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1 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 4, December, 2010 DOI: /jkra 증례 D-penicillamine 투여력이없는전신경화증 - 쇼그렌증후군환자에서발생한중증근육무력증 1 예 국민건강보험공단일산병원내과 1, 신경과 2, 핵의학과 3 차민섭 1 ㆍ최유리 1 ㆍ곽민섭 1 ㆍ이찬희 1 ㆍ조정희 2 ㆍ최일생 2 ㆍ김선정 3 =Abstract= Co-occurrence of Myasthenia Gravis in a Patient with Systemic Sclerosis-Sjögren s Syndrome without D-penicillamine Therapy Min Seob Cha 1, Yu Ri Choi 1, Min Seob Kwak 1, Chan Hee Lee 1, Jeong Hee Cho 2, Il Saeng Choi 2, Sun Jung Kim 3 Departments of Internal Medicine 1, Neurology 2, and Nuclear Medicine 3, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang, Korea Systemic sclerosis is an autoimmune disease characterized by progressive fibrosis of the skin and visceral organs. Myasthenia gravis is also an autoimmune disease characterized by weakness and fatigue of skeletal muscles. The symptoms of systemic sclerosis and myasthenia gravis overlap clinically, so the recognition of disease co-occurrence may be delayed. Co-occurrence of myasthenia gravis and systemic sclerosis is very uncommon and usually diagnosed after use of D-penicillamine for treating the systemic sclerosis. We report a case of a 49-year-old female patient who complained of general weakness and was diagnosed with myasthenia gravis. Four months earlier she was diagnosed with systemic sclerosis with Sjögren s syndrome and her medications did not include D-penicillamine. Key Words: Scleroderma, Myasthenia gravis, Sjögren s syndrome <접수일 :2010년 8월 30일, 수정일 :2010년 9월 13일, 심사통과일 :2010년 9월 14일> 통신저자 : 이찬희경기도고양시일산구백석동 1232번지국민건강보험공단일산병원류마티스내과 Tel:031) , Fax:031) , chanheell@paran.com 437

2 대한류마티스학회지제 17 권제 4 호 2010 서론전신경화증은피부와내부섬유화를특징으로하는만성전신성자가면역질환이다. 병의기전은명확하지않지만, 자가항체에의한면역학적기전으로혈관내피세포손상과섬유모세포가활성화되어과도한콜라겐이조직내에침착되며, 유병률은매우낮아미국의경우 10만명당 1 2명이발병하는것으로알려져있다 (1,2). 중증근육무력증은자가면역에의한신경근접합부질환으로근력약화와피로를동반하게되며활동량이많을수록피로감이증가되고휴식에의해서기능이회복되는질환이다. 중증근육무력증은갑상선염, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염과같은자가면역질환과동반될수있으며전신경화증과도동반될수있으나, 이는주로 D-penicillamine을투여받던환자에서나타나는것으로알려져있다 (3,4). 이에저자들은 D-penicillamine을투여받은과거력이없는전신경화증-쉐그렌증후군환자에서중증근육무력증이발생한것을경험하여문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 49세여자주소 : 전신무력감과발음장애현병력 : 내원한달전부터조금만움직여도전신적인무력감이생겨내원하였다. 이무력감은오후 에점차심해지나쉬면호전되어아침에는없어지는양상이고, 말을하면점차발음이어둔해지는증상이동반되었다고한다. 환자는약 4년간눈의이물감과입이마르는증상, 약한달간의레이노현상을주소로 4개월전내원하였고, 이때양측손과손가락피부의경화, 손발가락경화증소견과함께항 centromere 항체, 항 Ro 항체가양성반응을보였고, 타액선신티그라피상양측귀밑샘과턱밑샘의방사능섭취가미만성으로감소된소견을보여 ( 그림 1) 전신경화증-쉐그렌증후군으로진단받고면역억제제나스테로이드투여없이니페디핀과인공누액치료를받으면서외래에서추적관찰중이었다. 진찰소견 : 내원시혈압 125/80 mmhg, 맥박 95회 / 분, 호흡 16회 / 분, 체온 36.5 o C이었으며의식은명료하였으나, 만성병색을보였고, 결막충혈, 피부발진, 피하결절, 구강점막의궤양소견은보이지않았다. 흉부청진에서심음은규칙적이었고, 심잡음은없었으며양측폐음은깨끗하였다. 손과손가락의피부는딱딱하였으며, 손발가락경화증소견이보였고, 코입술주위근육의쇠약감이있었다. 신경학적진찰상구음장애와비음이있고근력검사에서경부굴전과신전이 grade 4+ (Great Britain의 medical research council 방법상 ) 로관찰되었고사지의근력약화는뚜렷하지않았다. 눈꺼풀처짐증이나안구운동장애는없었으며감각과건반사도정상이었다. 과거력 : 내원약 2년전뒷목및양팔의통증을주소로입원하여경추추간판탈출증진단받고수술받았다. 사회력 : 특이사항은없었다. Fig. 1. Salivary gland scan showed diffusely decreased uptake of radiotracer in the bilateral parotid (arrows) and submandibular glands (arrow heads). 438

3 차민섭외 : D-penicillamine 투여력이없는전신경화증 - 쇼그렌증후군에서발생한중증근육무력증 Fig. 2. Repetitive nerve stimulation test revealed a decremental response in the right flexor carpi ulnaris muscle of more than 10% at a low stimulation rate (5 Hz), (A) but no decremental response in the right orbicularis oculi muscle (B). 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 6,400/mm 3, 혈색소 12.5 g/dl, 혈소판 407,000/mm 3 이었으며, 혈침속도는 12 mm/hr ( 정상치 10 30) 였고 CRP는 0.51 mg/dl ( 정상치 ) 이었다. 혈청생화학검사상 BUN 14 mg/dl, creatinine 0.6 mg/dl, AST 22 IU/L, ALT 16 IU/L, 요산 3.1 mg/dl, 콜레스테롤 188 mg/dl, CK 67 IU/L ( 정상치 ), LDH 165 IU/L (98 192) 로정상범위였고 aldolase 10.7 U/L (7.6 이하 ) 였다. 면역학적검사상항핵항체는 1:320으로양성 (centromere pattern) 이었으며, 류마티스인자는음성이었다. 항 centromere 항체, 항 Ro 항체는양성을보였고항 Sm 항체, 항 dsdna 항체, 항 cardiolipin 항체, 항 nrnp 항체, 항 La 항체, 항 Scl-70 항체, 항 histone 항체, 항 Smith 항체, 항 cardiolipin 항체는음성이었으며, HLA DR검사에서 HLA DR4, DR11 양성이었다. 운동에의한근력약화여부를확인하기위해시행한반복신경자극검사 (Jolly test) 에서우측척측수근굴근 (flexor carpi ulnaris) 에서저빈도 (5 Hz) 반복자극에대해감소된반응 (10% 이상 ) 을보였고 ( 그림 2), 아세틸콜린수용체결합항체는 0.01 미만 ( 정상치 0 0.2), 아세틸콜린수용체차단항체는 7% 미만 ( 정상치 15% 미만 ) 으로음성이었다. 방사선학적소견 : 목초음파상오른쪽갑상선에약 cm 크기의양성으로보이는결절외특이소견없었으며흉부전산화단층촬영상좌상엽에양성으로보이는결절외전신경화증과연관된폐침범의소견이나, 가슴샘종 (thymoma), 가슴샘비대등의소견은보이지않았다. 기타검사결과 : 폐기능검사및폐확산능검사 상정상소견이었고경흉부심초음파상특이소견보이지않았다. 경과및치료 : 환자는증상, 혈액검사및반복신경자극검사등을토대로혈청검사음성중증근육무력증 (seronegative myasthenia gravis) 으로진단되었고, 미국 Myasthenia Gravis Foundation 임상분류 IIa (mild weakness affecting other than ocular muscles-predominantly affecting limb, axial muscles, or both) 로분류되었다 (5). 전신경화증및쉐그렌증후군으로진단받고치료중이던환자로치료제에는 D-penicillamine이포함되지않은상태에서중증근육무력증이동반된것으로진단되어피리도스티그민 (pyridostigmine) 투여를시작하였다. 기존의류마티스약제와함께피리도스티그민을투여받으면서전신적인무력감및발음장애는호전되었으며추적검사한반복신경자극검사에서도호전된소견을보였다. 고찰전신경화증은피부와내부섬유화를특징으로하는만성전신성자가면역질환으로피부근육염, 다발성근육염, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 혼합결합조직질환등과동반될수있다 (6). 중증근육무력증은자가면역에의한신경근접합부질환으로다른자가면역질환과동반되어나타날수있으며, 그빈도는보고에따라약 % 까지다양하다. 동반될수있는질환으로는갑상선질환 ( 그레이브스병, 하시모토병 ), 궤양성대장염, 전신홍반루푸스, 다발성근육염, 용혈빈혈, 적혈구무형성증, 사구체 439

4 대한류마티스학회지제 17 권제 4 호 2010 신염, 천포창, 악성빈혈, 사르코이드증등이알려져있으며인슐린의존성당뇨병, 다분비선증후군, 애디슨병, 류마티스관절염, 전신경화증, 쉐그렌증후군, 강직성척추염등이드물게보고되고있다 (7,8). 1975년 Mitchell GW 등이처음전신경화증과중증근육무력증이동반된증례를보고한이래수차례의증례들이보고되었으며 (9), 국내에서는박등이 2002년처음증례를보고하였다 (4). 두개의질환이동반될수는있으나, 증례보고가많지않은것은전신경화증에서동반될수있는말초신경병증이나다발성근육염의증상이중증근육무력증의증상과유사하여중증근육무력증을미처의심하지못하기때문인것으로알려져있다 (10,11). 두질환이동반되어나타난증례를살펴보면거의대부분의환자에서전신경화증의치료제로 D-penicillamine을투여받았다. D-penicillamine은교원질과탄력소 (elastin) 형성단계인교차연결 (cross linking) 을저해하여피부비후및장기침범을억제하는작용을하기때문에전신경화증의치료에많이사용되었던약제이다. 이약제의부작용으로콩팥증후군, 전신홍반루푸스, 천포창, Goodpasture 증후군, 다발성근육염및중증근육무력증등의자가면역질환발생, 재생불량성빈혈, 호중구감소증및혈소판감소증등의혈액학적부작용등이있다 (4,12). 따라서전신경화증환자에서중증근육무력증이동반되어나타나고그환자에서전신경화증의치료제에 D-penicillamine이포함된경우에는 D-penicillamine에의해이차적으로중증근육무력증이발생한것으로추정하고있다 (3). 본증례는전신경화증으로진단받고니페디핀을투여받던환자로전신경화증의치료제에 D-penicillamine은포함되지않았으며, 경과관찰중무력감이생겨시행한반복신경자극검사를통해중증근육무력증이동반됨을확인한경우이다. 이환자의치료약제에는 D-penicillamine이포함되지않았기때문에기존의전신경화증과중증근육무력증이동반된환자들과는다른기전에의해중증근육무력증이발생하였을것으로추정된다. D-penicillamine과연관되어발생한전신경화증-중증근육무력증환자에서는 HLA DR1의빈도가높기때문에유전적요인이관여할것이라는보고도있으나, 본환자는 HLA DR4, DR11 양성으로 D-penicillamine과연관되어발생한기존의보고와는다른결과를보였 다 (13,14). 또한본증례에서는아세틸콜린수용체항체가음성이었으나, 중증근육무력증과전신경화증이동반된 14명의환자를분석한논문 (15) 에의하면아세틸콜린수용체항체를검사한 11명의환자중 10명에서이항체가증가되어있었다. 이결과역시기존의보고와는다른소견으로보인다. 따라서전신경화증환자에서 D-penicillamine을사용하지않았더라도무력감이생기는경우에는중증근육무력증이생길수있음을고려하여이에대한감별진단이필요하며아세틸콜린수용체항체가음성을보이더라도반복신경자극검사등을시행하여혈청검사음성중증근육무력증발생여부에대한확인이필요할것으로보인다. 요 중증근육무력증, 전신경화증, 쉐그렌증후군은자가면역성질환으로여러질환들이동반될수있으나전신경화증이중증근육무력증과동반된증례는드물게보고되고있다. 전신경화증과중증근육무력증이동반된증례의대부분은전신경화증의치료를위해 D-penicillamine을사용하던환자에서발생하였다. 저자들은평소안구건조증, 구강건조증을호소하였고손가락경화증을주소로내원하여전신경화증및쉐그렌증후군진단후약제에 D-penicillamine이포함되지않은상태에서치료하던중약 4개월뒤전신무력감등이동반되어반복신경자극검사등을통해중증근육무력증을진단한증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Kucharz EJ. Thyroid disorders in patients with progressive systemic sclerosis: a review. Clin Rheumatol 1993;12: ) Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, Deyo RA, Felson DT, Giannini EH, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998; 41: ) Steen VD, Blair S, Medsger TA Jr. The toxicity of D-penicillamine in systemic sclerosis. Ann Intern Med 1986;104:

5 차민섭외 : D-penicillamine 투여력이없는전신경화증 - 쇼그렌증후군에서발생한중증근육무력증 4) Park DH, Lee EY, Ahn MS, Kim I, Chung SM, Shin JH, et al. A case of myasthenia gravis in a patient with diffuse systemic sclerosis developed during D-penicillamine treatment. J Korean Rheum Assoc 2002;9: ) Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task force of the medical scientific advisory board of the myasthenia gravis foundation of America. Neurology 2000;55: ) Kang SW, Lee YJ, Cha HS, Kim HA, Park MH, Oh MD, et al. Study on the clinical characteristics of systemic sclerosis. Korean J Med 1999;57: ) Bhalla R, Swedler WI, Lazarevic MB, Ajmani HS, Skosey JL. Myasthenia gravis and scleroderma. J Rheumatol 1993;20: ) Thorlacius S, Aarli JA, Riise T, Matre R, Johnsen HJ. Associated disorders in myasthenia gravis: autoimmune diseases and their relation to thymectomy. Acta Neurol Scand 1989;80: ) Mitchell GW, Lichtenfeld PJ, McDonald CJ. Myasthenia gravis and scleroderma. An unusual combination of diseases. JAMA 1975;233: ) Averbuch-Heller L, Steiner I, Abramsky O. Neurologic manifestations of progressive systemic sclerosis. Arch Neurol 1992;49: ) Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2004;29: ) Lee DW, Lee SM, Lee JH, Sin HJ, Chung JS, Cho GJ, et al. A case of severe aplastic anemia induced by d-penicillamine in systemic scleroderma. Korean J Med 2005;69:S ) Drosos AA, Christou L, Galanopoulou V, Tzioufas AG, Tsiakou EK. D-Penicillamine induced myasthenia gravis: clinical, serological and genetic findings. Clin Exp Rheumatol 1993;11: ) Hill M, Moss P, Wordsworth P, Newsom-Davis J, Wilcox N. T-cell responses to D-penicillamine in drug induced Myasthenia gravis: recognition of modified DR1: peptide complex. J Neuroimmunol 1999;97: ) Zivkovic SA, Medsger TA Jr. Myasthenia gravis and scleroderma: two cases and a review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 2007;109:

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