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2 의학박사학위논문 조현병고유전부하를지닌 정상인에서얼굴정서처리에관한 기능적자기공명영상연구 A functional magnetic resonance imaging study of facial emotion processing in healthy subjects with high genetic loading for schizophrenia 2014 년 2 월 서울대학교대학원 의학과정신과학전공 박혜윤

3 조현병고유전부하를지닌 정상인에서얼굴정서처리에관한 기능적자기공명영상연구 지도교수권준수 이논문을의학박사학위논문으로제출함 2013 년 10 월 서울대학교대학원 의학과정신과학전공 박혜윤 박혜윤의의학박사학위논문을인준함 2014 년 1 월 위원장 ( 인 ) 부위원장 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 )

4 A functional magnetic resonance imaging study of facial emotion processing in healthy subjects with high genetic loading for schizophrenia by Hye Yoon Park, M.D. A thesis submitted to the Department of Medicine in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Medicine (Psychiatry) at Seoul National University College of Medicine Director: Prof. Jun Soo Kwon, M.D., Ph.D. January 2014 Approved by Thesis Committee: Professor Professor Professor Professor Professor Chairman Vice chairman

5 초록 얼굴에나타난정서처리 (facial emotion processing) 는사회인지기능에서정서처리과정과관련된중요한기능이다. 최근많은연구들이조현병환자들에게서얼굴표정에나타난정서를인지하는능력이손상되어있음을보고하고있다. 그러나조현병의얼굴정서처리와관련된신경생물학적이상에유전적인소인이관여하는지에관해서는연구가부족한실정이다. 이번연구는기능적자기공명영상을이용하여조현병의고유전부하를가지고있으나임상증상이없는정상인에서얼굴정서인식과관련된뇌기능이상을규명하여정서처리과정과관련된조현병의기질적표지인자를밝히는것을목적으로하였다. 본연구는 16세이상 35세이하이고조현병의직계가족이면서추가적으로삼차친족내에정신증환자가 1명이상있는정상인 17명과성별및연령, 교육연한을짝지운정상대조군 17명을연구대상으로하였다. 연구참여자들은암시적얼굴정서처리 (implicit facial emotion processing) 과제를수행하면서기능적뇌자기공명영상을촬영하였다. 얼굴정서처리과제는공포, 행복, 중립의세가지정서를표현한 6명의얼굴을보여주면서성별을판별하도록구성되었다. 집단내및집단간전뇌분석 (whole brain analysis) 을시행하고편도체 (amygdala) 에대하여관심영역 (region of interest) 분석을시행하였다. 본연구에서조현병의유전적고위험군에서공포정서및중립 i

6 정서의얼굴정서처리과제시에정상대조군에비하여관련된뇌영역의활성화가저하됨이관찰되었다. 전뇌분석에서공포정서자극시에는후두엽 (occipital lobe), 방추상이랑 (fusiform gyrus), 측두엽 (temporal lobe), 대상피질 (cingulate gyrus) 과편도체등의변연계 (limbic system) 등시각피질- 측두엽- 변연계영역에서활성저하가나타났으며, 중립정서자극시에는시각피질외상기영역들과더불어전전두엽 (prefrontal cortex) 영역에까지활성저하소견을보였다. 관심영역분석에서유전적고위험군에서공포정서에서는오른쪽편도체의활성이저하되어있고, 중립정서의얼굴조건시에는양쪽편도체모두에서활성저하가나타났다. 이번연구는조현병의고유전부하를지닌정상인에서편도체를비롯한얼굴정서인식과관련된시각피질- 측두엽- 변연계- 전전두엽시스템의뇌기능저하가나타난다는것을확인하였다. 이러한결과는얼굴정서인식과정에서의뇌기능이상이조현병의기질적표지자 (trait marker) 일가능성을시사하고있다. 중심단어 : 조현병, 일차직계가족, 얼굴정서처리, 편도체, 기능적 자기공명영상 학번 : ii

7 목차 초록.. i 목차.... iii List of Tables... iv List of Figure... v List of Abbreviations vii I. 서론. 1 II. 목적 III. 연구대상및방법 IV. 결과. 24 V. 고찰.. 62 VI. 결론 VII. 참고문헌 Abstract.. 89 iii

8 List of Tables Table 1. Demographic and clinical characteristics in study participants 25 Table 2. Performances in social cognition-related tasks. 29 Table 3. Maxima of regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within healthy controls.. 34 Table 4. Maxima of regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within genetic high-risk subjects Table 5. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase Table 6. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase in the contrast of happy faces versus baseline Table 7. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase Table 8. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase iv

9 List of Figure Figure 1. Facial emotion processing paradigm.. 17 Figure 2. Facial emotion picture Figure 3. Accuracy (mean and standard error) of facial emotion recognition (FEIT).. 30 Figure 4. Mean response time (mean and standard error) of facial emotion recognition (FEIT) Figure 5. Performance profiles of social cognition-related tasks 32 Figure 6. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within healthy controls for (A) fearful faces, (B) happy faces, (C) neutral faces (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels) contrast to baseline condition, and (D) fearful faces contrast to happy faces (p<0.005, uncorrected, cluster size 70 contiguous voxels) Figure 7. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within genetic high-risk subjects in the condition of (A) fearful faces, (B) happy faces, and (C) neutral faces (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels).. 42 Figure 8. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within healthy controls compared with genetic high-risk subjects in the condition of (A) fearful faces - baseline, (B) neutral faces - baseline (p<0.001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels), and (C) fearful faces happy faces (p<0.005, uncorrected, cluster size 70 contiguous voxels) v

10 .. 49 Figure 9. Cerebral activation during the condition of fearful face in contrast to baseline 50 Figure 10. Cerebral activation during the condition of neutral face in contrast to baseline 51 Figure 11. Cerebral activation during the condition of happy face in contrast to baseline Figure 12. Mean % signal change in (A) right amygdala and (B) left amygdale in the condition of fearful, happy and neutral faces 54 Figure 13. Scattergram of mean % signal change in amygdala (A) for fearful faces, (B) for happy faces, and (C) for neutral faces according to genetic loading in genetic high risk group Figure 14. Correlation in (A) healthy control group and (B) genetic high-risk group between mean % signal change of right amygdala for neutral faces and trait-anxiety on the State-Trait Anxiety Inventory Figure 15. Correlation in healthy control group between mean % signal change of amygdala and mean response time of facial emotion identification task: (A) right amygdala activation and response time in neutral faces and (B) left amygdala activation and response time in fearful faces Figure 16. Correlation in genetic high-risk group and healthy control group between mean % signal change of (A) right amygdala for neutral faces and mean response time of emotion recognition task, and (B) left amygdala for fearful faces and physical story task score of Theory of Mind vi

11 List of Abbreviations AC AMG BA CAARMS CON EPI GHR FA FEIT fmri FOV HAMA HAMD K-WAIS IQ MNI PANSS PC PTM Anterior commissure Amygdala Broadmann area Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State Healthy control Echo-planar imaging Genetic high-risk Flip angle Facial emotion identification test Functional magnetic resonance imaging Field of view Hamilton Rating Scale for Anxiety Hamilton Rating Scale for Depression Korean version of the Wechsler Adult Intelligence Scale Intelligence quotient Montreal Neurological Institute Positive and Negative Syndrome Scale Posterior commissure Putamen vii

12 RMET ROI SCID SPM8 STAI TE ToM TR Reading the Mind in the Eyes Test Region of interest Structured Clinical Interview for DSM-IV Statistical Parametric Mapping State-Trait Anxiety Inventory Echo time Theory of Mind Repetition time viii

13 I. 서론 1. 조현병의개요및가족연구의중요성 조현병은사고, 인지, 정서, 행동등거의모든정신영역에서이상이발생하고일단이환되면대부분만성적으로진행되어사회적기능의현저한저하를초래하는대표적인정신질환이다. 이질환은전세계적으로평생유병율이 1% 내외로우울증, 불안장애에비해서는낮으나, 정신질환중개인과사회에미치는질병부담이가장높다 (van OS & Kapur, 2009). 조현병의발병에는유전적취약성, 뇌발달및성숙과정의이상, 환경적요인등과같은요인들의상호작용이관여하는것으로추측되는데 (van OS & Kapur, 2009), 그중유전적소인이미치는영향이매우큰것으로알려져있다. 조현병의유전성 (heritability) 는 0.80 정도로추정되며, 이는유전적질환으로알려져있는제 1 형당뇨병 (heritability: ) 과비슷한수준이다 (Sullivan et al., 2003). 일란성쌍둥이의경우에발병위험이일반인구의 배, 이란성쌍둥이의 3 배에이른다. 조현병환자자녀의유병율은 13%, 형제는 9% 로일반인구의 1% 에비해높다 (Gottesman, 1991). 이러한연구들을바탕으로조현병은유전적으로결정되는것은아니지만, 유전적으로매개되는질환이라고제안되고있다 (Riley & Kendler, 2006). 1

14 이와같이조현병의가족은조현병이발생할위험성이일반인구집단보다높을뿐만아니라임상적인증상을보이지않더라도신경학적, 인지적, 신경생물학적이상이관찰되고있다 (Allen et al., 2009). 조현병의유전적위험소인이있는가족연구는조현병의병태생리에유전적인영향을밝히는데기여할뿐만아니라상태 (state) 적특질과기질 (trait) 적특질을구분하여정신증이발병하기전의뇌기능이상을규명하고조현병조기진단을위한생물학적표지자를발굴하는데있어매우중요하다. 2. 조현병에서얼굴정서처리 (facial emotion processing) 이상 조현병에서사회인지기능의이상은핵심적인특징중의하나로, 이는조현병환자의사회적기능및예후와밀접한관련성을지닌다. 조현병환자들은타인의마음이나정서를추론하거나공감하는능력에서심각한장해를보이며 (Hall et al., 2004; Green et al., 2008), 이러한장해는인지기능의결함과맞물려전반적인사회적기능의장해를초래한다 (Bora et al., 2006). 얼굴에나타난정서처리는사회인지기능중에서기초적인기능중하나이다. 얼굴표정을적합하게해석하고그에반응할수있는능력은타인과의상호작용과사회적환경에적응하는데있어매우중요하다 (Morris et al., 2009). 최근많은연구들이조현병 2

15 환자들에게서얼굴표정에나타난정서를처리하는능력이손상되어있음을보고하면서, 조현병이정서와관련된뇌체계의이상일수있음을시사하고있다 (Aleman & Kahn, 2005). 얼굴정서처리과정은일반적인얼굴인식과정과얼굴에나타난정서를인지하는과정으로나뉘는데조현병환자는이두과정에서모두손상이있다고알려져있다. 얼굴을구분하거나기억하거나나이등감정외적조건을알아보는과제등에서도수행이저하되어있으나정서를인식하는과제에서가장큰저하를보인다 (Schneider et al., 2006). 모든종류의정서인식에서정상인에비해저하된소견을보이나, 특히공포정서인식에서가장큰손상을보이는것으로알려져있다 (Kohler et al., 2000). 환자들은모든얼굴을정상인에비해좀더공포스럽게보거나불안을느끼며 (Tsoi et al., 2008), 이는조현병의편집증상이형성되는메커니즘으로도이해되고있다 (Morris et al., 2009). 조현병환자가보이는얼굴정서처리의문제는정신증의증상과및사회적기능과상관이있다 (Kee et al., 2003; Raucha et al., 2010). 또한첫발병정신증및만성조현병환자에게서도나타나고항정신병약물의치료로증상이호전되어도크게변하지않아병의경과에따라대체로안정적인것으로알려져있다 (Addington & Addington, 1998; Edwards et al., 2001). 정신증의임상적고위험군과조현병의유전적소인이있는사람들에게도관찰된다 (Janssen et al., 2003). 이러한증거들은정서기능의결함이조현병의기질적인표지자 (trait marker) 일수있다는점을시사한다. 3

16 3. 조현병에서의얼굴정서처리이상과관련된 신경생물학적이해 조현병환자에서얼굴정서처리의이상은어떠한신경생물학적메커니즘을매개로나타나는것일까? 얼굴정서처리과정에서의뇌활성화를살펴본연구에서정서인식과관련된뇌의네트워크의이상을보고하고있다 (Johnston et al., 2005; Holt et al., 2006; Gur et al., 2007). 편도체 (amygdala), 해마 (hippocampus), 해마옆이랑 (parahippocampal gyrus), 측두엽 (temporal gyrus), 방추상이랑 (fusiform gyrus), 기저핵 (basal ganglia), 전전두엽 (prefrontal cortex) 등에서이상이있으며대조군에비해대체로저활성화된다고보고되고있다. 최근얼굴정서처리기능과관련된기존의뇌영상연구들을메타분석한연구에서편도체와배측측두엽-기저핵-전전두엽의 사회적뇌 (social brain) 의영역이저하된다고발표하였다 (Li et al., 2010). 그중에서도감정인식과조절에중요한기관인편도체의이상이핵심적인문제로주목을받아왔는데, 조현병환자들을대상으로한연구들을살펴보면정서인지의핵심뇌영역인편도체에서구조적또는기능적이상을보임이관찰되고있다 (Aleman & Kahn, 2005). 특히부정적정서자극에서편도체활성이상이나타나고대체로뇌활성이감소되는소견들이많이보고되고있다 (Das et al., 2007; Farka et al., 2008; Hall et al., 2008). 최근발표된메타분석에서는양쪽편도체의활성도가효과크기 0.2 4

17 정도로저하되어있었다 (Li et al., 2010; Anticevic et al., 2012). 또한편도체를포함한변연계- 전전두엽영역의활성저하도얼굴인식과제의수행능력과유사하게치료혹은증상의호전에영향을받지않는것으로보고되었다 (Reske et al., 2007). 최근중립정서의얼굴인식시에편도체를포함한내측측두엽이과활성화된다는결과들이차례로보고되면서조현병의얼굴정서처리과정의신경생물학적메커니즘의핵심적인역할이부정적정서인식시편도체의활성저하가아니라중립정서얼굴인식시편도체의과활성화로지적되고있다 (Holt et al., 2006; Surguladze et al., 2006; Hall et al., 2008). Hall 등은부정적정서에서편도체의활성이떨어지는것이중립정서에서편도체의과활성화가나타나기때문이라고주장하였다. 대조조건을중립얼굴자극으로하지않고실험했을때공포정서에서편도체의활성은대조군과차이가나타나지않았지만중립정서에는오히려과활성화되는양상을보였다. 이때문에중립정서를대조조건으로할때에는편도체의활성이정상인에비해떨어지게나타난것이라고해석하였다. 이를바탕으로 Hall 등은중립정서에서편도체가과도하게활성화되는것이조현병환자의얼굴정서처리과정에서편도체이상의핵심적인현상이라고주장하였다. 중립적인얼굴에서공포정서의얼굴을볼때와유사하게편도체가과활성화되는이상이조현병환자가위협의신호가있는얼굴과그렇지않은얼굴의구분을어렵게하고이는잠재적으로공포에 5

18 대한잘못된편향을나타내어환자의정신증증상에기여할수 있다고주장하였다 (Marwick & Hall, 2008). 4. 조현병환자의가족에서의얼굴정서처리에관한 선행연구 조현병의얼굴정서처리이상에있어유전적인영향이있는지를탐색하기위해환자의가족들을대상으로얼굴정서처리에관련된연구들이이루어졌다. 조현병의부모혹은형제등가족에서얼굴정서인식과제를시행했을때정상대조군과비교하여결과에차이가없다는연구 (Toomey et al., 1999; Bölte & Poustka, 2003) 도일부있으나, 대체적으로정서인식의정확도가떨어지고부정적인정서에서차이가더크게나타난다 (Gur et al., 2007). 조현병과세그룹으로비교했을때에는조현병의가족은환자군과정상대조군의중간정도의정확도를보였다 (Kee et al., 2004; Bediou et al., 2007; Erol et al., 2010). 한국에서시행된조현병, 일차가족, 정상대조군등세군을비교한연구에서도일차가족과정상대조군의차이가통계적으로유의미한수준은아니었으나위와유사한결과를나타내었다 (Im et al., 2008). 종합해볼때, 일차가족에서얼굴정서인식능력은저하되어있으나정도의차이는조현병환자에비해크지않은것으로보인다 (Kee et al., 2004; Li et al., 2010). 6

19 조현병환자의가족을대상으로얼굴정서처리와관련된신경생물학적이상에대한연구는현재까지매우부족한실정이다. 조현병환자의가족을대상으로얼굴정서인식과제를다룬첫번째기능적자기공명영상 (functional magnetic resonance imaging, fmri) 연구에서는행복과슬픔의기분유도 (mood induction) 과제에서조현병환자의건강한형제에서조현병환자군과마찬가지로정상대조군에비해슬픔정서를유도할때편도체의활성도가감소되어있다고보고하였다 (Habel et al., 2004). 이와다르게 Rasetti 등은화난얼굴과두려운얼굴에대한얼굴맞추기 (facial matching task) 과제를수행할때, 조현병환자의건강한형제들에서건강대조군과비교하여 fmri 상뇌활성화의차이가없다고보고하여, 편도체의활성이상은질환의특질 (trait) 보다는상태 (state) 를반영하는현상일것이라주장하였다 (Rasetti et al., 2009). Barbour 등은조현병환자의소아청소년자녀들이행복, 공포, 중립정서의얼굴을보는과제를수행할때정상대조군과비교하여행복정서의인식시에편도체의활성도가감소되어있었다고발표하였다 (Barbour et al., 2010). Li 등의 fmri 연구에서조현병환자의형제들의경우관심영역분석에서는편도체의활성에서차이가없으나전뇌분석에서상전전두엽, 앞중심이랑에서활성이증가된소견이나타났다 (Li et al., 2012). 한국에서시행된최근의연구에서는조현병의형제와정상대조군을대상으로기쁜혹은놀라운 / 역겨운표정의얼굴을보여주고정서를판단하는과제와성별을판단하는과제를실시한후두조건을대조하여 7

20 fmri 에서의뇌활성화를비교하였다 (Choi et al., 2009). 성별을 판단하는조건에서만조현병의형제에서오른쪽방추형이랑, 양쪽전전두엽, 왼쪽쐐기엽 (cuneus) 등의지역에서낮은활성을보였다. 하지만이연구에서는성별판단과제를수행하는동안에도긍정 / 부정정서얼굴에대해암시적으로인식하도록설계되어있어얼굴정서인식과정에이상이없다고결론내리기어렵다는한계가있다. 현재까지시행된조현병환자의가족을대상으로한 fmri 연구들을검토해보면, 실험에사용한과제와정서역가는동일하지않지만조현병환자의가족에서편도체의활성이저하되어있을가능성및정서처리와관련된네트워크의이상이시사되고있다. 그러나앞서언급했듯이조현병환자에서얼굴정서처리과정에서특히중립정서를처리할때편도체의과활성화가중요한신경생물학적메커니즘으로부각되고있지만, 현재까지성인조현병가족연구에서중립적얼굴인식과정에서편도체의활성화를비교한연구는없어, 조현병환자에서보이는얼굴정서처리에서편도체의이상이상태적특징인지혹은기질적특징인지에관해연구가필요한상황이다. 가족연구를통해서조현병의정서인식과정에대해뇌발달학적관점에서이해할수있고, 조현병발병과관련된사회인지적인생물학적표지자를규명하는데중요하다고할수있다. 8

21 II. 목적 본연구에서는 fmri 를이용하여조현병의유전적요인을 가지고있으나임상증상이없는정상인가족인유전적고위험군에서얼굴정서처리와관련된뇌기능이상을규명하여그와관련된조현병의기질적표지자를밝히는것을목적으로한다. 본연구의목적과가설을구체적으로기술하면다음과같다. 첫째, 조현병의유전적고위험군에서정상대조군과비교하여공포, 행복, 중립의세가지정서조건에서얼굴정서처리와관련된뇌영역의활성의차이를비교한다. 유전적고위험군에서조현병환자에서의선행연구결과에서와유사하게얼굴정서인식과관련된영역 ( 시각피질, 방추상이랑, 측두엽, 변연계, 전전두엽 ) 에서의뇌활성의저하가나타날것이며, 이는특히부정적정서나중립정서의역가에서가장크게나타날것이라고가정하였다둘째, 조현병의유전적고위험군에서얼굴정서처리, 특히부정적정서와중립정서처리에있어서편도체의활성이상이나타나는지확인한다. 유전적고위험군에서도조현병환자에서와같이중립정서처리시에편도체의활성이과다하게나타날것이라고가정하였다. 셋째, 얼굴정서처리시편도체의활성은불안과정서인식의수행과관련성을분석한다. 9

22 본연구에서는기존연구와다르게유전적부하의확실성을높이기위해선행연구들에서주요대상자였던조현병의일차직계가족보다유전부하가높은사람을대상으로하였다. 즉, 조현병의직계가족이면서추가적으로삼차친족내에정신증환자가 1 명이상있거나일란성쌍둥이인경우를연구대상군으로설정하였다. 또한조현병의유전적고위험군에서특히중립정서조건시편도체의활성이상이나타날것이라는가설에따라 fmri 분석시대조조건을중립정서얼굴이아닌기저치 (baseline) 로설정하고, 편도체의활성을잘볼수있도록암시적정서처리과제 (implicit emotion processing) 를채택하기로하였다. 10

23 III. 연구대상및방법 1. 연구대상 본연구는 16 세이상 35 세이하인조현병의유전적고위험군 17 명과성별및연령, 교육연한을짝지운정상대조군 17 명을연구대상으로하였다. 조현병유전적고위험군 (genetic high-risk) 은조현병의고유전부하 (high genetic loading) 를지니면서임상적으로는정신과적증상이없는정상인으로정의하였다. 조현병의고유전부하란기존가족연구의주요대상자였던조현병환자의형제나자녀인경우보다유전적부하가높다는의미로명명하였는데, 본연구의참여자들은조현병환자의형제, 자매, 자녀등일차직계가족이면서추가적으로삼차친족내에적어도 1 명이상의조현병이나조현정동장애환자가있는사람이거나, 조현병이나조현정동장애환자의일란성쌍둥이인사람들로한정하였다. 이들대상군에서정신질환의가족력과조현병에대한유전적부하의정도를조사하기위해서 the Family Interview for Genetic Studies (Nurnberger et al. 1994) 를이용하여평가하였다. 정상대조군은인터넷을이용하여모집공고문게시를통해지원하는사람들을대상으로모집하였다. 가족력평가를통하여 직계가족중에조현병환자가없으며, 정신과적 I 축진단의 과거력이나현재력이없고심각한내과적, 신경과적질환이없는 11

24 것을확인하였다. DSM-IV 를위한구조화임상면접 (Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID) (First et al., 1995) 을사용하여과거및현재의정신질환의유무를평가하고, 약물남용이나의존, 신경학적질환혹은뇌손상의병력이있는경우, 지능 70 미만의지적장애가있는경우는제외하였다. 모든참가자들은연구참여에앞서연구및검사에대하여충분히설명을들은후모두자발적으로연구참여에동의하였으며, 본인혹은미성년자의경우본인과부모혹은법적대리인에의하여연구참여에서면동의하였다. 본연구는헬싱키선언에명시된인간을대상으로하는의학연구에있어서의윤리원칙을따랐으며서울대학교병원의학윤리심의위원회의승인을받았다. 2. 임상및인지기능평가 유전적고위험군에서현재조현병의증상이정상수준이라는것을확인하기위하여양성및음성증후군척도 (the Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 를사용하였다 (Kay et al., 1987). 이는정신병적증상의정도를평가하기위한도구로써양성및음성증상, 그리고전반적증상에대해평가하도록되어있다. 조현병의임상적고위험군의평가도구인 Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State (CAARMS) (Yung, 2002) 도함께사용하여임상증상을평가하였다. 12

25 피험자의기저불안수준을측정하기위해상태-특성불안척도 (the State-Trait Anxiety Inventory; STAI) 을사용하였다 (Spielberger et al., 1970; Kim et al., 1978). STAI는상태불안과특성불안을측정하는총 40문항으로구성된다. 상태불안은일과성상황에서느끼는불안의정도를측정하고특성불안은위협적으로지각된상황에반응하는비교적일정한개인적특징을측정한다. 지능 (IQ) 은한국판웩슬러성인지능검사 (the Korean version of the Wechsler Adult Intelligence Scale, K-WAIS) (Yum et al., 1992) 중어휘, 산수, 토막짜기, 차례맞추기소항목을검사하여추정치를측정하였다. 사회인지기능과관련된검사도함께실시하였다. 마음이론 (Theory of Mind, ToM) 은타인의마음을추론하는사회인지기능을보는과제로 False Belief task (Wimmer & Perner, 1983; Perner & Wimmer, 1985) 와 Strange Story task (Happé et al., 1999) 의두가지언어적과제와 Cartoon task (Oh et al., 2005) 의비언어적과제로이루어져있다. 3. 얼굴자극구성및유효성평가 기능적뇌자기공명영상촬영시사용할 6 명의한국인의얼굴 자극을다음과같이구성하였다. Korean Facial Expressions of Emotion (KOFEE; 7 명의남성과 4 명의여성 ), ChaeLee Korean Facial Expression of Emotion ( 각각 3 명의남성과여성 ) (Lee et al., 2013), NimStim set (1 명의동양계남성과 5 명의동양계여성 ) (Tottenham et al., 2009) 에서얼굴자극을취하여 23 명의얼굴 ( 남성 11 명과여성 12 명 ) 을 13

26 만들었다. 각각은행복, 두려움, 슬픔, 분노, 혐오스러움, 놀람, 중립의 7 가지정서의얼굴자극으로되어있었다. 남자 10 명과여자 30 명으로이루어진 40 명의대학생 ( 평균나이 22.2 세 ) 들로부터얼굴자극의정서의정확도를측정하여가장높은 6 명의얼굴 ( 각각 3 명의남성과여성 ) 을선택하여연구에사용할얼굴자극을구성하였다. 얼굴자극의정확도는행복에서 100%, 중립 98% 이상, 공포 68% 이상, 슬픔 80% 이상, 분노 65% 이상, 놀람 68% 이상이었다. 성별에따른수행성적의차이를보기위하여성별로나누어정확도를분석했을때남녀간의차이는혐오자극외에는나타나지않았다 ( 행복, p=0.234; 중립, p=1.000; 공포, p=0.371; 슬픔, p=0.497; 분노, p=0.781; 혐오, p=0.043). 혐오자극은 4 명의얼굴에서정확도가 60% 미만이어서연구에포함시키지않았다. 4. 기능적자기공명영상획득 뇌영상은 3 Tesla 장비 (MAGNETOM Trio Tim Syngo; Siemens, Erlangen, Germany) 를이용하여획득하였다. 피험자의머리를각도없이 head coil 에고정한뒤기계에의한소음을줄이고자귀마개를착용시킨상태에서촬영하였다. 기능적자기공명영상자료는 T2*-weighted gradient echo-planar imaging (EPI) sequence 를사용하였으며, 촬영변수는다음과같다 : 반복시간 (repetition time; TR) = 2000ms, 에코시간 (echo time; TE) = 30 ms, 영상범위 (field of view; FOV) = 220 x 220 mm, 숙임각 (flip angle; 14

27 FA) = 90, 부피소 (voxel) 크기 = 3.4 x 3.4 x 4.0 mm 3, inter-slice gap = 1.04 mm, interleaved, 27 contiguous axial slices. 피험자는자기공명영상장치기계안에들어가기에앞서촬영동안에수행해야할과제에대해설명을듣고완벽하게과제를익힌후, 자기공명영상장치에들어갔다. 기능적자기공명영상의촬영전에각단면에해당하는 T1 자기공명영상을촬영하였고, 이를통해전교련 (anterior commissure; AC) 과후교련 (posterior commissure; PC) 을연결하는 AC-PC 평면에평행하게절편의위치를조절하였다. 이러한위치에서먼저뇌의구조적이상이없는지확인하기위하여 T1-weighted gradient를이용하여 T1 자기공명영상을촬영하였다 (TR = 300ms, TE = 6.8 ms, FOV = 240 x 240 mm, FA = 90, 부피소크기 = 1.0 x 1.0 x 1.0 mm). 이어서 EPI 영상을촬영하는데, 두종류의정서 ( 행복, 공포 ) 를나타내는얼굴자극과정서를표현하지않은중립적인얼굴자극이사용되었다. 본연구의패러다임은암시적얼굴정서처리 (implicit facial emotion processing) 과제를수행하는 block design으로제작되었다. 즉, 세가지종류의정서를표현하는얼굴들을보여주지만피험자에게는얼굴에나타난정서가아니라성별을판단하도록하였다. 이러한방식의암시적인식과제는명시적얼굴정서처리과정 (explicit facial emotion processing) 에비해인지적부하 (cognitive demand) 가적어편도체 (amygdala) 등변연계 (limbic system) 의활성화를보다분명히볼수있다는선행연구 (Hariri et 15

28 al., 2000) 를바탕으로채택하였다. 1 각각 3 개의정서 block ( 한 block 당 21초 ), 10개의 baseline block 으로구성된 run이 2차례진행되었다 (Figure 1,2). 각얼굴정서 block을제시하기전에 baseline으로십자모양을 12초동안응시한다. 같은정서를표현하는 6명의얼굴을 1개의 block으로하여하나의얼굴자극을 3초씩보여주었고 ( 자극사이간격 0.5초 ), 해당정서의 block이끝난후다른정서얼굴 block을보여주었다. 한 block 내얼굴제시순서는무작위로배정되며, 정서 block은피험자에게설명되지않은다른 3가지순서에따라배열되었다. 총실험시간은 8분가량소요되었다. 자극들은통제실에서영사기를이용해자기공명영상촬영실에설치된스크린으로비추어졌다. 피험자는기계에장착되어있는 1 얼굴정서인식과제는피험자에게직접적으로정서와관련된판단을하게하는지여부에따라명시적얼굴정서인식 (explicit facial emotion recognition) 과제및암시적얼굴정서인식 (implicit facial emotion recognition) 과제로나누어진다. 명시적얼굴정서인식과제에는과제정서와같은정서의얼굴을선택하게하는 facial discrimination ( 얼굴구별 ), 과제얼굴이어떠한종류의정서를나타내는지선택하게하는 facial identification ( 얼굴판별 ), 과제얼굴의정서가부정적역가혹은긍정적역가인지판단하게하는 valence judgement ( 역가판단 ), 과제얼굴의정서의강도를비교판단하도록하는 intensity judgement ( 강도판단 ) 등이있다 (Li et al., 2010). 암시적얼굴정서인식과제에는정서를표현한얼굴을보여주지만피험자에게정서대신성별, 나이또는얼굴을맞추게하며, 성별판별과제가많이쓰인다. 성별판별과제의경우기존조현병환자대상의연구에서과제제시시간은대체로 2초 (Surguladze et al., 2006) 에서 3.5초 (Hall et al., 2008) 사이였고, 3초 (Williams et al., 2004; Russell et al., 2007; Williams et al., 2007; Michalopoulou et al., 2008) 가가장많이쓰였다. 16

29 거울을통해스크린을보며, 얼굴자극을보는동안피험자는나타나는얼굴의성별을판단해반응패드를누르도록했다. MRI 촬영전에피험자에게안전유의사항과관련된설문지를통해안전성을확인하고촬영동안시행하게될검사에대해충분한설명을하였다. Run 의구성 (B, baseline; F, fearful face; H, happy face; N, neutral face) B F B H B N B H B N B F B N B F B H B Figure 1. Facial emotion processing paradigm 17

30 (A) (B) (C) Figure 2. Facial emotion picture: (A) fearful faces (B) happy faces (C) neutral faces 18

31 5. 자기공명영상촬영후정서처리과제 fmri 촬영이끝난이후에정서인식관련과제로얼굴정서판별과제 (facial emotion identification test, FEIT) 및눈으로마음읽기과제 (Reading the Mind in the Eyes Test, RMET) 를실시하였다. FEIT는상기기술한바와같이타당도조사를통하여 fmri 연구과제에서사용한것과동일한 6명의얼굴중에서피험자가 6가지정서 ( 행복, 두려움, 슬픔, 분노, 놀람, 중립 ) 를표현한얼굴사진들을보고얼굴에나타난정서를맞추는과제로하였다. 사진을제시하기전에얼굴의정서를판단하는과제임을설명하고정서의종류를모두제시한답가지를보여주었다. 얼굴의정서는같은정서혹은같은사람의얼굴이연속적으로나타나지않도록미리설계한거짓무작위순서 (pseudorandomized order) 로배열하였고, 사진한장당 3초간제시된후답가지화면으로전환되어해당얼굴정서의숫자를누르면다음과제로넘어가도록설정하였다. 이과제에서얼굴의정서를정확히맞춘빈도를정확도 (accuracy) 로, 답가지화면이나타난이후버튼을누를때까지의시간을반응시간 (response time) 으로정의하였다. FEIT 시행이후 RMET를시행하였는데, RMET는눈을통해전달되는정서나마음상태를추론하는능력을평가하는과제로, 총 36개의눈이찍힌사진과함께정서상태를나타내는 4개의형용사가한화면에제시되었다 (Baron-Cohen et al., 2001). 이과제에서눈으로표현된정서의종류를정확히맞춘빈도를 19

32 정확도로, 과제화면이나타난이후버튼을누를때까지의시간을 반응시간으로정의하였다. 6. 뇌영상정보의전처리과정 기능적뇌자기공명영상자료는 Statistical Parametric Mapping (SPM8) software ( 를이용하여 분석하였다. 1) 자기공명영상이자기적평형상태에도달하기전의처음 3개의영상은분석에서제외하였다. 2) 자기공명영상획득시발생하는 slice 영상간의시간차를보정하였다 (slice timing correction). 3) 피험자의머리움직임을 6개의자유도를가진정합 (3-D rigid body registration) 으로보정하였다 (head motion correction). 기능적자기공명영상의중간 (middle) 볼륨을기준으로모든볼륨의정합과정이이루어졌고, 머리움직임보정과정에서발생하는 x축, y축, z축의병진움직임 (translation) 과회전움직임 (rotation) 의정도를구하였다. 4) 각피험자의공간적표준화작업 (spatial normalization) 을시행하였다. 각피험자의기능적자기공명영상을표준화된좌표계 (Montreal Neurological Institute (MNI) coordinate system) 로정합하기 20

33 위하여, 먼저피험자의기능적영상의평균영상을만들고그영상을피험자의구조적영상에정합시켜서피험자의기능적영상과구조적영상을정합하였다 (coregistration). 정합된구조적영상을표준화된좌표계로정합시키고, 그과정에서발생하는공간표준화변수 (normalization parameter) 를이용하여기능적영상을표준화좌표계로정합시켰다. 5) 각피험자의시간적표준화작업 (temporal normalization) 을시행하였다. 공간적으로표준화된기능적영상의각부피소로부터의평균값을계산하고, 각 time point의부피소값을부피소의평균값으로표준화시켜서기능적자기공명영상이동일한크기 (1,000) 의신호를가지도록기능적영상의시간적표준화 (temporal normalization) 작업도시행하였다. 6) 표준화된데이터는 8-mm full-width at half-maximum (FWHM) Gaussian kernel로 smoothing하였다. 모든피험자에대해서동일한과정을시행하였으며, 이러한 전처리과정을통해서모든피험자의부피소간의일치성 (voxel-byvoxel correspondence) 을보장하였다. 7. 통계분석 유전적고위험군과정상대조군사이의인구학적변수와정서 21

34 인식과제수행결과에대한비교를위해서 independent t-test와교차분석을실시하였다. 뇌영상자료는조건특이적인효과에따른통계적모수지도 (statistical parametric map) 를계산하기위해서일반선형모델 (general linear model) 을따라서분석을시행하였다. 고정효과모델 (fixed effect model) 을적용해서각피험자별로공포, 행복, 중립대기저치의대조조건으로개인별파라미터추정 (parameter estimate) 이미지를만들었고, 이를 random effect model을따라서이차분석하였다. 뇌영역별좌표는 Talairach Daemon 프로그램 ( 을사용하여 Talairach space (Talairach and Tournoux, 1998) 로변환하였다. 그룹내얼굴정서별주효과는대조조건을기저치로하여유의수준 p< (uncorrected), cluster size 10에서검정하였고, 그룹간분석은유의수준 p<0.001 (uncorrected), cluster size 10에서시행하였다. 우선관심영역 (priori region of interest) 인편도체에대해서는유의수준을 p<0.005, cluster size 5에서분석하였다. 추가적으로공포정서혹은행복정서조건에서일반적얼굴인식 (general facial processing) 을배제하고정서특이적뇌활성을보기위해공포 행복대조조건으로하여그룹내주효과및그룹간차이분석을실시하였고유의수준은 p<0.005 (uncorrected), cluster size 70 으로설정하였다. 선행연구에서조현병에서얼굴정서인식의이상과관련된주요영역으로알려진양측편도체를관심영역 (region of 22

35 interest) 으로선정하여분석하였다. 연구참여자전체집단에서시행한집단내분석에서공포정서조건시유의미한활성을보이는편도체의좌표들 ( 왼쪽, [-24,-7,-16]; 오른쪽, [23, 1,-11]) 을중심으로 5mm 반경의구를관심영역들로지정한후정상화된영상 (normalized image) 에서 MarsBar toolbax ( 을이용하여관심영역내개인별대비추정치 (contrast estimate) 평균값을추출하였다. 각개인별로얻은값을 independent t-test 를통해분석하였다. 편도체의활성과임상적성격과의상관성을분석하기위해서 multiple regression analysis를실시하였고, IQ 차이의영향을배제하기위해서회귀분석시 IQ 점수를통제하였다. 유의수준은 p<0.05로하였다. 23

36 IV. 결과 1. 인구학적및임상적정보 본연구에참여한대상자의인구학적및임상적특징은표 1 에 기술하였다. 유전적고위험군 17 명의평균나이와정상대조군 17 명의평균나이는각각 (SD=5.82) 세및 (SD=3.91) 세로 두군간에통계적으로유의한차이는관찰되지않았다. 또한성별 및교육정도, 부모의사회경제적수준, 손잡이에서도두군간에 차이는나타나지않았다. K-WAIS 로평가한지능에서대조군 (mean=121.41, SD=8.37) 이유전적고위험군 (mean=104.29, SD=14.16) 보다유의미하게높았다 (t=4.290, p<0.001). 24

37 Table 1. Demographic and clinical characteristics in study participants a GHR subjects (N=17) Healthy controls (N=17) statistics Analysis p value Age (yr) (5.82) (3.91) Sex (M/F) 6/11 8/ Handedness (R/L) 16/1 17/ Parental SES 3.00 (0.94) 2.73 (0.80) Education (yr) (2.42) (1.39) Estimated IQ (14.16) (8.37) <0.001** PANSS (2.62) CAARMS 5.29 (4.65) HAMD 2.71 (3.12) HAMA 2.38 (2.50) STAI-state (3.75) (3.63) STAI-trait (7.97) (4.90) a Data are given as mean (standard deviation). *p<0.05; **p<0.01 Abbreviations: GHR, genetic high-risk; SES, socioeconomic status; PANSS, the Positive and Negative Syndrome Scale; CAARMS, Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States; HAMD, Hamilton Rating Scale for Depression; HAMA, Hamilton Rating Scale for Anxiety; STAI, State-Trait Anxiety Inventory 25

38 2. 사회인지과제의수행결과 FEIT 과제얼굴정서판별과제의수행결과전체정확도에서두군간의차이는없었고 (t=0.659, p=0.515), (Table 2), 개별정서의종류에따라분석하였을때에도, 양군간의유의미한차이는보이지않았다 (Figure 2). 이와다르게, 반응시간에서는양군간의차이를보였는데, 전체적으로유전적고위험군은대조군에비하여유의미하게긴반응시간을보였다 (t=-2.127, p=0.041). 그러나 IQ 를통제하였을때이러한통계적인유의성은나타나지않았다 (F(1,30)=0.700, p=0.409). 각정서별로분석하였을때, 행복정서의인식시에유전적고위험군에서대조군에비하여긴반응시간을보였으며 (t=-2.128, p=0.042), 이외종류의정서에서도통계적으로유의미한차이는없으나유전적고위험군에서대조군에비해서반응시간이긴경향을나타내었다 ( 공포, t=-1.291, p=0.206; 분노, t=-1.944, p=0.061; 슬픔, t=-1.524, p=0.121; 놀람, t=-1.797, p=0.082; 중립, t=-1.832, p=0.077), (Figure 3). 그러나 IQ 를통제하였을때행복정서조건에서의 차이는통계적인유의성이없었다. 얼굴정서인식과제의수행성적에영향을미칠수있는상호작용효과를동시에검증하기위해반복측정공분산분석 (repeatedmeasured ANCOVA) 을추가로실시하였다. 정서인식의정확도및반응시간에관해서개체간효과로그룹과성별, 개체내효과로 26

39 정서의종류, 공변량으로 IQ 를넣고분석하였다. 정서인식의반응시간에서정서의종류와그룹 (F(5.24)=0.286, p=0.916), 정서의종류의성별 (F(5.24)=0.109, p=0.989), 세가지변인들의상호작용 (F(5.24)=0.794, p=0.565) 은모두나타나지않았다. 정서인식의정확도에서정서의종류와그룹 (F(5,24)=0.994, p=0.442), 정서의종류의성별 (F(5.24)=0.861, p=0.521), 세가지변인들의상호작용 (F(5.24)=1.261, p=0.313) 은모두나타나지않았다. RMET 과제 RMET 과제에서는정확도와반응시간에서모두두군간의차이는나타나지않았다 ( 정확도, t=0.043, p=0.966; 반응시간, t= , p=0. 253). ToM 과제 ToM 과제에서는 Strange Story Task 에서유전적고위험군이대조군에비해서수행성적이떨어졌다 (t=2.312, p=0.027). 이러한차이는 IQ 를보정한후에도유의미하게나타났다 (p=0.035). 세과제의수행성적을비교하기위하여각수행성적을 Z 점수로변환했을때, 각과제의수행성적을비교하면 RMET 검사의정확도를제외하고유전적고위험군이대조군에비해서수행능력이떨어지는경향이있으며특히반응시간에서더두드려졌다 (Figure 4). 가장차이가큰영역은얼굴정서인식검사의반응 27

40 시간과 ToM 과제였다. 그러나 IQ 를통제했을때에는반응시간 차이의통계적인유의성은나타나지않았다. 유전적부하량에따른차이본연구에서는추가적으로유전적부하량에따른수행성적의차이를분석하였다. 유전적고위험군을유전적부하량에따라다음과같이 2 개의집단으로나누었다 : 1) 2 명의일차직계가족환자를가진집단 (6 명 ), 2) 1 명의일차직계가족환자와적어도 1 명의이차직계가족환자를가진집단 (11 명 ). Mann-Whitney test ( 유의수준 p<0.05) 를이용하여분석하였을때, 얼굴정서인식과제와 RMET 과제의정확도와반응시간모두에서두군간의유의미한차이는나타나지않았다 ( 얼굴정서인식과제정확도, p=0.414; 반응시간, p=0.421), (RMET 정확도, p=0.157; 반응시간, p=1.000). 28

41 Table 2. Performances in social cognition-related tasks a Facial Emotion Identification Test GHR subjects (N=17) Healthy controls (N=17) statistics Analysis p value Correct response (%) (6.02) (7.22) Mean response time (ms) (537.18) (408.79) * RMET Correct response (score) (2.63) (5.16) Mean response time (ms) ( ) (931.71) Theory of Mind False belief task 8.82 (2.01) 9.82 (1.66) Strange story task (2.42) (1.66) * Physical story task (1.90) (2.90) a Data are given as mean (standard deviation). *p<0.05 Abbreviations: GHR, genetic high-risk; RMET, Reading the Mind in the Eyes Test 29

42 Figure 3. Accuracy (mean and standard error) of facial emotion recognition (FEIT) Abbreviations: GHR, genetic high-risk; CON, control; FEIT, facial emotion identification test 30

43 Figure 4. Mean response time (mean and standard error) of facial emotion recognition (FEIT) *p<0.05 The statistical difference was not significant when IQ was controlled. Abbreviations: GHR, genetic high-risk; CON, control; FEIT, facial emotion identification test 31

44 Figure 5. Performance profiles of social cognition-related tasks *p<0.05 when IQ was controlled Abbreviations: GHR, genetic high-risk; CON, control; FEIT, facial emotion identification test; RMET, Reading the Mind in the Eyes Test; ToM, Theory of Mind 32

45 3. 뇌영상분석결과 집단내얼굴정서처리에따른뇌활성화양상 정상대조군 정상대조군에서공포정서의얼굴을볼때양측후두엽 (occipital lobe) 과양측방추상이랑 (fusiform gyrus), 양측편도체 (amygdala), 양측뇌섬엽 (insula), 양측등내측전전두엽 (dorsomedial prefrontal cortex) 과오른쪽복외측전전두엽 (ventrolateral prefrontal cortex) 에서유의한활성화증가가관찰되었다 (Table 3, Figure 4). 행복정서의얼굴을볼때에는주로양측후두엽과편도체에서활성이증가되는소견을보였다. 중립정서의얼굴을볼때에는공포정서의얼굴을볼때와유사한영역이활성화되었으나왼쪽편도체와뇌섬엽의활성수준이유의미하지않았고활성화정도와범위가공포정서에비해서작았다. 행복정서를대조조건으로하여공포정서에서의뇌활성화를분석하였을때, 양측후두엽과왼쪽중측두이랑및오른쪽상측두이랑에서활성이증가되었고, 양측편도체와해마옆이랑 (parahippocampal gyrus), 대상피질 (cingulate gyrus), 해마 (hippocampus) 등변연계 (limbic system) 와뇌섬엽이활성화되는것이관찰되었다. 반대의조건 ( 행복-공포 ) 에서는유의미한활성은관찰되지않았다. 33

46 Table 3. Maxima of regions showing significant overall blood oxygenlevel dependent signal increase within healthy controls Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value Fearful vs. baseline condition Occipital Middle occipital gyrus R Inferior occipital gyrus R L Lingual gyrus L Temporal Fusiform gyrus R L Limbic Amygdala R AMG Amygdala L AMG Sub-lobar Insula R L Claustrum L Frontal Medial frontal gyrus L Middle frontal gyrus R R Inferior frontal gyrus R Happy vs. baseline condition Occipital Middle occipital gyrus R Cuneus L Limbic Amygdala R AMG L AMG

47 Neutral vs. baseline condition Occipital Cuneus R Inferior occipital gyrus L Temporal Fusiform gyrus L Sub-lobar Insula R Limbic Amygdala R AMG Lentiform nucleus R PTM Frontal Middle frontal gyrus R Medial frontal gyrus R Inferior frontal gyrus R Superior frontal gyrus R Fearful vs. happy condition a Occipital Middle occipital gyrus R Inferior occipital gyrus L Cuneus L Temporal Middle temporal gyrus L Superior temporal gyrus R Limbic Amygdala b R AMG L AMG Cingulate R L Parahippocampal gyrus R L Hippocampus L HPC Sub-lobar Insula R Lentiform nucleus R Happy vs. fearful condition a None 35

48 The threshold set to p< (uncorrected) cluster size greater than 10. a p< (uncorrected) and voxel size greater than 70 b p< (uncorrected) and voxel size greater than 5 Abbreviations: BA, Broadmann area; R, right; L, left; AMG, amygdala; PTM, putamen, 36

49 (A) (B) (C) (D) 37

50 Figure 6. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within healthy controls for (A) fearful faces, (B) happy faces, (C) neutral faces (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels) contrast to baseline condition, and (D) fearful faces contrast to happy faces (p<0.005, uncorrected, cluster size 70 contiguous voxels). Coordinated presented are based on the Montreal Neurological Institute space. 38

51 유전적고위험군 유전적고위험군내에서분석한결과세가지정서모두에서정상대조군에비해서활성화되는영역이적었다. 공포정서의얼굴을볼때양쪽후두엽, 오른쪽렌즈핵 (lentiform nucleus), 오른쪽배외측전전두엽영역에서활성증가가유의미하게관찰되었다 (Table 4, Figure 5). 행복정서의얼굴을볼때에는양측후두엽에서주로활성이증가된소견을보였다. 중립정서의얼굴에서는양쪽후두엽, 오른쪽방추상이랑 (fusiform gyrus), 오른쪽배외측전전두엽에서활성이유의미하게증가되었다. 공포-행복정서조건에서는유의미한활성은관찰되지않았고, 행복-공포정서조건에서양측중간측두이랑의뇌활성화가관찰되었다. 39

52 Table 4. Maxima of regions showing significant overall blood oxygenlevel dependent signal increase within genetic high-risk subjects Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value Fearful vs. baseline condition Occipital Middle occipital gyrus R Fusiform gyrus R Inferior occipital gyrus L Cuneus L Sub-lobar Lentiform nucleus R PTM Frontal Middle frontal gyrus R Happy vs. baseline condition Occipital Cuneus L Middle occipital gyrus L Fusiform gyrus L Middle occipital gyrus R Cuneus R Middle occipital gyrus R Neutral vs. baseline condition Occipital Middle occipital gyrus L Cuneus L Middle occipital gyrus R Temporal Fusiform gyrus R Frontal Inferior frontal gyrus R R

53 Fearful vs. happy condition a None Happy vs. fearful condition a Occipital Middle occipital gyrus L R The threshold set to p< (uncorrected) cluster size greater than 10. a p< (uncorrected) and voxel size greater than 70 Abbreviations: BA, Broadmann area; R, right; L, left; PTM, putamen 41

54 (A) (B) (C) Figure 7. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within genetic high-risk subjects in the condition of (A) fearful faces, (B) happy faces, and (C) neutral faces (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels). Coordinated presented are based on the Montreal Neurological Institute space. 42

55 3.2. 집단간분석 양군을비교했을때공포정서와중립정서조건에서유전적고위험군이정상대조군에비해서활성이감소된소견을보였고, 행복정서조건에서는두군간의차이가나타나지않았다 (Table 6, Figure 8). 공포정서조건시에양쪽후두엽과오른쪽방추상이랑, 오른쪽상측두이랑 (superior temporal gyrus), 오른쪽중측두이랑 (middle temporal gyrus), 오른쪽편도체와해마옆이랑등오른쪽변연계영역에서유전적고위험군의활성이대조군과비교할때유의미하게저하되었다 (Table 5, Figure 6, 7). 유전적고위험군에서대조군보다활성이증가된영역은나타나지않았다. 중립정서의얼굴에서왼쪽방추상이랑과왼쪽중측두이랑, 양측쐐기전소엽 (precuneus), 양측편도체와해마옆이랑등의변연계, 왼쪽등내측전전두엽 (dorsomedial prefrontal cortex) 과오른쪽안와전두엽 (orbitofrontal cortex) 영역에서유전적고위험군에서대조군에비하여활성이저하되었고활성이증가된영역은나타나지않았다 (Table 7, Figure 6,9). 행복정서를대조하였을때공포정서의얼굴을볼때양쪽후두엽과양쪽중측두이랑, 오른쪽해마옆이랑에서뇌활성이증가된소견을보였다. 43

56 Table 5. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value (A) Fearful vs. baseline condition GHR subjects < Healthy controls Occipital Middle occipital gyrus R Superior occipital gyrus L Temporal Middle temporal gyrus R Superior temporal gyrus R Fusiform gyrus R Limbic Cingulate gyrus L Amygdala a R AMG Parahippocampal gyrus R L Cerebellum R GHR subjects > Healthy controls None The threshold of between-group analyses set to p< (uncorrected) and voxel size greater than 10. a p< (uncorrected) and voxel size greater than 5 Abbreviations: GHR, genetic high-risk; BA, Broadmann area; R, right; L, left; AMG, amygdala 44

57 Table 6. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase in the contrast of happy faces versus baseline Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value (B) Happy vs. baseline condition GHR subjects < Healthy controls None GHR subjects > Healthy controls None Abbreviations: GHR, genetic high-risk; BA, Broadmann area 45

58 Table 7. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value (C) Neutral vs. baseline condition GHR subjects < Healthy controls Temporal Middle temporal gyrus L L L Fusiform gyrus L Parietal Precuneus L R Limbic Uncus R Amygdala a R AMG L AMG Parahippocampal gyrus R R L Sub-lobar Lentiform nucleus L Frontal Medial frontal gyrus L Inferior frontal gyrus R Superior frontal gyrus L GHR subjects > Healthy controls None The threshold of between-group analyses set to p< (uncorrected) and voxel size greater than

59 a p< (uncorrected) and voxel size greater than 5 Abbreviations: GHR, genetic high-risk; BA, Broadmann area; R, right; L, left; AMG, amygdala 47

60 Table 8. Maxima of regions showing significant between-group differences in overall blood oxygen-level dependent signal increase Anatomical Region Side BA Talairach coordinate x y z Cluster k Z value (D) Fearful vs. happy condition GHR subjects < Healthy controls Occipital Middle occipital gyrus L R Lingual gyrus L R Superior occipital gyrus L Temporal Middle temporal gyrus L L R Limbic Parahippocampal gyrus R Cerebellum L GHR subjects > Healthy controls None The threshold of between-group analyses set to p< (uncorrected) and voxel size greater than 70. Abbreviations: GHR, genetic high-risk; BA, Broadmann area; R, right; L, left; AMG, amygdala 48

61 (A) (B) (C) Figure 8. Brain regions showing significant overall blood oxygen-level dependent signal increase within healthy controls compared with genetic high-risk subjects in the condition of (A) fearful faces - baseline, (B) neutral faces - baseline (p<0.001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels), and (C) fearful faces happy faces (p<0.005, uncorrected, cluster size 70 contiguous voxels). Coordinated presented are based on the Montreal Neurological Institute space. 49

62 Figure 9. Cerebral activation during the condition of fearful face in contrast to baseline. Pictures are rendered onto brain surfaces of a standard anatomical brain volume (Montreal Neurological Institute, SPM8) in (A) healthy controls, (B) genetic high-risk group (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels), and (C) with significant group differences (p<0.001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels). All regional activations above significance threshold and extent of voxels in each group are depicted. Abbreviation: GHR, genetic high-risk; CON, control 50

63 Figure 10. Cerebral activation during the condition of neutral face in contrast to baseline. Pictures are rendered onto brain surfaces of a standard anatomical brain volume (Montreal Neurological Institute, SPM8) in (A) healthy controls, (B) genetic high-risk group (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels), and (C) with significant group differences (p<0.001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels). All regional activations above significance threshold and extent of voxels in each group are depicted. Abbreviation: GHR, genetic high-risk; CON, control 51

64 Figure 11. Cerebral activation during the condition of happy face in contrast to baseline. Pictures are rendered onto brain surfaces of a standard anatomical brain volume (Montreal Neurological Institute, SPM8) in (A) healthy controls, (B) genetic high-risk group (p<0.0001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels), and (C) with significant group differences (p<0.001, uncorrected, cluster size 10 contiguous voxels). All regional activations above significance threshold and extent of voxels in each group are depicted. Abbreviation: GHR, genetic high-risk; CON, control 52

65 3.3. 편도체에대한관심영역분석 (Region of Interest Analysis) 기존에조현병환자에서얼굴정서처리과정에서이상이있다고가장많이보고된보고된양측편도체를관심영역을선정하여분석하였다. 두집단간분석에서공포정서와중립정서자극에서유전적고위험군에서정상대조군과비교하여오른쪽편도체영역의유의미한활성저하를보였다 ( 공포정서자극, t=2.135, p=0.041; 중립정서자극, t=2.108, p=0.043) (Figure 10). 유의수준을만족하지못했으나중립정서자극에서왼쪽편도체영역의활성화역시유전적고위험군에서대조군에비해저하된경향을나타내었다 (t=2.003, p=0.053). 공포 행복정서대조조건에서의왼쪽편도체영역의활성화도유의수준을만족하지못했으나유전적고위험군에서대조군에비해저하된경향을나타내었다 (t=1.817, p=0.079). 53

66 (A) (B) Figure 12. Mean % signal change in (A) right amygdala and (B) left amygdale in the condition of fearful, happy and neutral faces *p<0.05 Abbreviation: CON, control; GHR, genetic high-risk 54

67 유전적부하량에따른편도체의활성 앞서사회인지과제의수행결과를분석할때와마찬가지로유전적부하량에따라편도체의활성화의차이가있는지를알아보기위해 Mann-Whitney test ( 유의수준 p<0.05) 를이용하여분석하였다. 연구참여군안에서일차직계가족안에 2명의환자가있는집단 ( 유전적부하가상대적으로높은집단, very high genetic loading) 과그렇지않은집단 ( 유전적부하가상대적으로낮은집단, high genetic loading) 사이에서세가지정서자극에대한편도체의평균 % 신호변화 (mean % signal change) 를비교하였을때양쪽모두에서통계적으로유의미한차이가나타나지않았다 ( 왼쪽편도체, 공포정서조건, p=0.546; 중립정서조건, p=0.159; 행복정서조건, p=0.421), ( 오른쪽편도체, 공포정서조건, p=0.339; 중립정서조건, p=0.920; 행복정서조건, p=0.393) (Figure 12). 55

68 (A) High Very high High Very high (B) (C) Figure 13. Scattergram of mean % signal change in amygdala (A) for fearful faces, (B) for happy faces, and (C) for neutral faces according to genetic loading in genetic high risk group 56

69 편도체의활성과임상적척도의관련성 편도체와 STAI 불안특성과의관계를회귀분석했을때, 정상대조군과유전적고위험군양군모두에서중립정서조건에서오른쪽편도체와불안특성과부적상관관계를보였으며 IQ를통제했을때도유의미하였다. ( 정상대조군, r=-0.686, p=0.004), ( 유전적고위험군, r=-0.623, p=0.020) (Figure 13). STAI 불안상태는편도체와유의미한상관관계를나타내지않았다. 편도체의뇌활성과해당정서인식시의반응시간과관련성을분석했을때, 대조군에서중립정서인식과제의반응시간과중립정서자극시양측편도체의활성화정도와정적상관관계를보였고 IQ를통제했을때에도유의미하였다 ( 왼쪽편도체, r=0.683, p=0.001; 오른쪽편도체, r=0.549, p=0.013) (Figure 14-A). 그러나유전적고위험군에서는이러한상관성이나타나지않았다 ( 왼쪽편도체, r=-0.390, p=0.068; 오른쪽편도체, r=-0.244, p=0.414) 그러나극단치 ( 정상대조군케이스 3) 를제외한후분석하면유의미한상관관계가나타나지않았다 ( 왼쪽편도체, r=0.196, p=0.239; 오른쪽편도체, r=0.148, p=0.378). 이러한결과는공포정서자극시에도유사하게나타났다. 대조군에서만양측편도체의활성화정도와공포정서인식과제의반응시간과정적상관관계를보였다 ( 왼쪽편도체, r=0.480, p=0.020; 오른쪽편도체, r=0.615, p=0.003) (Figure 14-B). 유전적고위험군에서 ToM 과제중비정서과제인 physical story task 점수와공포정서및중립자극시왼쪽편도체활성과양의 57

70 상관관계 ( 공포정서자극, r=0.701, p=0.002; 중립정서자극, r=0.634, p=0.006) 를보였다 (Figure 15). 이는 IQ를통제하여도통계적으로유의미하였다. 하지만대조군에서는모든영역의 ToM 과제점수와상관관계를보이지않았다. 58

71 (A) (B) Figure 14. Correlation in (A) healthy control group and (B) genetic high-risk group between mean % signal change of right amygdala for neutral faces and trait-anxiety on the State-Trait Anxiety Inventory Abbreviation: CON, control; the State-Trait Anxiety Inventory, STAI; GHR, genetic high-risk 59

72 (A) (B) Figure 15. Correlation in healthy control group between mean % signal change of amygdala and mean response time of facial emotion identification task: (A) right amygdala activation and response time in neutral faces and (B) left amygdala activation and response time in fearful faces. The lines are presented as significant correlations. Abbreviation: GHR, genetic high-risk; CON, control 60

73 Figure 16. Correlation in genetic high-risk group and healthy control group between mean % signal change of (A) right amygdala for neutral faces and mean response time of emotion recognition task, and (B) left amygdala for fearful faces and physical story task score of Theory of Mind. The lines are presented as significant correlations. Abbreviation: GHR, genetic high-risk; CON, control 61

74 V. 고찰 1. 연구의결과요약 본연구에서는조현병의유전적고위험군에서얼굴정서인식기능이정상대조군에비하여차이가있음이관찰되었다. 행동적수준에서비교하였을때얼굴정서인식의정확도에서는양군간에차이가없었으나반응시간은유전적고위험군에서더길게나타나표현형수준에서도얼굴정서인식기능이저하되어있음을시사한다. 기능적자기공명영상분석에서유전적고위험군이정상대조군에비하여부정적정서와중립정서얼굴처리시에관련영역의활성화가떨어져있었다. 조현병의얼굴정서인식이상의핵심적인뇌영역으로알려져있는편도체의활성저하가부정적정서와중립정서인식시에유전적고위험군에서관찰되었다. 편도체의활성은임상적측면에서양군간에다른양상을나타내었는데, 정상인에서는얼굴정서인식의수행과관련성이있었고유전적고위험군에서는정서인식과관련이없는언어적이해력을측정하는과제수행과연관성을보였다. 이는얼굴정서인식과정의뇌기능이상이유전적소인을가지고있으며, 조현병의기질적표현인자일가능성을시사하고있다. 62

75 2. 얼굴정서처리과정의뇌활성화양상 정상인집단내분석에서공포정서의얼굴을인식할때뇌활성화양상을살펴보면시각피질, 편도체등변연계, 안와전두엽, 뇌섬엽등이활성화되었다. 이는이전연구와유사한소견이다 (Gur et al., 2002; Fusar-Poli et al., 2009). 중립정서의얼굴을인식할때는공포정서의얼굴인식과유사하지만상대적으로방추상이랑의활성화가강하게나타나고편도체와뇌섬엽의활성화가상대적으로적었다. 행복정서의얼굴인식시에는다른두정서조건에비하여적은영역이활성화되는양상이었다. 얼굴정서인식과정은얼굴을인식하는기초적과정인초기지각과정과얼굴에나타난정서를파악하고해석하는상위과정의두가지로나뉘어지는데서로연관되면서도별도의과정으로이해되고있다 (Haxby et al., 2000). 초기지각과정은주로시각분석작업으로후두엽과방추상이랑이주로관여되어있다. 후두엽이얼굴의형태를파악하는기능을담당하고방추상이랑은얼굴의변하지않는고유한상을파악한다. 상측두고랑 (superior temporal sulcus) 의영역들은눈의움직임이나표정, 입의움직임등얼굴에나타난변화적인요소를감지하여얼굴에나타난상세한표정에관한정보를인식하여감정을판단할수있는정보를제공한다. 편도체는공포, 분노, 혐오, 슬픔등부정적인정서인식에매우중요한뇌영역으로알려져있다 (Adolphs R. 1999). 편도체는기본적으로위협또는위험과관련된자극을빠르게감지해서 63

76 인지적자원을효율적으로동원하여모호한환경에대처할수있도록도와주는데주로철수행동과관련된정서인지와관련이있다 (Adolphs R. 2002). 편도체가손상된사람들은공포나분노등부정적인정서를인지할수없고, 정상인에게낮은신뢰감을준얼굴을볼때신뢰감을더느낀다. 편도체는초기지각과정에서부터활성화되어상세한시각정보가파악되기전에빠른반응을할수있도록하며이후에도지속적으로정서처리와관련된인지적자원을동원하고조절하는역할을하게된다. 뇌섬엽은부정적정서특히혐오정서의인식과관련되어있다고한다. 전전두엽은변연계와시상, 방추이랑등에서처리한정서와얼굴에관한자극을통합적으로처리하고조절하면서개념적으로인지하는역할을담당하며편도체의활성화를조절한다 (Lee et al., 2008). 또한이번연구에서중립정서자극이보여주는모호한정서처리의과정이부정적정서처리과정과관련된뇌회로 (circuitry) 와유사하며, 행복정서에비해서활성화되는영역이넓고나타났는데, 이는이전의메타분석의결과와일치하는소견이다 (Fusar-Poli et al., 2009). 행동적수준에서는중립정서와행복정서인식시에정확도나인식의시간에두군모두유의미한차이가없었지만정서처리과정에서는뇌활성화가달랐다. 이는정서처리의중요한목적중의하나가자극의위험성을감지하여빠른대처를하는것이기때문에행복정서와같이정서종류의파악이단순하고긍정적인자극보다모호하거나공포의자극에정서처리 64

77 과정에서더욱활성화된다고추론할수있겠다. 3. 유전적고위험군에서얼굴정서처리과정에서의 뇌활성화이상 일집단분석의결과를살펴보면유전적고위험군에서도각정서조건에서정상대조군과유사한영역이활성화를보였으나동원되는영역이보다제한적이고활성화정도도떨어지는양상이었다. 집단간차이를살펴보면유전적고위험군은공포정서와중립정서의얼굴인식시에대조군에비해후두엽, 방추상이랑, 측두엽, 변연계등에서뇌활성화가저하되어있었으나행복정서에서는양군간의차이가없었다. 얼굴정서인식과제의 fmri 연구들을메타분석했을때에서조현병환자에서편도체의활성저하를포함하여측두-기저핵-전전두엽의 사회적뇌 를담당하는영역의활성이저하됨을보고하였다 (Li et al., 2009). 본연구의결과는조현병에서나타난광범위한사회적뇌영역에서의저하가조현병이발병하지않은가족에서도나타나고있으며, 이러한이상의유전적인소인이관여되고있음을시사한다. 공포정서인식시에후두엽, 방추상이랑, 상측두고랑영역, 오른쪽편도체와해마옆이랑, 후대상피질등의영역에서정상대조군에비해활성저하를나타내었다. 이영역들은얼굴정서인식과정에관여되는뇌영역으로 (Gur et al., 2002; Fusar-Poli et al., 65

78 2009), 유전적고위험군의공포정서의얼굴인식과관련된뇌영역의활성이상은주로후두-측두엽등뇌후반부영역과변연계에서관찰됨을알수있다. 이영역들은앞서설명하였듯이초기에얼굴에나타난시각정보를빠르게받아들여분석및지각하는과정에주로관여되는영역들이라는공통점이있다 (Haxby et al., 2000; Adolphs, 2002; Li et al., 2010). 유전적고위험군에서공포정서의인식에서는초기지각과정에주로이상이있을가능성을시사하고있다. 중립정서의얼굴인식시에는정상대조군에비하여측두엽과방추상이랑, 쐐기엽, 양쪽편도체와해마옆이랑을포함하는변연계, 복내측전전두엽등의영역에서활성이저하되었다. 두집단모두일집단분석에서공포정서에서가장많은영역과활성도가높았던것과다르게집단간의차이는중립정서인식시에더많이나타났다. 공포정서에비해중립정서에서이상영역이크고후두엽의차이는나타나지않은대신전전두엽에서는활성이저하되어있었다. 편도체와해마옆이랑에서활성이저하된영역의범위도공포정서에비해서크게나타났다. 공포정서보다중립정서에서유전적고위험군의뇌활성의차이가분명하게나타난다고할수있다. 또한모호한자극을보는조건에서는시각피질이관여되는초기의지각과정이후의과정과변연계, 기저핵, 복내측전전두엽등얼굴에나타난정서등정보를자세히지각및종합하고정서적인판단및반응에관여하는지연된정보처리 (delayed perception & emotional processing) 및고위인지과정 (higher 66

79 cognitive processing) 에서이상이있을가능성을시사하고있다 (Lee et al., 2008). 편도체의활성저하도중립정서에서는양쪽모두에서나타났다. 오른쪽편도체는자극에대한빠른지향반응에관여하고왼쪽편도체는지속적인감정 / 인지적인처리에관여된다는소견 (Haxby et al., 2000) 을고려해볼때왼쪽편도체의이상도후기정서처리과정의이상과관련있을가능성이있다. 기존의연구에서조현병환자의얼굴정서처리과정에서전전두엽의이상도지적되고있지만, 본연구에서공포정서조건에서는차이가나타나지않은것은암시적정서과제를사용하였기때문일가능성이있다. 암시적정서과제는감정에대한판단이필요하지않기때문에인지적인조절을담당하고있는전전두엽이정서역가가있는자극에서덜활성화되고, 대신변연계의활성을좀더잘볼수있는특징이있기때문에전전두엽의차이를보기에한계가있다 (Hariri et al., 2000). 행복정서에서차이가나타나지않은것은상대적으로정서의인식이쉽고비위협적인자극이기때문에정상적으로도얼굴정서인식과정의활성화가다른정서의자극보다상대적으로적었기때문일가능성이있고, 이는조현병환자에서의얼굴정서인식의이상이주로부정적정서혹은중립정서얼굴에서나타나는것과유사한결과이다 (Morris et al., 2009). 이러한연구결과는조현병환자와형제에서의얼굴정서와관련된선행연구의결과에서도관찰된다. Habel 등의보고에따르면, 정상인과비교하여슬픈얼굴을보았을때조현병환자들의경우 67

80 편도체, 안와전두엽, 상측두피질, 후대상피질에서활성이저하되어있었지만, 환자의형제들의경우편도체와후대상피질에서주로저하된양상을보였고전전두엽의이상은관찰되지않았다. 또한행복한얼굴을보았을때에는두군모두정상인과차이가나타나지않았다 (Habel et al., 2004). 이러한결과들을종합하면, 유전적고위험군은부정적인정서및모호한정서의자극을인식할때정상대조군에비하여얼굴정서처리영역에서뇌기능의저하가나타난다. 공포정서와같이부정적정서의역가가높은과제에서는주로초기의지각과정에서주로이상이나타나고중립정서와같이모호한정서에서는시각자극인식을제외한초기의지각과정과정보를통합, 해석하는보다고위인지과정에서문제가있음을시사한다. 4. 유전적고위험군의편도체의활성이상 유전적고위험군에서정상대조군에비해서공포와중립정서인식시에편도체의활성이떨어지는소견을나타내었다. 편도체가잠재적으로위험할수있는자극에민감하게반응하여위협에즉각적으로반응하고효율적으로대처할수있도록인지적인자원을동원하는데중심적인역할을담당한다는점 (Haxby et al., 2000; Adolphs, 2002) 을고려할때조현병의가족에서얼굴정서인식과정에서편도체의기능에이상이있으며, 조현병환자에서 68

81 나타나는편도체의기능이상이유전적인소인을가지고있다고해석할수있다. 임상적측면의상관성도이러한해석을뒷받침하는데, 정상대조군에서는공포정서인식의반응시간과편도체의활성이양의상관관계를보였지만유전적고위험군에서는그러한관계가나타나지않았고오히려정서적역가가없는과제에서양의상관관계가나타났다. 편도체의활성화가증가될수록얼굴정서인식의반응시간이길어진다는것은정상인에서편도체가얼굴정서인식과정과기능적으로밀접하게연관되어있음을시사한다. 그러나유전적고위험군에서는정상인에게서보여지는이러한연관성이나타나지않았고, 이와대조적으로정서적인역가가없고언어적인이해력이요구되는과제에서높은상관관계를보였다. 이는편도체가대조군과달리정서인식과관련된기능을담당하는데에이상이있을가능성을시사한다. 비록유전적부하량에따른차이는나타나지않았으나, 이는양군간의차이가크지않은상황에서적은숫자의군간비교를하였기때문으로생각된다. 부정적정서및중립정서인식시에편도체의활성저하는슬픈정서를유도할때편도체의활성화를비교한선행연구 (Habel et al., 2004) 와유사한소견이다. 이와다른결과를보인연구들도있었는데, Rasetti 등의연구에서는화난얼굴과두려운얼굴을보여주었을때편도체의활성에양군간의차이가나타나지않았다 (Rasetti et al., 2009). 이연구의경우는과제와대조조건이다르고, 중립정서조건이있지않기때문에다른결과가 69

82 도출되었을가능성이있다. 또한 Barbour 등의연구는 8세부터 19세사이의소아청소년 ( 평균나이 14.3±3.1세 ) 을대상으로하였기때문에얼굴정서인식및그와관련된편도체의신경회로가성인이되기전까지발달한다는점을고려해볼때본연구와직접적으로비교하기는어렵다 (Barbour et al., 2010). 본연구에서조현병의유전적고위험군에서공포정서뿐만아니라중립정서인식시에편도체의활성이떨어지고오히려더넓은영역에서저하된소견을보였다. 이러한결과는서론에서언급하였듯이최근조현병의얼굴정서처리이상에중립정서의얼굴을인식할때편도체의과활성화가중요한병태생리로지적되고있다는점에서더욱흥미롭다. 이번연구의결과를종합해볼때조현병에서중립정서얼굴을처리할때편도체의기능이상이유전적인소인을갖고있다는것을시사한다. 그러나편도체가과활성화되는조현병환자와는달리유전적고위험군에서는활성이저하되는쪽으로나타났다. 이는편도체의이상이상태적요인과특질적요인에따라다르게나타났기때문으로생각해볼수있다. 이와유사한연구결과로, 쌍둥이정상인을대상으로얼굴정서인식과정에서편도체의활성화를본 fmri 연구에서불안 / 우울특성이유전적인소인과관련되어있을때에는편도체의활성저하가나타나고, 환경적 / 후천적인요인과관련되어있을때에는편도체의활성이증가되었다 (Wolfensberger et al., 2008). 또한외상후스트레스장애, 공황장애, 사회공포증등에서는정서인식 70

83 과제에서편도체의활성화가증가되어있지만 (Etkin & Wager, 2007), 불안증상이흔히동반되는염색체이상질환인 fragile X syndrome에서는편도체의활성화가떨어져있고이는불안과부적상관관계를나타냈다 (Kim et al., 2012). 일련의연구들을종합해볼때행동적혹은정신병리적인측면은유사하더라도그와관계된편도체의기능이상은소인에따라다를수있다는점을시사한다. 조현병에서는중립정서인식시편도체의이상자체는특질 (trait) 적인요인이지만편도체의과활성화는임상적인증상과매개된상태 (state) 적인특징으로추측해볼수있다. 조현병의임상적고위험군에서도특히중립얼굴에서정서와관련된영역의과활성화를보였다 (Seiferth et al., 2008) 는연구결과및편도체의과활성화와환자의임상적증상과관련성 (Gur et al., 2007) 도이러한해석을뒷받침해준다. 본연구에서도편도체의활성화가불안특성과부적상관관계가나타나서조현병과는다른방향성을보이고 fragile X syndrome에서의결과와유사하게나타났다. 또한조현병의유전적고위험군에서편도체의활성이저하되어있는현상은보상기전 (compensation mechanism) 의측면에서도생각해볼수있다. 본연구에서편도체의활성차이가가장크게나타난중립정서인식과제의수행성적이다른정서조건에비해서떨어지지않는다는점도편도체의활성저하가보상기전일가능성을시사하는근거가된다. Habel 등도정서처리과정에서조현병가족에서나타나는편도체의뇌활성이상을안와전두엽, 측두엽, 후시상피질등의영역들의정서조절을통해서보상하고 71

84 있을가능성을주장한바가있다 (Habel et al. 2004). 본연구와과제의성격은다르지만, 작업기억 (working memory) 과정에서유전적고위험군에서 fmri 상전전두엽의과활성화가나타나고이는유전적취약성을보상하기위한현상이라는일련의연구결과들 (Callicott et al., 2003; Seidman et al., 2006; Choi et al., 2012) 을함께고려해볼때, 전전두엽등의상의하향식조절 (top-down modulation) 을통하여편도체의유전적인이상을보상하고있고이것이편도체의활성저하로나타났을가능성도가정해볼수있겠다. 이를뒷받침하는또다른 fmri 연구로, 조현병환자의가족에서얼굴정서과제시행시벤조다이아제핀투여이후편도체의활성이대조군에비해현저히저하됨을보고하면서조현병의가족에서 GABA 결핍에대한후시냅스뉴론의보상메커니즘이있을가능성을주장한바있다 (Wolf et al., 2011). 유전적고위험군에서는이러한보상메커니즘으로중립얼굴인식시에오히려활성이저하되어있으나, 조현병의발병과정에서이러한보상메커니즘이작동하지못하여 GABA의억제성신경조절이줄어들어편도체의과활성화가나타날가능성을생각해볼수있다. 본연구의결과를통해서편도체의활성저하가유전적인취약성에기인하는현상인지혹은보상기전에서나타나는현상인지를결론내리기는어렵기때문에, 향후유전적고위험군에서편도체와전전두엽의연결성등편도체관련뇌회로의이상에대한연구및정신증발병여부에따른편도체이상에대한연구등을추가적인연구를통해서이에대한근거가축적되어야하겠다. 72

85 5. 뇌발달적측면에서조현병의얼굴정서처리과정 이상의의미 유전적고위험군인조현병의가족에서얼굴정서인식과정에관여하는뇌네트워크의이상을확인할수있었다. 부정적정서역가가강한자극에서는주로초기지각과정에관여하는부위의뇌기능이상이나타나고, 모호한자극에서는이뿐만아니라정서의평가와판단, 조절과관련된후기과정에관여되는부위까지이상이나타난다. 초기지각과정에서얼굴정서의역가를신속히파악하여이후의상위처리과정을얼마나동원할지를결정하게되는데조현병의유전적소인은사회적뇌네트워크에서인식의초기단계에서부터손상이있다는것을시사한다. 모호한자극의정서인식에서는초기단계에서전전두엽의영역까지이상을보인다. 정서처리과정에서편도체의이상에유전적소인이있으나편도체가이상활성화되는패턴은조현병의발병및임상증상과관련있는것으로추측되며, 향후조현병의발병과관련된신경생물학적표지자로서고려해볼수있는소견이다. 얼굴정서처리는출생후부터발달하기시작하여청소년기에성숙하게되는데, 청소년의얼굴인식의정확도가성인보다떨어져서얼굴정서표현의미묘한차이를감지하는능력이충분히감지되어있지못하며특히분노정서에서두드러졌다고한다 (Thomas et al., 2007). 이러한현상은뇌발달의과정과밀접한관련이 73

86 있다. 편도체는 8세부터 18세사이에 40% 의용적이증가한다 (Giedd et al., 1996). 또한청소년기에전전두엽의기능및네트워크가발달및성숙하고변연계에대한조절기능이발달한다 (Giedd et al., 2006). 청소년들은공포정서의얼굴을보았을때성인에비해과활성화된다는연구결과는이를뒷받침한다 (Monk et al., 2003). 조현병의초기부터측두-변연계의이상이관여된다는점을고려할때얼굴정서인식과관련된뇌영역특히편도체의이상은조현병의유전적인소인및발병과관련된뇌의발달적이상을민감하게볼수있는기능일가능성이있겠다. 6. 본연구의제한점 본연구에서는몇가지의제한점이있다. 첫째, 각집단의피험자수특히대조군의숫자가충분하지않아서결과를일반화시키기에한계가있다. 둘째, 두집단에서지능지수가유의미한차이를보여서 IQ의차이가연구결과에영향을미쳤을가능성이있다. 행동과제, 특히 ToM 과제수행에지능이미칠가능성이있기때문에 (Hur et al., 2013), IQ를통제하고분석하였고, 과제처리속도와관련성이있을수있는얼굴정서판별과제의반응시간역시 IQ를통제하여결과를보고하였다. 그러나 IQ가정서과제를수행하는뇌기능에미치는영향에대해서는근거가부족하지만선행연구에서는지능지수를측정하지않거나 (Gur et 74

87 al., 2002; Kosaka et al., 2002; Farke et al., 2008) 본연구에서사용한유사한암시적정서인식과제의 fmri 연구에서는지능지수의차이가있어도분석에서고려하지않았다 (Habel et al., 2004). 또한지능에차이가있어결과분석시 IQ를통제해도결과에영향을주지않았다고보고하고있다 (Russell et al., 2007). 본연구에서도지능과영역별신호변화정도에서유의미한상관관계를보이지않았다. 75

88 VI. 결론 본연구는기능적뇌자기공명영상검사를통해조현병의고유전부하를지닌정상인에서얼굴정서인식과정에서뇌기능의이상을확인하고자하였다. 이를위해조현병의유전적고위험군에서얼굴정서인식과정의뇌활성패턴을정상대조군과비교하여분석하였으며, 조현병에서정서처리이상과관여되었다고가장많이연구된편도체에대하여관심영역분석을시행하였다. 이번연구에서조현병의유전적고위험군에서편도체를포함한후두엽, 측두엽, 변연계, 전전두엽등얼굴정서인식과관련된신경생물학적구조의활성이상을보였으며특히부정적정서와중립정서조건에서분명하게나타났다. 또한편도체의얼굴정서인식기능과의상관성또한저하되어있었다. 이러한결과를통해얼굴정서인식과관련된뇌기능의이상은조현병의유전적소인과관련있다고할수있으며편도체에만국한되지않은광범위한정서처리영역의이상을포함하고있다는것을시시한다. 본연구를통해얼굴정서인식의뇌기능적이상을조현병의새로운기질적표지자로제시할수있다는데그의의를찾을수있겠다. 76

89 VII. 참고문헌 Addington J, Addington D. Facial affect recognition and information processing in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 1998;32(3): Adolphs R, Tranel D, Hamann S, et al. Recognition of facial emotion in nine individuals with bilateral amygdala damage. Neuropsychologia 1999;37(10): Adolphs R.Neural systems for recognizing emotion. Curr Opin Neurobio 2002;12(2): Aleman A, & Kahn R. Strange feelings: Do amygdala abnormalities dysregulate the emotional brain in schizophrenia? Progress in Neurobiology 2005;77(5): Allen AJ, Griss ME, Folley BS, et al. Endophenotypes in schizophrenia: a selective review. Schizophr Res 2009;109(1-3): Anticevic A, Van Snellenberg JX, Cohen RE, et al. Amygdala recruitment in schizophrenia in response to aversive emotional material: a meta-analysis of neuroimaging studies. Schizophr Bull 2012;38(3): Barbour T, Murphy E, Pruitt P, et al. Reduced intra-amygdala activity to 77