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 발생 여부, 식품의약품안전처 허가사항 기반영 여부에 대하 3) 의학적으로 중요한 상황을 의미한다. 따라서 이 정의에 해 여 분석하였다. 당되는 경우 serious ADR로 분류하였고, 이에 해당하지 않 유발 약제의 경우 투여경로별, 항암제 계열별로 분석하였 는 약물유해반응인 경우 not-serious ADR로 분류하였다. 고, 성분별로 다빈도 약물유해반응 발생 항암제에 대해서도 약물유해반응에 대한 조치는 본원 약물부작용 보고 시스 조사하였다. 항암제 계열은 작용기전에 따라 세포독성항암 템에 근거하여 처치, 투약변경-약물변경, 용량변경, 용법/투 제, 단일클론항체 및 그 외 표적치료제(tyrosine kinase inhi- 여경로변경, 사용중지, 조치 없음 으로, 약물유해반응 진행 bitor 등), 호르몬제, interferon과 같은 면역조절제, 위 분류에 결과는 자연회복, 당일 처치 후 회복, 통원, 입원/입원연장, 속하지 않는 기타 항암제, 항암보조약제(megestrol 등)로 분 중대한 불구나 기능저하, 생명위협, 사망, 판정불능 으로, 재 5) 투여 시 약물유해반응 발현 여부는 발현, 발현 안됨, 재투 류하였다. 약물유해반응 분류는 식품의약품안전처 약물감시사업단 6) ( )에서 발간한 알기 쉬운 의약품 부작용 용어집 여하지 않음 으로 분류하고, 재투여 여부에 대하여 분석하 였다. 분류를 참고하였다. 이는 WHO-ART (world health organi- Figure 1. Flow chart of the study cases. Figure 2. ADRs according to reported date through spontaneous reporting system in the Severance Hospital.

4 30 약물역학위해관리학회지제 9 권제 1 호, 보고건수 결 보고건수는총 774건으로분기별로분석한결과 2014년상반기 (1월-6월) 248건, 하반기 (7월-12월) 188건, 2015년상반기 (1월-6월) 338건으로 2014년상반기에비해 2015년상반기의보고건수가다소증가하였다. 월평균보고건수는 43건이었으며, 가장많이보고된달은 118건, 가장적게보고된달은 24건이보고되었다 ( 그림 2). 2. 환자정보 약물유해반응이보고된환자군은여성이 52.3% 로남성에비해다소많았으며, 평균나이는 54.4±15.1세였고, 20세미만환자에대한보고는 18건이었다. 가장많은약물유해반응이보고된연령은 40-59세로이는전체의 44.1% 를차지하였으며, 60-79세가 36.8% 로뒤를이었다 ( 표 2). 3. 약물유해반응유발약제의투여경로및인과관계, 심각도별분석 유발약제를투여경로별 ( 경구제, 주사제 ) 로분류하였을때, 주사제가 666건 (serious 126건, not-serious 540건 ) 으로경구제 108건 (serious 11건, not-serious 97건 ) 에비해압도적으로많았다. 이중중대한약물유해반응이차지하는비율또한주 Table 2. Patients characteristics (n=774) 해당환자수 ( 명 (%)) 성별 남 369 (47.7) 여 405 (52.3) 연령 ( 세 ) <20 18 (2.3) (15.1) (44.1) (36.8) 80 이상 13 (1.7) 진단명 ( 질병분류기호 ) Malignant neoplasm of colon (C18) 109 (14.1) Malignant neoplasm of stomach (C16) 89 (11.5) Malignant neoplasm of ovary (C56) 63 (8.1) Malignant neoplasm of breast (C50) 51 (6.6) Malignant neoplasm of bronchus and lung (C34) 48 (6.2) Malignant neoplasm of rectum (C20) 44 (5.7) Non-follicular lymphoma (C83) 31 (4.0) Malignant neoplasm of liver and intrahepatic 27 (3.5) bile ducts (C22) Malignant neoplasm of head of pancreas (C25) 25 (3.2) 기타 273 (35.3) 과 사제 18.9%, 경구제 10.2% 로, 주사제가경구제에비해높았다 ( 표 3). 유발약제를계열별로분석한결과세포독성항암제가 549건 (70.9%) 으로가장많이보고되었고, 이어단일클론항체가 111건 (14.3%), 그외표적치료제가 58건 (7.5%) 이었다 ( 표 4). 보고된약물유해반응의심각도분석결과보고건수가가장많은세포독성항암제의 serious 약물유해반응보고가 106건으로가장많았고, 이어단일클론항체 22건, 그외표적치료제 6건이었다 ( 표 4). 가장많이보고된유발약제는 oxaliplatin으로 119건보고되었으며, 이어 fluorouracil 60건, cisplatin 53건, paclitaxel 52 건, docetaxel 51건순으로보고되었다. Docetaxel은총보고건수는 51건으로 5위에해당하였으나, 이중 serious가 17건으로심각한약물유해반응이가장많았다. 인과관계평가면에서는 rituximab 의경우 certain이총 10 건으로확실한인과관계가있다고평가된경우가가장많았으나, 총보고건수로는 8위에해당하였다. 반면, oxaliplatin 의경우총보고건수는 119건으로가장많았으나, 인과관계평가중 possible이 74건 (62.2%) 으로대부분을차지하였다 ( 표 5). 4. 약물유해반응종류분석 총 119건으로가장많이보고된약제는 oxaliplatin으로가려움증 19건 (16.0%), 두드러기 13건 (10.9%), 발진 10건 (8.4%), 약물과민반응 10건 (8.4%) 등피부와부속기관장애가높은빈도로보고되었다. 또한보고된약물유해반응과 Table 3. Formulation of drug related to ADRs (n=774) Not-serious 심각도 Serious 합계 PO 97 (12.5) 11 (1.4) 108 (14.0) IV 540 (69.8) 126 (16.3) 666 (86.0) Table 4. Category of drug related to ADRs (n=774) 심각도 Not-serious Serious 합계 세포독성항암제 (70.9%) 단일클론항체 (14.3%) 그외표적치료제 (7.5%) 호르몬제 (1.3%) 면역조절제 (3.1%) 기타항암제 (1.8%) 항암보조약제 (1.0%) 총합계

5 권유진외. 국내한상급종합병원에서의항암제약물유해반응분석 31 Table 5. Frequency of ADR according to drug: serious/not-serious and causality categories (n=774) 심각도 ( 건 ) 인과관계 ( 건 ) Not-serious Serious Certain Probable/likely Possible 총합 Oxaliplatin (15.4%) Fluorouracil (7.8%) Cisplatin (6.8%) Paclitaxel (6.7%) Docetaxel (6.6%) Cetuximab (6.1%) Carboplatin (5.8%) Rituximab (4.9%) Trastuzumab (3.2%) Methotrexate (3.1%) Doxorubicin (2.6%) Irinotecan (2.5%) Ifosfamide (1.6%) 그외 (27.0%) 총합계 (100%) Table 6. ADR Types of Oxaliplatin (n=119) and Rituximab (n=38) 약물유해반응증상 Oxaliplatin Rituximab 가려움증 19 (16.0) 6 (15.8) 두드러기 13 (10.9) 8 (21.1) 발진 10 (8.4) 1 (2.6) 약물과민반응 10 (8.4) 0 (0.0) 저림, 피부 9 (7.6) 0 (0.0) 호흡곤란 8 (6.7) 4 (10.5) 발열 7 (5.9) 6 (15.8) 안면홍조 6 (5.0) 0 (0.0) 가슴고통 4 (3.4) 2 (5.3) 혈압상승 3 (2.5) 1 (2.6) 근육통 3 (2.5) 0 (0.0) 어지러움 3 (2.5) 0 (0.0) 그외 24 (20.2) 10 (26.3) 총합계 119 (100) 38 (100) 확실한인과관계가있다고 (certain) 가장많이평가된약제는 rituximab 이었다. Rituximab 에대하여 certain으로평가된약물유해반응은총 10건으로두드러기 2건, 호흡곤란 2건, 발열 2건, 편도부종 1건, 오한 1건, 저혈압 1건, 빠른맥 1건이었다. 인과관계평가도와상관없이 rituximab 과관련하여가장많이보고된약물유해반응은두드러기 8건 (21.1%) 이었으며, 가려움증 6건 (15.8%), 발열 6건 (15.8%), 호흡곤란 4건 (10.5%) 순이었다 ( 표 6). 보고된약물유해반응중최다빈도로보고된약물유해반응은총 214건보고된피부와부속기관장애로전체약물유해반응중 27.6% 를차지하였다. 중추및말초신경계장애 99 건 (12.8%), 전신적질환 97건 (12.5%), 위장관계장애 94건 (12.1%) 이뒤를이었다. 피부와부속기관장애에해당하는반응으로는가려움증, 발진, 두드러기가많았고, 중추및말초신경계장애에서는어지러움, 안면홍조, 피부저림이많았다. 전신적질환으로는발열, 약물과민반응, 아나필락시스가많이보고되었고, 위장관계장애에서는설사, 오심, 복통, 구토증상이대부분을차지하였다. 반면, 대사및영양질환, 혈관질환, 혈소판, 출혈, 응고장애, 태아질환은한건도보고되지않았다 ( 표 7). 5. 약물유해반응에대한조치, 약물유해반응진행결과, 재투여시약물유해반응발현여부약물유해반응에대한조치로는처치가행해진경우가 376건 (48.6%), 사용이중지된경우가 230건 (29.7%) 으로많았으나, 특별히조치가없었던경우도 141건으로 18.2% 에달했다. 약물유해반응발생시약물사용이중지된경우를살펴보면 oxaliplatin 34건, carboplatin 21건, trastuzumab 13건이었다. 약물유해반응이발생한후약물이나용량, 용법을변경한경우는총 27건 (3.5%) 으로본연구에서는그비율이높지않았다 ( 표 8). 약물유해반응진행결과중가장많이보고된건은당일처치후회복된경우였으며, 이는 410건 (53.0%) 으로가장많았다. 당일처치후회복된경우로는설사발생시 loperamide 투여, 피부발진및가려움증발생시 chlorpheniramine 주사, 38 o C 이상의고체온시 propacetamol 주사등약물을투여함으로써회복된경우가있었고, 침대에누워휴식을취하거나, NS loading 등수액을투여함으로써회복되는경

6 32 약물역학위해관리학회지제 9 권제 1 호, 2017 Table 7. Types of ADRs (n=774) 이상반응발생기관건비율 피부와부속기관장애 % 가려움증 78 발진 68 두드러기 43 중추및말초신경계장애 % 어지러움 23 안면홍조 22 피부저림 15 전신적질환 % 발열 45 약물과민반응 21 아나필락시스 12 위장관계장애 % 설사 26 오심 22 복통 13 구토 10 일반적심혈관계질환 % 가슴고통 27 저혈압 16 혈압상승 13 백혈구와세망내피계장애 % 백혈구감소증 53 혈소판감소증 12 호흡기계질환 % 호흡곤란 39 근육-골격시스템장애 % 근육통 10 간및담도계질환 % 간효소증가 10 심장박동장애 % 심계항진 11 빠른맥 10 비뇨기계질환 8 1.0% 심근, 심내막, 심막, 판막질환 6 0.8% 청력및전정기관장애 3 0.4% 정신질환 2 0.3% 시각장애 1 0.1% 적혈구장애 1 0.1% 대사및영양질환 0 0 혈관질환 0 0 혈소판, 출혈, 응고장애 0 0 태아질환 0 0 콜라겐장애 0 0 우도존재하였다. 이어자연회복된경우 120건 (15.5%), 입원하거나입원이연장된경우 80건 (10.3%), 중대한불구나기능저하가일어난경우 19건 (2.5%) 순으로보고되었다. 생명을위협한경우는 7건보고되었으며, 사망으로이어진경우도 2건보고되 Table 8. ADR classified by management and serious/notserious (n=774) Not-serious Serious 합계 약물유해반응에대한조치 (n=774) 처치 316 (40.8) 60 (7.8) 376 (48.6) 투약변경-약물변경 6 (0.8) 3 (0.4) 9 (1.2) 투약변경-용량변경 14 (1.8) 2 (0.3) 16 (2.1) 용법 / 투여경로변경 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3) 사용중지 173 (22.4) 57 (7.4) 230 (29.7) 조치없음 127 (16.4) 14 (1.8) 141 (18.2) 약물유해반응진행결과 (n=774) 자연회복 116 (15.0) 4 (0.5) 120 (15.5) 당일처치후회복 339 (43.8) 71 (9.2) 410 (53.0) 통원 13 (1.7) 2 (0.3) 15 (1.9) 입원 / 입원연장 50 (6.5) 30 (3.9) 80 (10.3) 중대한불구나 13 (1.7) 6 (0.8) 19 (2.5) 기능저하 생명위협 2 (0.3) 5 (0.6) 7 (0.9) 사망 2 (0.3) 0 (0.0) 2 (0.3) 판정불능 102 (13.2) 19 (2.5) 121 (15.6) 재투여시약물유해반응발현여부 (n=774) 재투여시발현 132 (17.1) 55 (7.1) 187 (24.2) 재투여시발현안됨 383 (49.5) 51 (6.6) 434 (56.1) 재투여하지않음 116 (15.0) 37 (4.8) 153 (19.8) 었다 ( 표 8). 다만, 사망으로이어진 2건은모두동일환자에서 dactinomycin에의한것으로간효소증가및빌리루빈증가였다. 이는해당환자의기저질환인 acute hepatitis 및다양한병용약제에의한사망임을배제할수없어 WHO- UMC 인과관계평가기준상 possible로평가되었다. 생명을위협한경우라고보고된건은총 7건으로 cetuximab 에의한아나필락시스, cisplatin, fluorouracil, temozolomide에의한혈소판감소증, cyclophosphamide, doxorubicin에의한백혈구감소증, methotrexate에의한고암모니아혈증이었다. 중대한불구나기능저하가보고된경우는총 19건으로이중 cisplatin에의한신경병증 이 3건으로가장많은부분을차지하였다 ( 표 9). 보고된중대한약물유해반응중인과관계 certain으로평가된원인약제는 cetuximab 으로증상은아나필락시스였으며 1건보고되었다. 이약물유해반응은당일처치후회복되었으며, 동일환자에서 구토, 설사, 복통, 어지러움호소 가있었고, 이는 probable/likely로평가되었다. 약물유해반응발생후재투여여부는재투여한경우, 재투여하지않은경우로분류하였고, 재투여한경우에는동일한약물유해반응의발생여부도추가로분석하였다. 재투여하지않은경우는총 153건 (19.8%) 이었으며, 재투여한경우는총 621건 (80.%) 이었다. 재투여시약물유해반응이발현된

7 권유진외. 국내한상급종합병원에서의항암제약물유해반응분석 33 Table 9. Detail information about serious ADRs causing death, life threat, etc. 진행결과인과관계원인약제증상건수 사망 Possible Dactinomycin 간효소증가 1 Dactinomycin 빌리루빈증가 1 생명위협 Certain Cetuximab 아나필락시스 1 Probable/likely Cisplatin 혈소판감소증 1 Cyclophosphamide 백혈구감소증 1 Doxorubicin 백혈구감소증 1 Fluorouracil 혈소판감소증 1 Temozolomide 혈소판감소증 1 Possible Methotrexate 고암모니아혈증 1 중대한불구나기능저하 Probable/Likely Carboplatin 신경병증 1 Capecitabine 수족증후군 1 Cisplatin 신경병증 3 Cisplatin 저림, 피부 2 Docetaxel 저림, 피부 1 Docetaxel 신경병증 1 Fluorouracil 심근병증 1 Fluorouracil CK증가 1 Ifosfamide 콩팥기능장애 1 Metotrexate 간질성폐질환 1 Metotrexate 폐렴 1 Possible Cisplatin 귀울림 1 Cisplatin 심근병증 1 Fluorouracil 빌리루빈증가 1 Ifosfamide 심근병증 1 Ifosfamide 심근병증 1 Oxaliplatin 저림, 피부 1 Table 10. ADRs classified by presence in drug labeling and serious/not-serious (n=774) Not-serious Serious 합계 허가사항반영여부 기반영 634 (81.9) 137 (17.7) 771 (99.6) 미반영 3 (0.4) 0 (0.0) 3 (0.4) 경우는 187건 (24.2%) 이었으며, 동일한약물유해반응이발생하지않았거나환자전자의무기록상재투여시해당약물유해반응이나타났는지에대한기록이없었던경우는 434건 (56.1%) 이었다 ( 표 8). 6. 식품의약품안전처허가사항기반영여부 보고된약물유해반응중식품의약품안전처허가사항에기반영된것은 771건으로이중 17.8% 인 137건이 serious이었으며, 허가사항에미반영된건은총 3건으로모두 notserious한약물유해반응이었다 ( 표 10). 3건모두 WHO-UMC 인과관계 possible로평가되었으며, cisplatin에의한얼굴부 Table 11. Detail information about non-presence in drug labeling 심각도인과관계원인약제증상건수 Not-serious Possible Cisplatin 얼굴부종 1 Paclitaxel 가슴고통 1 Fluorouracil 저혈압 1 종, paclitaxel에의한가슴고통, fluorouracil에의한저혈압이이에해당한다 ( 표 11). 고 본연구는단일기관에서자발적으로보고된항암제약물유해반응중 WHO-UMC 인과관계평가기준 possible 이상의인과관계를보이는약물유해반응으로평가된총 774건에대해분석하였다. 보고건수의추이를분석해볼때월별로는다소변동이있으나, 변동을가져오는요인에대해서는명확하게찾을수없었다. 다만, 전반적으로 2014년에비해 2015년에약물유해반응의보고건이점차증가하는추세임 찰

8 34 약물역학위해관리학회지제 9 권제 1 호, 2017 을확인할수있었다. 그러나암환자및항암약물치료증가에따른약물유해반응증가일가능성도배제할수는없다. 환자를연령별로분석하였을때 40-59세가 341명 (44.1%), 60-79세가 285명 (36.8%) 으로주를이루는데, 이는 Deepti 등이보고한내용과동일하였다. 7) 주사제 666건, 경구제 108건으로주사제의보고건수가압도적으로높았는데이는항암약물치료중대부분이주사로투여되기때문인것으로추측되며, 경구제의경우외래나퇴원약으로복용하는경우가많아약물유해반응의보고가상대적으로적었을것이라생각된다. 본연구에서가장많이보고된약물유해반응유발항암제는 oxaliplatin이며, fluorouracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel 순이었다. 이중 docetaxel의경우 serious한약물유해반응이 17건으로 serious한약물유해반응이가장많은비율로발생하였다. 반면, oxaliplatin의경우총보고건수는가장많았으나, 119건중 106건이 not-serious한약물유해반응이었다. 발생한약물유해반응은피부와부속기관장애가 27.6% 로가장많이보고되었으며, 이에해당하는약물유해반응으로는가려움증, 발진, 두드러기였다. 가려움증, 발진, 두드러기등의피부와부속기관장애의경우, 표면으로나타나는증상이므로다른약물유해반응에비해발생여부를쉽게관찰할수있어많이보고된것이라고판단된다. 이번연구는항암제약물유해반응에대한자발적보고현황을파악하여실제임상에서자주발생하는약물유해반응의종류, 심각도및다빈도약제를분석하고자시행되었다. 다만, 이번연구에는경미한약물유해반응과오심, 구토, 탈모등의약물유해반응은포함되지않았는데, 이는 2011년세브란스병원의약품부작용감시위원회결정사항에따라온감, 안구건조증, 입마름증, 딸꾹질, 항문가려움및따끔거림등과같은비교적경미한약물유해반응및항암제에의한오심, 구토, 탈모, 소화불량, 딸꾹질, 안면홍조, 수면장애, 식욕부진에대한약물유해반응은비보고항목으로분류되었기때문이다. 따라서이번연구는항암제의모든약물유해반응에대해정확한발생빈도를파악할수없었다는점및국내한상급종합병원에서만연구된점, 항암제를투여받은모든환자에서전향적으로연구되지않은점등의한계가있다. 그러나항암제약물유해반응에대한자발적보고현황을살펴볼수있었다는점에서의의가있을것으로생각된다. 항암제는시판이후에는임상시험의경우와달리다수의다양한암환자들에게사용되므로, 시판후자발적으로보고된약물유해반응의양상이나빈도는임상시험과다를수있고, 더다양한정보가수집될수있다. 7-10) 그러나본연구에서허가사항에미반영된약물유해반응은총 3건으로매우적었다. 따라서, 앞으로자발적보고를좀더활성화하는것이반드시필요하며, 알려지지않은약물유해반응이라하더 라도인과성이있다면보고하도록장려해야할것이다. 보건의료종사자들에의해서항암제약물유해반응에대한자발적보고및이에대한분석연구가좀더활성화된다면항암제의대표적인약물유해반응의증상과빈도를보다잘예측할수있을것이고, 약물유해반응에대한적절한예방및대처가이루어질수있는기반이될것으로사료된다. 보고된약물유해반응대부분은이미식품의약품안전처허가사항에반영되어있는것이므로환자들의약물유해반응을예방하기위해서는이미알려진반응에대한집중적인관리가보다필요할것으로사료된다. 또한, 본연구결과를바탕으로약사와의료진이협력하여보고빈도가높은항암제부작용에대한표준예방 대처지침을마련하여야하며이를업데이트하기위해꾸준히노력하여야한다고생각된다. 현재세브란스병원에서는항암약물치료를처음받거나, 항암제가변경되는대부분의입원환자에게높은비율로발생하는약물유해반응에대한대처방법및예방법에대하여복약상담을진행하고있으며, 특정과에대해서는외래환자에게도상담을진행하고있다. 또한상담전처방검토를통하여부작용을예방하기위한전처치약제들이적절히처방되었는지확인하고, 환자가직접복용하는약제의경우정확히복용할수있도록복약상담을진행하고있다. 이를바탕으로항암약물치료에있어발생하는부작용에대하여보다적절히처치및예방할수있고, 이를통해환자들의불안감감소및더나아가삶의질향상에기여할수있을것으로사료된다. 4) 결론본연구를통해항암제약물유해반응에대한자발적보고는점차증가하고있음을확인할수있었다. 본연구에서가장많이보고된약물유해반응유발항암제는 oxaliplatin이었으며, fluorouracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel 순으로뒤를이었다. 발생한약물유해반응중피부와부속기관장애가 27.6% 로가장많았으며, 보고된약물유해반응의 99.6% 는허가사항에기반영된내용이었고, 미반영된 3건 (0.4%) 의경우모두심각하지않은약물유해반응이었다. 식품의약품안전처허가사항에반영되어있는약물유해반응및보고된약물유해반응사례를바탕으로약사와의료진이협력하여보고빈도가높은항암제약물유해반응에대하여표준예방및대처지침을마련하여야한다. 또한, 이를약사및의료진을대상으로지속적으로교육하여처방및복약상담과정이더욱강화된다면항암제에의한약물유해반응을예방할뿐아니라발생하는약물유해반응에대해서도적절히대처될수있을것으로기대할수있겠다.

9 권유진외. 국내한상급종합병원에서의항암제약물유해반응분석 35 REFERENCES 1. 보건복지부암등록통계, 국가승인통계 11744호. 2. 서울아산병원암센터, 항암화학요법임상실무지침, 군자출판사. 3. 식품의약품안전처고시제 호, ( 개정 ). 4. Sohn KH. Adverse drug reaction profile in patients with cancer chemotherapy and pharmacist's intervention in the ambulatory care unit. journal of Korean Society of Healthy-System Pharmacist 2012;29: (Korean). 5. Chabner BA, Amrein PC, Druker BJ. Bruntan LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. USA: MaGraw-Hill Companies, Inc, Antineoplastic agents; p. 1315, 식품의약품안전처약물감시사업단, 알기쉬운의약품부작용용어집. 7. Chopra D, Rehan HS, Sharma V, Mishra R. Chemotherapyinduced adverse drug reactions in oncology patients: A prospective observational survey. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology 2016;37: Arndt C, Hawkins D, Anderson JR, Breitfeld P, Womer R, Meyer W. Age is a risk factor for chemotherapy-induced hepatopathy with vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004 May 15;22: Erratum in: Journal of Clinical Oncology 2004;22: Jeong Mee K, Young Mee L. Trends of adverse drug reactions (ADRs)-related admissions and hospital acquired ADRs in a Korean tertiary hospital. Journal of Korean Society of Healthy-system Pharmacist 2015;32: (Korean). 10. Sivendran S, Latif A, McBride RB, Stensland KD, Wisnivesky J, Haines L, Oh WK, Galsky MD. Adverse event reporting in cancer clinical trial publications. Journal of Clinical Oncology 2014;32: Lau PM, Stewart K, Dooley M. The ten most common adverse drug reactions (ADRs) in oncology patients: Do they matter to you? Support Care Cancer 2004;12: Jung JH, Tae J, Rhew KY: Assessment of Pediatric Adverse Drug Reaction Reports. Journal of Korean Society of Healthy-System Pharmacist 2013;30: (Korean). 13. 조영주. 약물유해반응의보고및임상양상. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 2011;031:175-6 (Korean). 14. 박중원. 한국에서의자발적지역약물부작용감시프로그램. 약물역학위해관리학회지 2008;1:20-4 (Korean).

Pharmacovigilance system in Korea

Pharmacovigilance System in Korea ` Joon Su, Shin(Deputy director) Korea Food & Drug Administration(KFDA) shinjs@kfda.go.kr Regulations Facts Commitments Goals To build up the infrastructure for the rational