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승리 편
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1 대한내분비학회지 : 제 25권제 1 호 2010 증 례 /jkes 뇌하수체선종제거후요붕증이발생한말단비대증에서성공적인출산 가천의과학대학교길병원내분비대사내과 김세현 김주일 박예민 원인식 신권철 조윤정 이시훈 김연선 이기영 박이병 Acromegaly with Diabetes Insipidus after Pituitary Tumor Removal: Successful Pregnancy and Delivery Sei-Hyun Kim, Joo Il Kim, Yae Min Park, In Sik Won, Kwen-Chul Shin, Yunjeong Jo, Sihoon Lee, Yeun Sun Kim, Ki Young Lee, Ie Byung Park Department of Endocrinology and Metabolism, Gil Hospital, Gachon University of Medicine and Science ABSTRACT A 33-year-old woman visited our hospital because of oligomenorrhea. Acromegaly was diagnosed based on elevated insulin like growth factor-i (IGF-I) and paradoxical growth hormone (GH) rise in oral glucose tolerance test. Pituitary macroadenoma was detected on magnetic resonance imaging (MRI). The pituitary tumor was removed. Still, diabetes insipidus developed. We prescribed desmopressin and bromocriptine. Two months post-surgery, IGF-I was decreased and a combined pituitary function test was normal, except for the follicle stimulating hormone response. Residual tumor was detected on MRI. The bromocriptine dose was increased and treatment with the long-acting somatostatin analogue octreotide long acting release (LAR) was begun. After the fifth round of octreotide LAR, IGF-I was normalized. After the seventh round of octreotide LAR, the patient became pregnant. Bromocriptine and octreotide LAR were stopped, and desmopressin was continued. Successful delivery occurred at week 38 of pregnancy. The patient was discharged without any complications. Acromegaly is a disease caused by chronic GH hypersecretion, generally related to a somatotroph adenoma. Amenorrhea and menstrual irregularities are common in acromegaly. Pregnancy rarely occurs because chronic anovulation usually exists. When gonadotroph axis was preserved, the possibility of pregnancy in a woman of child-bearing age with acromegaly should be considered. (J Korean Endocr Soc 25:56~60, 2010) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Acromegaly, Octreotide, Pregnancy 1) 서론말단비대증은일반적으로성장호르몬분비세포를가진선종과관련되어만성적인성장호르몬 (GH) 의과다분비에의해발생되는질환이다. 생식능력은보통뇌하수체종양을가진환자에게서장애를보이며기능하는호르몬의과다분비에의하거나덩이효과로인해성선자극호르몬을분비하접수일자 : 2009년 7월 10일통과일자 : 2009년 9월 20일책임저자 : 박이병, 가천의대길병원내분비대사내과 는세포의파괴또는정상성선자극호르몬세포와뇌하수체줄기모두를압박함으로써뇌하수체기능이상으로불임이발생하고자궁내착상의실패로임신초기유산되기도한다 [1,2]. 말단비대증의 30~40% 에서고프로락틴혈증을동반하며이에대한교정은배란이나수태를가능하게하는데필요하다 [3]. 최근말단비대증에대한외과적, 내과적치료의발달로말단비대증환자에게서임신및출산의빈도는높아지고있으나이에대한자료는한정되어있는실정이다. 또한임신중에말단비대증환자에게서사용되고있는소마토스타틴제제와요붕증치료에도움이되는 desmopressin 의안정성에대해서는확실히정립된바없다. 저자들은말

- 김세현외 9 인 : 뇌하수체선종제거후요붕증이발생한말단비대증에서성공적인출산 - 단비대증진단후경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을받고요붕증이발생하였으며잔여종양이남아있어지속형소마토스타틴유도체 (octreotide LAR) 와 desmopressin 을사용중이던환자에게서성공적인임신과출산을경험하였기에보고하는바이다.

과거력 : 11년전제왕절개로남아분만한산과력있으며 1년전임신이되었으나자궁근종으로경관확장자궁소파술을시행하였다. 이외에고혈압, 당뇨병등의과거력은없었다. 진찰소견 : 급성이나만성병색을보이지는않았고의식은명료하였으며활력징후는혈압 120/70 mmhg, 맥박 84 회 / 분, 호흡 18회 / 분, 체온 36.9 이었다. 신장은 164 cm, 체중 67.7 kg였다.

혈청생화학검사에서 AST 12 IU/L, ALT 10 IU/L, 혈액요소질소 (BUN) 7 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl이었다. 혈청전해질검사에서나트륨 139 mmol/l, 칼륨 4.1 mmol/l, 염화물 107 mmol/l이었다.

2 - 김세현외 9 인 : 뇌하수체선종제거후요붕증이발생한말단비대증에서성공적인출산 - 단비대증진단후경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을받고요붕증이발생하였으며잔여종양이남아있어지속형소마토스타틴유도체 (octreotide LAR) 와 desmopressin 을사용중이던환자에게서성공적인임신과출산을경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 김 희나이및성별 : 33세, 여성주소 : 희발월경현병력 : 희발월경, 월경통및자궁근종으로인한임신여부에대한평가위해산부인과에내원하여 mm 크기의근종이커지는양상이어서고주파자궁근종용해술을시행하였다. 수술후에양손이커져있었고대악증및다모증이관찰되어내분비대사내과로의뢰되었다. 과거력 : 11년전제왕절개로남아분만한산과력있으며 1년전임신이되었으나자궁근종으로경관확장자궁소파술을시행하였다. 이외에고혈압, 당뇨병등의과거력은없었다. 진찰소견 : 급성이나만성병색을보이지는않았고의식은명료하였으며활력징후는혈압 120/70 mmhg, 맥박 84 회 / 분, 호흡 18회 / 분, 체온 36.9 이었다. 신장은 164 cm, 체중 67.7 kg였다. 시야는정상이었으며흉부및복부신체검사에서특이소견은없었다. 손가락및발가락이커져있었으며대악증및다모증이관찰되었다. 검사소견 : 입원당시혈액검사에서백혈구 5,190/mm 3, 혈색소 10.8 g/dl, 헤마토크리트 32.3%, 혈소판 342,000/mm 3 였다. 혈청생화학검사에서 AST 12 IU/L, ALT 10 IU/L, 혈액요소질소 (BUN) 7 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl이었다. 혈청전해질검사에서나트륨 139 mmol/l, 칼륨 4.1 mmol/l, 염화물 107 mmol/l이었다. 인슐린유사성장인자 -I (IGF-I) 는 1,095 ng/ml ( 정상치 90~360 ng/ml) 로증가되 어있었으며 75 g 포도당부하에의한성장호르몬억제검사에서성장호르몬은기저치 ng/ml ( 정상치 0.17~ 4.15 ng/ml), 1시간 ng/ml, 2시간 ng/ml로억제되지않고증가하는역설반응을보여말단비대증으로진단하였다. 100 μg 소마토스타틴에의한성장호르몬억제검사에서성장호르몬기저치 ng/ml, 3시간 9.71 ng/ml, 6 시간 ng/ml로 50% 이상억제되었으며 2.5 mg 브로모크립틴에의한성장호르몬억제검사에서도성장호르몬기저치 ng/ml, 3시간째 9.26 ng/ml으로억제되었다. 또한부신피질자극호르몬 pg/ml ( 정상치 10~60 pg/ml), 에스트라디올 pg/ml ( 정상치 11~69 pg/ml), 유리티록신 1.44 ng/dl ( 정상치 0.9~1.8 ng/dl), 삼요오드티로닌 ng/dl ( 정상치 80~200 ng/dl), 갑상선자극호르몬 0.77 μiu/ml ( 정상치 0.17~4 μiu/ml), 코르티솔 μg/dl ( 정상치 9.4~26 μg/dl), 프로락틴 ng/ml ( 정상치 2.7~19.7 ng/ml), 황체형성호르몬 4.27 miu/ml ( 정상치 0.7~12 miu/ml), 난포자극호르몬 4.36 miu/ml ( 정상치 0.8~13.9 miu/ml) 로프로락틴이약간증가된소견이외에다른호르몬검사에서이상소견을보이지않았다. 안과에의뢰하여검사한시야검사에서도시야장애가관찰되지않았다. 영상의학소견 : 발엑스선에서두꺼워진뒤꿈치패드 (heel pad), sella 자기공명영상 (MRI) 에서 cm 크기의뇌하수체선종이관찰되었다 (Fig. 1A). 치료경과 : 경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을시행하였으며수술후하루소변량이 5 L 정도의다뇨및다음증상을보이면서혈장삼투압 302 mosm/kg이나소변삼투압이 94 mosm/kg로감소되어있어중추성요붕증을의심하였다. 바소프레신 15 U를투여하여증상이호전되었으며, 그후 Desmopressin (DDAVP) 코분무 2회 / 일로유지하였다. 이후브로모크립틴 1일 7.5 mg 투약시작하였으며, 수술 2개월후 IGF-I ng/ml, 부신피질자극호르몬 pg/ml, 에스트라디올 pg/ml, free T A B C Fig. 1. Sella MRI showed pituitary adenoma. A. About cm sized solid and cystic tumor was seen at the time of diagnosis. B. About 1 cm sized residual tumor was seen at right portion of pituitary gland after trans-sphenoidal pituitary tumor removal. C. Decreased residual pituitary adenoma (6 mm sized) with necrotic portion was seen after delivery

3 대한내분비학회지 : 제 25 권제 1 호 2010 Table 1. Combined pituitary function test after trans-sphenoidal pituitary tumor removal 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose (mg/dl) GH (ng/dl) Cortisol (ng/ml) Prolactin (ng/ml) TSH (μiu/ml) LH (miu/ml) FSH (miu/ml) FSH, follicle stimulating hormone; GH, growth hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. ng/dl, T ng/dl이었으며복합뇌하수체자극검사에서성장호르몬, 코르티솔, 프로락틴, 갑상선자극호르몬, 황체형성호르몬에서는특이소견을보이지않았으나난포자극호르몬에서는기저치에비해 2 miu/ ml 이상증가하지못하였다 (Table 1). 추적검사한 sella MRI에서약 1 cm 크기의잔여종양이관찰되어 (Fig. 1B) 브로모크립틴을 15 mg로증량하고매월 octreotide LAR 20 mg 투여를시작하였다. Octreotide LAR 5회투여후 IGF-I ng/ml로정상화되었으며 GH ng/ml로진단당시보다감소되었다. 자기공명영상에서의잔여종양은계속관찰되었으나 8 mm로크기는감소한상태를보였다. Octreotide LAR 7차투여후임신반응검사양성및초음파영상에서약임신 7주로생각되는 2.08 cm의태낭관찰되어 octreotide LAR 및브로모크립틴중단하였으며 Desmopressin 코분무는간헐적으로유지하면서추적관찰하였다. 7차 octreotide LAR 투여시시행한성장호르몬은 ng/ml로큰변화는없었으나 IGF-I은 ng/ml까지증가하였고이후임신중 GH과 IGF-I은추적검사하지는않았다. 임신 38주 3일째제왕절개로 2.97 kg의남아를출산하였으며아프가점수는 1분 9점, 5분에 10점이었다. 산모및남아는합병증없이퇴원하였다. 출산 2개월후다시추적검사한 sella MRI에서뇌하수체종양의크기는 6 mm로작아져있는상태였다 (Fig. 1C). IGF-I ng/ml, GH ng/ml로 octreotide LAR 투여를재시작하였으며드물게야뇨증세가있어간헐적으로 Desmopressin을사용하면서외래에서추적관찰중이다. 고찰뇌하수체종양이생식능력에지대한영향을미치는것은잘알려진사실이다. 말단비대증환자의약 30~40% 가고프로락틴혈증을가지고있으며 [3], 고프로락틴혈증의동반에관계없이 1/3의환자는희발월경및유루증을보인다 [4]. 말단비대증환자에게서임신및출산은매우드문경우로우리나라의경우에도이러한증례가 2건보고되어있다 [5,6]. 말단비대증에서의불임은동반되는고프로락틴혈증으로인 한시상하부- 뇌하수체 -난소축의기능이상을가져오거나과도한성장호르몬의분비로인한남성호르몬에의한것일수도있으며 [1] 종양크기의증가로인한뇌하수체기능저하증과감소된성선자극호르몬때문일수도있다 [2]. 임신가능성은종양덩어리나이의절제치료가성선호르몬계통을파괴하지않았을경우, 고프로락틴혈증이정상화되었을경우보존될수있다 [1,2]. 본증례에서환자는희발월경을주소로내원하였으며기저호르몬검사에서프로락틴은 ng/ml으로상승되어있어경미한고프로락틴혈증으로진단하였다. 경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을시행하고 2개월뒤복합뇌하수체자극검사에서기저프로락틴수치는 3.22 ng/ml로정상이며갑상선자극호르몬유리호르몬에의한프로락틴자극에서도정상반응을보였다 (Table 1). 복합뇌하수체자극검사에서 LH는정상반응을보이고 FSH의반응은감소되어있었으나뇌하수체종양제거후에정상적인월경을보여시상하부 -뇌하수체-난소축의기능이상은없었던것으로판단하였다. 일반적으로정상임신에서는태반의융합세포영양막에서임신중기부터태반성성장호르몬이분비되기시작하여임신말기까지상승한다. 이러한형태의성장호르몬은고식적방사선면역측정법으로감지되지않으며특수한항원결정인자를사용하여야한다. 그러므로임신중성장호르몬의과도한생산이의심될경우이는임신과연관되어있지않다. 그러나 IGF-I은태반성성장호르몬의증가와더불어상승할수있기때문에임신한말단비대증환자에게서는유용하지않다 [7]. 임신중성장호르몬과 IGF-I을측정해본연구를보면 Cozzi 등 [1] 이 6명의환자로부터 7건의임신을후향적분석을하였던연구에서임신중성장호르몬이감소한증례가 3 예, 안정적으로유지되었던 3예및감소하였던 1예를보고하였고 IGF-I에서는거의정상수치로한예에서도증가하지않았음을관찰하였다. 또한 Takano 등 [8] 의연구에서는 octreotide LAR를임신 6주때까지사용하다중단하였던증례에서성장호르몬과 IGF-I이임신중안정적인범위에서머물렀던예를보고하였다. 이는말단비대증에서뇌하수체의성장호르몬분비가완전한자율능을가지는것이아니고태반성성장호르몬에의한음성되먹임기전에부분적으로감

4 - 김세현외 9 인 : 뇌하수체선종제거후요붕증이발생한말단비대증에서성공적인출산 - 수성이있었을가능성이있다 [1]. 본증례에서 7차 octreotide LAR 투여시측정한 IGF-I가증가되었던것은임신초기였으므로태반성성장호르몬에의한영향으로고려하기에는어려운점이있다. 또한임신중에 IGF-I의양상을관찰하지못해한계가있으나출산후 IGF-I와 GH을볼때비록높아져있었으나안정된상태로유지되었을것이라판단된다. 태반성성장호르몬은박동성으로분비되는뇌하수체의성장호르몬과달리지속적으로분비가되며말단비대증에서갑상선자극호르몬유리호르몬 (TRH) 에 70% 의환자가반응하는반면태반성성장호르몬은 TRH에반응하지않는다는특징이있으며출산후 24시간이내에검출되지않을정도로감소된다 [3]. 정상임신에서임신초기에뇌하수체는 45% 까지크기가커지게되며 [9] 이는임신중에스트로겐수치가상승하면서프로락틴의합성을증진시키고모체의프로락틴증가는프로락틴분비세포의증가와맞물려뇌하수체는커지게된다. 이론적으로이러한변화로인해선종을가진환자에게서는선종크기증가가종양자체의크기증가, 출혈및경색을발생할수있다. 24명의환자중 4명 (17%) 에서임신이말단비대증을악화시킨증례를관찰하였으나 [2] 임신이불가능할만큼의위험을가진것은아니었다. Vasopressinase의활성도증가로발생한다고알려진임신성요붕증에서 DDAVP 사용은산모와태아모두에게안전하다고보여진다 [10]. 전체임신기간동안 DDAVP를사용하였던 29명의환자에서 3예의자궁내성장지연과 1예의선천기형을제외하고는정상이었음을보고하였다 [11]. 본증례에서뇌하수체종양제거술후요붕증이발생하였으며 DDAVP를사용하면서증상호전되었으며임신당시에는 DDAVP를간헐적으로사용하였다. 말단비대증의치료는브로모크립틴, 옥트레오타이드등의약물치료및외과적수술등을시행할수있다. 도파민촉진제인브로모크립틴의사용은 1,335명중 1,410회의임신에서임신초기에브로모크립틴을사용하였던예를분석하여임신중사용이태아에게위험을증가시키지않는다는것을보여주었다 [12]. 또한브로모크립틴을복용한 53명의산모로부터태어난 64명의태아에대해 9년까지의추적관찰에서약물의부작용은관찰되지않았다 [13]. 소마토스타틴유도체인옥트레오타이드는임신시사용에안전성이확립되지는않았으나 Fassnacht 등 [14] 은전체임신기간동안매달 20 mg의 octreotide LAR를사용하였으며태아는자궁내성장지연을 21주에보였으나특이한형태학적기형은관찰되지않았다는보고를하였다. 이보고에서출산시탯줄에서채취한혈액내 octreotide 수치는 353 pg/ml였으며모체의수치는 1,009 pg/ml였다. 또한태아의 TSH와 IGF-I은정상이었다. 이는 octreotide가모체- 태아간이동을하고있음을보여주나태아의소마토스타틴수용체가즉시기능적이 되지는않음을시사하고정상 TSH와 IGF-I가이를뒷받침해주고있다. 그러므로임신시 octreotide를사용하는것은태아에게어떤부작용을일으키지는않는다고생각된다. 그러나전체임신기간동안 octreotide를사용하였던증례가많지않은실정이다. 외과적수술은임신중에시행하였을경우마취의영향으로자연유산의위험이높아진다 [15]. 그러나임신중경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을하였을경우에대해서는연구가없는상태이다. 현재까지의보고와연구결과를종합하여보면말단비대증환자에게서시상하부 -뇌하수체-난소축의기능이보존된경우가임기여성의월경주기가소실되면임신반응검사가추천되며계획된임신이라면 GH와 IGF-I를조절하여안정된상태에서임신을하도록하는것이바람직할것이다. 또한예측하지못한임신이라면임신이확인되었을경우내과적치료를중단하고시야장애유무를보아가며관찰하여야하고 IGF-I보다는 GH의증가를임신중에는더의미있게지켜봐야할것이다. 뇌하수체종양의크기가크거나 GH, IGF-I 수치가안정화되지않은상태에서는내과적치료를임신중유지하는것이태아에게큰영향을미치지않을가능성이높으나산모에게치료로인해발생할수있는부작용에대한설명이필요하다. 또한출산시에도뇌하수체거대선종과같이뇌하수체종양의출혈이나경색의가능성이있다면제왕절개가추천된다. 본증례에서는환자는임신전뇌하수체종양절제후뇌하수체종양의크기가 8 mm로크지않아임신이확인된후 octreotide LAR와브로모크립틴을중단하고추적관찰하면서출산하였으며임신중에도당뇨병이나심혈관계합병증은관찰되지않았던환자이다. 또한태아도출산후현재까지특이한합병증이나기형은관찰되고있지않다. 요약저자들은말단비대증진단후경접형동접근법으로뇌하수체종양제거술을받았으며이후요붕증이병발하여브로모크립틴과 Desmopressin을사용하였고잔여종양으로매월 octreotide LAR 투여중이었던환자에게서성공적인임신과출산을경험하였다. 말단비대증에서임신과출산은매우드문예로이는고프로락틴혈증이나성선자극호르몬의감소로불임이발생할수있다. 그러나시상하부-뇌하수체- 난소축의기능이보존된경우에가임기말단비대증여성에게서임신반응검사는월경주기의소실이있을경우시행하여야하며임신이확진된경우말단비대증의뇌하수체종양의크기변화나 GH의변화를관찰하여말단비대증의활동성평가및그에따른관리가필요하다

5 대한내분비학회지 : 제 25 권제 1 호 2010 참고문헌 1. Cozzi R, Attanasio R, Barausse M: Pregnancy in acromegaly: a one-center experience. Eur J Endocrinol 155: , Herman-Bonert V, Seliverstov M, Melmed S: Pregnancy in acromegaly: successful therapeutic outcome. J Clin Endocrinol Metab 83: , Molitch ME: Pituitary tumors and pregnancy. Growth Horm IGF Res 13:S38-S44, Mozas J, Ocón E, López de la Torre M, Suárez AM, Miranda JA, Herruzo AJ: Successful pregnancy in a woman with acromegaly treated with somatostatin analog (octreotide) prior to surgical resection. Int J Gynaecol Obstet 65:71-73, Lee KW, Lee SK, Chung YS, Kim HM, Hwang KJ, Kim YJ, Hong EK, Chae BN, Seo YJ, Cho HK: A case of acromegaly first diagnosed in pregnancy. J Korean Soc Endocrinol 14: , Choi H, Lee Y, Chung IH, Koh JH, Kim MJ, Shin YG, Chung CH: A case of two consecutive deliveries in a woman with acromegaly. Korean J Med 67: , Hisano M, Sakata M, Watanabe N, Kitagawa M, Murashima A, Yamaguchi K: An acromegalic woman first diagnosed in pregnancy. Arch Gynecol Obstet 274: , Takano T, Saito J, Soyama A, Ito H, Iizuka T, Yoshida T, Nishikawa T: Normal delivery following an uneventful pregnancy in a Japanese acromegalic patient after discontinuation of octreotide long acting release formulation at an early phase of pregnancy. Endocr J 53: , Gonzalez JG, Elizondo G, Saldivar D, Nanez H, Todd LE, Villarreal JZ: Pituitary gland growth during normal pregnancy: an in vivo study using magnetic resonance imaging. Am J Med 85: , Ray JG: DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv 53: , Källén BA, Carlsson SS, Bengtsson BK: Diabetes insipidus and use of desmopressin (Minirin) during pregnancy. Eur J Endocrinol 132: , Turkalj I, Braun P, Krupp P: Surveillance of bromocriptine in pregnancy. JAMA 247: , Raymond JP, Goldstein E, Konopka P, Leleu MF, Merceron RE, Loria Y: Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Horm Res 22: , Fassnacht M, Capeller B, Arlt W, Steck T, Allolio B: Octreotide LAR treatment throughout pregnancy in an acromegalic woman. Clin Endocrinol (Oxf) 55: , Brodsky JB, Cohen EN, Brown BW Jr, Wu ML, Whitcher C: Surgery during pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 138: ,

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<313320C1F5B7CA C0CCBDC2C1D62DB1E8BAB4C1D D E687770> 대한내과학회지 : 제 85 권제 4 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.85.4.420 뇌하수체줄기형성부전으로발생한시상하부성뇌하수체기능저하증 1예 1 건양대학교의과대학내과학교실, 내분비대사내과, 2 가천대학교의학전문대학원내과학교실 이승주 1 윤혜진 1 조아름 1 엄유진 1 박근용 1 임동미 1 김병준 2 Hypothalamic