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서화 군
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1 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 1 호 J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(1):62-68 ISSN (Print) ISSN (Online) Original Article 라니비주맙치료에반응이제한적인습성황반변성에서 3 회애플리버셉트주입술의효과 Efficacy of Three Aflibercept Injections for Neovascular Age-related Macular Degeneration Showing Limited Response to Ranibizumab 김경민 1 김재휘 1 장영석 2 김종우 1 김철구 1 이동원 1 Kyung Min Kim, MD 1, Jae Hui Kim, MD 1, Young Suk Chang, MD 2, Jong Woo Kim, MD 1, Chul Gu Kim, MD 1, Dong Won Lee, MD 1 건양대학교의과대학김안과병원안과학교실 1, 건양대학교의과대학안과학교실 2 Department of Ophthalmology, Kim s Eye Hospital, Konyang University College of Medicine 1, Seoul, Korea Department of Ophthalmology, Konyang University College of Medicine 2, Daejeon, Korea Purpose: To evaluate the efficacy of 3 bimonthly aflibercept injections for neovascular age-related macular degeneration (AMD) that showed limited response to 3 initial ranibizumab injections. Methods: Three bimonthly aflibercept injections were performed for 21 eyes with neovascular AMD that was refractory to 3 monthly ranibizumab injections. Best-corrected visual acuity (BCVA) and central retinal thickness (CRT) were measured at diagnosis, 1 month after 3 ranibizumab injections, and 1 month after 3 aflibercept injections, and these values were compared. Results: The mean logarithm of minimal angle of resolution (logmar) BCVA at diagnosis, after ranibizumab therapy, and after aflibercept therapy was 0.62 ± 0.29, 0.73 ± 0.31, and 0.65 ± 0.28, respectively. The CRT at the aforementioned times was ± 98.7 μm, ± 78.7 μm, and ± 98.2 μm, respectively. When compared with the value measured after ranibizumab therapy, CRT was significantly decreased after aflibercept therapy (p < 0.001), whereas there was no significant difference in BCVA (p = 0.092) between the two times. Improved BCVA was noted in 8 eyes (38.1%) after aflibercept therapy and BCVA was unchanged in 11 eyes (52.4%). Decreased CRT was noted in 18 eyes (85.7%) after aflibercept therapy. Conclusions: Three bimonthly aflibercept injections were found to be useful in terms of improving or maintaining visual acuity, as well as reducing retinal thickness in neovascular AMD that showed limited response to 3 initial ranibizumab injections. J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(1):62-68 Keywords: Aflibercept, Age-related macular degeneration, Anti-vascular endothelial growth factor, Ranibizumab 습성황반변성은치료하지않는경우심각한시력손상을유발할수있는질환으로 1 국내년간유병률은 40세이상 Received: Revised: Accepted: Address reprint requests to Jae Hui Kim, MD Kim s Eye Hospital, #136 Yeongsin-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea Tel: , Fax: kjh7997@daum.net 성인 10,000명당 3명정도인것으로알려져있다. 2 유리체강내라니비주맙 (Lucentis, Genentech, San Francisco, CA, USA) 주입술은습성황반변성의치료에효과적인방법이다. 3-5 초기임상시험에서는 1개월간격으로 1년간라니비주맙주입술을시행한결과대부분의안에서시력의유지혹은호전이나타났다. 3,4 그러나비싼약제비로인해보다효율적으로치료할수있는방법에대한연구가진행되었는데, Fung et al 6 은진단후최초치료로 3회이상을매달주사하고이후에는재발하는경우에만주사하는방법을통 c2017 The Korean Ophthalmological Society This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 62

2 - 김경민외 : 난치성습성황반변성에대한애플리버셉트치료 - 해주사횟수를줄이면서도효과적인치료가가능하다고보고하였다. 현재매달 3회연속주사하는방법은습성황반변성에대한항혈관내피세포성장인자치료의최초요법으로널리이용되고있다. 보다최근개발된약제인애플리버셉트 (Eylea, Regeneron, Tarrytown, NY, USA) 는약제효과의지속시간이라니비주맙보다더긴것으로알려져있는데, 초기임상시험결과 2개월간격애플리버셉트주입술은 1개월간격라니비주맙주입술과동등한효과를보였다. 7 더나아가라니비주맙혹은베바시주맙치료에반응이제한적이었던환자들중일부는애플리버셉트를이용하여효과적으로치료할수있었으며, 8-11 결절맥락막혈관병증의치료에있어서결절병변을소실시키는효과가라니비주맙에비해보다우수한것으로나타났다. 12 국내에서는습성황반변성으로최초진단된환자를대상으로 1개월간격 3회라니비주맙주입술을시행한후반응이제한적인경우 2개월간격으로 3회애플리버셉트주입술을추가로시행하고치료에대한반응을재평가할수있다. 비록기존의여러연구들이라니비주맙치료에반응하지않거나반응이제한적이었던환자를대상으로애플리버셉트의치료의효과를보고하였으나위와같은기준에따라치료한결과에대해서는아직보고된바없다. 상기치료방법이치료초기에 6회라는비교적많은횟수의항혈관내피세포성장인자주입술을시행하는적극적인치료방법이므로그결과에대한평가는중요한의미를가질것으로생각된다. 이에본연구에서는습성황반변성으로진단된후 1개월간격으로 3회라니비주맙주입술을시행받았으나치료에대한반응이제한적으로나타나 2개월간격으로 3회애플리버셉트주입술을추가로시행받은환자들의임상결과를알아보고자한다. 대상과방법 본연구는단일기관에서시행된후향적연구로헬싱키선언에입각하여시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을획득하였다 (Kim s Eye Hospital-IRB, Seoul, South Korea). 2014년 1월부터 2016년 10월까지습성황반변성으로진단되어최초치료로 1개월간격으로 3회라니비주맙주입술을시행받았으나치료에대한반응이제한적으로나타나교체투여에대한보험기준에따라추가적으로 3회애플리버셉트주입술을시행받은안을대상으로후향적의무기록분석을시행하였다. 처음진단된경우만을연구에포함하였으며, 이전에습 성황반변성으로치료받은병력이있는경우에는제외하였다. 또한황반중심에지도모양위축이나원반형반흔이관찰되는경우, 매체혼탁이심한경우및유리체 / 망막수술을시행받은병력이있는경우연구에서제외하였다. 증식당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄가관찰된경우, 황반원공이나망막전막등황반미세구조와시기능에영향을미칠수있는기타유리체망막질환이동반된경우역시연구에서제외하였다. 유리체강내주입술은외래수술실에서시행되었다. 시술전 0.5% proparacaine (Alcaine, Alcon, Fort Worth, TX, USA) 을점안한뒤 1.25% 혹은 5% povidone iodine을시술할눈에점안하고속눈썹을포함하여눈주위를닦았다. 개검기를끼우고생리식염수로충분히세척한뒤각막윤부에서 3.0 mm 혹은 3.5 mm 하측사분면혹은상측사분면에 30게이지일회용바늘을이용하여라니비주맙 (0.5 mg/0.05 ml) 혹은애플리버셉트 (2.0 mg/0.05 ml) 를주사하였다. 모든환자들을대상으로진단시, 3회라니비주맙주입술 1개월후및 3회애플리버셉트주입술 1개월후에최대교정시력을측정하였으며, 세극등을이용한안저검사및빛간섭단층촬영을시행하였다. 빛간섭단층촬영의경우중심와를중심으로한수평및수직촬영을시행하였으며, 형광안저혈관조영술과인도시아닌그린혈관조영술의경우치료자의판단에따라시행하였다. 중심망막두께는빛간섭단층촬영결과를이용하여중심와위치에서내경계막으로부터브루크막까지의거리를수직으로측정하였다. 빛간섭단층촬영이미지를바탕으로망막하액, 망막내액및망막색소상피박리의유무를평가하였다. 인도시아닌그린혈관조영술결과를분석하여분지혈관망과결절모양과형광병변이발견되는경우결절맥락막혈관병증으로진단하였으며, 이러한소견이나타나지않는경우전형적습성황반변성으로진단하였다. 진단당시, 라니비주맙치료 1개월후및애플리버셉트치료 1개월후의최대교정시력과중심망막두께를서로비교하였다. 또한각시점에서망막내액, 망막하액및망막색소상피박리의빈도를조사하였다. 주된결과분석은 2개월간격으로 3회애플리버셉트주입술을시행받은환자를대상으로하였으며, 추가적인분석으로교체투여후 2개월간격 3회애플리버셉트주입술을시행받은환자와 1개월간격 3회애플리버셉트주입술을시행받은환자의시력과중심망막두께를서로비교하였다. 통계분석에는 SPSS 프로그램 (SPSS ver for Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였다. 시력의경우 logarithm of minimal angle of resolution (logmar) 값 63

3 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 1 호 - 으로변환하여분석하였다. Repeated measures analysis of variances 방법을이용하여서로다른시점에측정된값을비교하였으며, 서로다른두시점사이의비교는 Bonferroni method를이용하였다. 서로다른두군의비교는 Mann-Whitney U test with Bonferroni method를이용하였다 미만의 p값을통계적으로유의한값으로정의하였다. 결 과 전체 21안 (21명) 을대상으로분석을시행하였는데, 이들 21안은모두최초라니비주맙주입술이후 2개월간격 3회애플리버셉트주입술을시행받은경우였다. 남자는 12명 (57.1%), 여자는 9명 (42.9%) 이었으며, 평균연령은 67.6 ± 6.7세였다 (Table 1). 인도시아닌그린혈관조영술은 19안 (90.5%) 에서시행하였으며, 검사결과를바탕으로분류하였을때, 전형적습성황반변성은 7안 (36.8%), 결절맥락막혈관병증은 12안 (63.2%) 이었다. 모든안에서마지막라니비주맙주입술후 2개월이내에첫애플리버셉트주입술이시행되었다. 최초진단시, 3회라니비주맙주입술후 1개월및 3회애플리버셉트주입술후 1개월에측정된평균 logmar시력은각각 0.62 ± 0.29, 0.73 ± 0.31 및 0.65 ± 0.28이었다 (Fig. 1A). 진단당시와비교하였을때, 라니비주맙주입술후시력은유의하게악화된결과를보였으나 (p=0.021) 애플리버셉트주입술후 (p=1.000) 의시력은유의한차이가없었다. 라니비주맙주입술후와비교하였을때애플리버셉트주입술후의시력은유의한차이가없었다 (p=0.092). 진단시와비교하였을때, 라니비주맙주입술후시력이호전된경우는 1안 (4.8%) 이었으며, 시력이더악화된경우는 Table 1. Baseline patient characteristics (n = 21) Characteristics Value Age (years) 67.6 ± 6.7 Sex (n, %) Men 12 (57.1) Women 9 (42.9) Diabetes mellitus 3 (14.3) Hypertension (n, %) 14 (66.6) Type of neovascular AMD (n, %) * Typical neovascular AMD 7 (36.8) Polypoidal choroidal vasculopathy 12 (63.2) Central foveal thickness (μm) ± 98.7 BCVA (logmar) 0.63 ± 0.29 Values are presented as mean ± SD unless otherwise indicated. AMD = age-related macular degeneration; BCVA = best-corrected visual acuity; logmar = logarithm of the minimal angle of resolution. * Data from 19 patients with available indocyanine green angiography result. 9안 (42.9%) 이었다 (Fig. 1B). 나머지 11안 (52.4%) 의경우시력의변화가없었다. 라니비주맙주입술후와비교하였을때, 애플리버셉트주입술후시력이호전된경우는 8안 (38.1%) 이었으며, 시력이더악화된경우는 2안 (9.5%) 이었다 (Fig. 1B). 나머지 11안 (52.4%) 의경우시력의변화가없었다. 최초진단시, 3회라니비주맙주입술후 1개월, 및 3회애플리버셉트주입술후 1개월에측정된평균중심망막두께는각각 ± 98.7 μm, ± 78.7 μm 및 ± 98.2 μm였다 (Fig. 2A). 진단시와비교하였을때, 라니비주맙주입술후측정된중심망막두께는차이가없었으나 (p=0.832) 애플리버셉트주입술후에는유의하게감소하였다 (p<0.001). 라니비주맙주입술후와비교하였을때에도애플리버셉트주입술후유의한중심망막두께의감소가나타났다 (p<0.001). 진단시와비교하였을때, 라니비주맙 A B After R* After A p = p = p = Figure 1. Changes in best-corrected visual acuity (BCVA) at diagnosis, 1 month after 3 monthly intravitreal ranibizumab injections (After R), and 1 month after 3 bimonthly intravitreal aflibercept injections (After A) (n = 21). (A) A line-plot showing mean ± standard deviation values at each time point. Statistical analysis was performed using repeated-measures analysis of variances. (B) A bar-graphs showing distribution of eyes experienced different degrees of changes in visual acuity. * Comparison of visual acuity between at diagnosis and after ranibizumab therapy; Comparison of visual acuity between after ranibizumab therapy and after aflibercept therapy. 64

4 - 김경민외 : 난치성습성황반변성에대한애플리버셉트치료 - 주입술후중심망막두께가 100 µm 이상감소한경우는 3 안 (14.3%), 100 µm 미만으로감소한경우는 9안 (42.9%) 이었으며, 중심망막두께가증가한경우는 9안 (42.9%) 이었다 (Fig. 2B). 라니비주맙주입술후와비교하였을때, 애플리버셉트주입술후중심망막두께가 100 µm 이상감소한경우는 10안 (47.6%), 100 µm 미만으로감소한경우는 8안 (38.1%) 이었으며, 중심망막두께가증가한경우는 3안 (14.3%) 이었다 (Fig. 2B). 중심와부위의망막내액, 망막하액및망막색소상피박리 A B p = p = After R* After A p < Figure 2. Changes in central foveal thickness at diagnosis, 1 month after 3 monthly intravitreal ranibizumab injections (After R), and 1 month after 3 bimonthly intravitreal aflibercept injections (After A) (n = 21). (A) A line-plot showing mean ± standard deviation values at each time point. Statistical analysis was performed using repeated-measures analysis of variances. (B) A bar-graphs showing distribution of eyes experienced different degrees of changes in central foveal thickness. * Comparison of visual acuity between at diagnosis and after ranibizumab therapy; Comparison of visual acuity between after ranibizumab therapy and after aflibercept therapy. 의경우진단당시에는각각 9안 (42.9%), 19안 (90.5%) 및 17안 (80.9%) 에서관찰되었으며라니비주맙주입술후에는각각 7안 (33.3%), 19안 (90.5%), 및 17안 (80.9%) 에서관찰되었다 (Table 2). 애플리버셉트주입술후망막내액이완전히소실된경우는 3안, 망막하액이완전히소실된경우는 11안이었으며, 망막색소상피박리가완전히소실된경우는 5안이었다. 치료기간동안안내염이나망막박리는나타나지않았으며, 1안 (4.8%) 에서애플리버셉트주입술도중망막색소상피파열이발생하였다. 애플리버셉트교체투여후의효과에대해서는치료자가임의로판단하였다. 전체 21안중 13안 (61.9%) 의경우비록라니비주맙치료에는제한적인반응을보였으나애플리버셉트치료후해부학적혹은기능적으로호전이나타난것으로판단되어 (Fig. 3) 이후애플리버셉트약제를이용하여재치료를시행하였다. 나머지 8안 (38.1%) 의경우라니비주맙및애플리버셉트치료모두에반응이제한적인것으로판단되어이들약제를이용한치료는추가로시행하지않았다. 인도시아닌그린혈관조영술은 19안에서시행하였으며, 7 안 (36.8%) 이전형적습성황반변성, 12안 (63.2%) 이결절맥락막혈관병증으로분류되었다. 전형적습성황반변성에서최초진단시, 3회라니비주맙주입술후 1개월및 3회애플리버셉트주입술후 1개월에측정된평균 logmar 시력은각각 0.57 ± 0.27, 0.73 ± 0.34 및 0.69 ± 0.24였으며, 평균중심망막두께는각각 ± 127.3, ± 97.9, 및 ± μm였다. 결절맥락막혈관병증의경우평균 logmar 시력은각각 0.61 ± 0.31, 0.72 ± 0.31 및 0.63 ± 0.33이었으며, 평균중심망막두께는각각 ± 87.3, ± 66.7 및 ± 66.5 μm였다. 애플리버셉트치료후호전이나타난것으로판단된안은전형적습성황반변성 7안중 4안 (57.1%), 결절맥락막혈관병증 12안중 8안 (66.7%) 이었다. 최초 3회의라니비주맙주입술후 1개월간격 3회애플리버셉트주입술을시행받은안은 7안이었다. 최초진단시, 3회라니비주맙주입술후 1개월, 및 3회애플리버셉트주입술후 1개월에측정된평균 logmar 시력은각각 0.85 ± 0.32, 0.80 ± 0.26, 및 0.60 ± 0.25였으며, 평균중심망막 Table 2. Incidence of intraretinal fluid, subretinal fluid, and pigment epithelial detachment at the fovea at diagnosis, after 3 monthly ranibizumab injections, and after 3 bimonthly aflibercept injections (n = 21) Lesions At diagnosis After ranibizumab therapy After aflibercept therapy Intraretinal fluid 9 (42.9) 7 (33.3) 4 (19.0) Subretinal fluid 19 (90.5) 19 (90.5) 8 (38.1) Pigment epithelial detachment 17 (80.9) 17 (80.9) 12 (57.1) Values are presented as n (%). 65

5 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 1 호 - A B C Figure 3. A representative case of neovascular age-related macular degeneration. Optical coherence tomography images taken at diagnosis (A), 1 month after 3 monthly intravitreal ranibizumab injections (B), and 1 month after 3 bimonthly intravitreal aflibercept injections (C). Subretinal fluid and pigment epithelial detachment did not responded to initial ranibizumab therapy. However, marked resolution of these pathologic lesions was noted after additional aflibercept therapy. 두께는각각 ± 164.6, ± 90.9 및 ± 74.6 μm였다. 3회라니비주맙주입술후 2개월간격 3회애플리버셉트주입술을시행받은 21안과시력결과를비교하였을때, 최초진단시 (p=0.624), 3회라니비주맙주입술후 (p=1.000), 3회애플리버셉트주입술후 (p=1.000) 측정된시력 (p=0.624, p=1.000, p=1.000) 및중심망막두께 (p=1.000, p=1.000, p=0.910) 는양군간에유의한차이가없었다. 고 찰 라니비주맙혹은베바시주맙치료에반응이제한적인습성황반변성의일부는애플리버셉트치료후뚜렷한해부학적혹은시력의호전을보이는것으로알려져있다. Cho et al 9 은지속적인라니비주맙혹은베바시주맙치료에도불구하고망막내액혹은망막하액이완전히흡수되지않은 28 안을대상으로애플리버셉트주입술을시행하였다. 그결과치료후 1개월에 89% 에서해부학적호전이나타났으며, 18% 에서는망막내액 / 망막하액이완전히소실되었다. 6개 월동안평균 4.4회의애플리버셉트주입술이시행되었으며, 6개월동안시력의유의한호전은없었으나중심망막두께는평균 295 μm에서 274 μm로유의하게호전되었다. 9 Bakall et al 8 은라니비주맙혹은베바시주맙치료에반응이제한적이었던 36안을대상으로애플리버셉트주입술을시행하였는데, 1개월간격으로 3회주입술후 50% 에서망막내액 / 망막하액의감소가관찰되었다. 평균중심망막두께는치료전 358 μm에서치료후 1개월에 309 μm, 치료후 6개월에 298 μm로유의하게감소하였다. 전체적으로유의한시력호전은나타나지않았으나 8안 (22.9%) 에서 Snellen 시력표 1-2줄의시력호전이나타났다. 8 국내보고의경우 Kim et al 11 은라니비주맙혹은베바시주맙치료에반응이제한적이었던습성황반변성 21안을대상으로유리체강내애플리버셉트주입술을시행한 1개월결과를보고하였다. 비록 1개월에측정된시력은치료전과비교하여유의한차이가없었으나중심망막두께는유의하게감소되는결과를보였으며, 망막내액의 80%, 망막하액의 78.6%, 망막색소상피박리의 50% 가소실되는경향이나타나애플리버셉트주입술후뚜렷한해부학적인호전이있음을증명하였다. Moon et al 10 은기존에라니비주맙 / 베바시주맙치료, 혹은광역학치료를시행받은 32안을대상으로애플리버셉트교체투여를시행하였다. 평균 5.5개월동안평균 4.3회의애플리버셉트주입술을시행한결과 logmar 시력은평균 0.58에서 0.55로유의하게호전되었고, 중심황반두께는평균 404 µm에서 321 µm로유의하게저하되었다. 그러나 Kim et al 11 의연구에서는애플리버셉트주입술이시행되기전평균 7.4회의항혈관내피세포성장인자치료가시행되었으며, Moon et al 10 의연구에서역시평균 19.2회의항혈관내피세포성장인자치료및평균 3 회의광역학치료가시행되어첫 3회라니비주맙주입술에반응이제한적이었던환자를대상으로한 3회애플리버셉트주입술의효과만을따로평가하기는어려웠다. 본연구에서는첫 3회라니비주맙주입술에반응이제한적이었던환자를대상으로한 2개월간격 3회애플리버셉트주입술의효과를최초로분석하였는데, 애플리버셉트치료후전체의 86.7% 에서평균약 93.6 μm의중심망막두께감소가나타났다. 이러한결과는최초 3회의라니비주맙치료에반응이제한적인경우에도 3회의추가애플리버셉트주입술을시행한다면대부분의안에서해부학적호전을얻을수있다는점을시사한다. 비록전체안을대상으로한분석에서는애플리버셉트주입술후유의한시력호전이나타나지않았으나전체 21안중 8안에서시력이호전되었으며, 11안에서시력이유지되어대부분의안에서시력의악화를방지하는효과가있었다. 라니비주맙은혈관 66

6 - 김경민외 : 난치성습성황반변성에대한애플리버셉트치료 - 내피세포성장인자 (vascular endothelial growth factor)-a를억제하는약제이다. 이에반해애플리버셉트는혈관내피세포성장인자-A, B뿐아니라태반성장인자 (placental growth factor) 에대한억제작용을가진다. 또한혈관내피세포성장인자-A에대한결합력역시라니비주맙에비해더강한것으로알려져있으며, 13 효과역시더오래지속된다. 14,15 본연구에서라니비주맙치료에반응이제한적이었던습성황반변성의일부가애플리버셉트치료에반응한이유는이와같은약제간의차이에의한것으로판단된다. 습성황반변성치료에있어서중요한문제중하나는치료약제의가격이비싸다는점이다. 또한재발할때마다재치료하는방법을이용하는경우, 재발을빨리발견하고신속하게치료를받기위해서는환자가자주병원을방문해야하는불편함이있다. 그러나최근국외의한조사결과에따르면결국환자는치료에있어서시력결과를가장중요하게생각한다는것으로나타났다. 16 즉시력을호전시키거나최소한악화되지않게하기위해서라면치료에따른비용및자주경과관찰해야하는부담을기꺼이감수할수있다는것이다. 16 또한습성황반변성은실명을유발할수있는질환으로많은환자들에서심각한시력저하가발생하는경우사회경제적으로큰부담이발생하게된다. 17,18 따라서비싼약제비를감수하더라도초기부터적극적으로치료하여환자의시력을최대한보전하는것이환자본인뿐아니라사회경제적으로오히려더도움이되는방법일수있다. 3회라니비주맙주입술후또다시 3회애플리버셉트주입술을시행하는방법의경우 6회라는비교적많은횟수의주입술을단기간에시행하게된다는부담이있다. 그러나본연구에포함된환자의대부분에서해부학적인호전과더불어시력의유지혹은호전이나타났다는결과를고려하였을때, 라니비주맙치료에제한적으로반응하였던습성황반변성을초기에보다적극적으로치료하여시기능의손상을최소화할수있다는점은상기치료방법의장점이라할수있을것이다. 습성황반변성에대한치료가지연되는경우비가역적인손상이발생하여시력예후를악화시킬수있는것으로알려져있는데, 19,20 라니비주맙치료에도불구하고지속적으로망막내액혹은망막하액이남아있는경우망막의손상이누적되어마치치료가지연되는것과같은효과가나타날수있을것이다. 따라서최초 3회의라니비주맙치료에반응이제한적인경우, 애플리버셉트로약제를교체하고충분한추가주입술을시행하는방법이환자의장기예후를호전시키는데에도움이될것으로추측된다. 본연구의제한점은다음과같다. 본연구는후향적의무기록분석연구이다. 3회라니비주맙주입술후바로애플 리버셉트로약제를교체한경우만을대상으로연구를시행하였기에결과적으로소수의안만이결과분석에포함되었다. 또한단기간의추적관찰결과만을분석하였으므로본연구의결과는환자의장기예후를반영하지못한다. 애플리버셉트교체투여후의효과를판단하는명확한기준이없었다는점또한본연구의제한점이라할수있다. 그러나현행보험제도상교체투여후효과여부를판정하는기능적 / 해부학적기준이따로정해져있지않고치료자가스스로판단하여애플리버셉트재사용여부를결정할수있도록허가하고있으므로본연구는실제진료환경을반영한다고할수있을것이다. 마지막으로본연구에서는최초 3회의라니비주맙주입술후검사결과를기준으로약제에대한반응여부를평가하였다. 따라서본연구의결과를 4 회이상의라니비주맙주입술에도반응이제한적이었던경우에적용하기는어려울것으로생각된다. 요약하면본연구에서는 1개월간격 3회라니비주맙주입술후치료에대한반응이제한적이었던환자들을대상으로한 2개월간격 3회애플리버셉트주입술의단기임상결과를분석하였다. 그결과대부분의환자에서해부학적인호전과함께시력이호전되거나유지되었다. 이와같은결과는애플리버셉트주입술이최초라니비주맙치료에반응이제한적인환자들에대한유용한치료방법이라는점을시사한다. 향후표준화된치료방식을이용한보다장기적인연구를통해라니비주맙치료에반응이제한적인환자들에게 3회이상의애플리버셉트주입술을연속적으로시행하여적극적으로치료하는방법이장기예후에미치는영향에대한평가가필요할것이다. REFERENCES 1) Bressler SB, Bressler NM, Fine SL, et al. Natural course of choroidal neovascular membranes within the foveal avascular zone in senile macular degeneration. Am J Ophthalmol 1982;93: ) Park SJ, Kwon KE, Choi NK, et al. Prevalence and incidence of exudative age-related macular degeneration in South Korea: a nationwide population-based study. Ophthalmology 2015;122: e1. 3) Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355: ) Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: ) Kang S, Cho WK, Roh YJ. The efficacy of ranibizumab for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. J Korean Ophthalmol Soc 2009;50: ) Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular dege- 67

7 - 대한안과학회지 2017 년제 58 권제 1 호 - neration. Am J Ophthalmol 2007;143: ) Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119: ) Bakall B, Folk JC, Boldt HC, et al. Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. Am J Ophthalmol 2013;156:15-22.e1. 9) Cho H, Shah CP, Weber M, Heier JS. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on ranibizumab and/or bevacizumab. Br J Ophthalmol 2013;97: ) Moon da RC, Lee DK, Kim SH, et al. Aflibercept treatment for neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy refractory to anti-vascular endothelial growth factor. Korean J Ophthalmol 2015;29: ) Kim JH, Cho NC, Kim WJ. Intravitreal aflibercept for neovascular age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. J Korean Ophthalmol Soc 2015;56: ) Cho HJ, Kim KM, Kim HS, et al. Intravitreal aflibercept and ranibizumab injections for polypoidal choroidal vasculopathy. Am J Ophthalmol 2016;165: ) Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 2012;15: ) Niwa Y, Kakinoki M, Sawada T, et al. Ranibizumab and aflibercept: intraocular pharmacokinetics and their effects on aqueous VEGF level in vitrectomized and nonvitrectomized macaque eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56: ) Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol 2008;92: ) Mueller S, Agostini H, Ehlken C, et al. Patient preferences in the treatment of neovascular age-related macular degeneration: a discrete choice experiment. Ophthalmology 2016;123: ) Cruess AF, Zlateva G, Xu X, et al. Economic burden of bilateral neovascular age-related macular degeneration: multi-country observational study. Pharmacoeconomics 2008;26: ) Ruiz-Moreno JM, Coco RM, Garcia-Arumi J, et al. Burden of illness of bilateral neovascular age-related macular degeneration in Spain. Curr Med Res Opin 2008;24: ) Oliver-Fernandez A, Bakal J, Segal S, et al. Progression of visual loss and time between initial assessment and treatment of wet age-related macular degeneration. Can J Ophthalmol 2005;40: ) Rauch R, Weingessel B, Maca SM, Vecsei-Marlovits PV. Time to first treatment: the significance of early treatment of exudative age-related macular degeneration. Retina 2012;32: = 국문초록 = 라니비주맙치료에반응이제한적인습성황반변성에서 3 회애플리버셉트주입술의효과 목적 : 최초 3 회라니비주맙주입술에반응이제한적인습성황반변성을대상으로한 2 개월간격 3 회애플리버셉트주입술의임상결과를알아보고자한다. 대상과방법 : 습성황반변성으로진단된후 1 개월간격으로 3 회라니비주맙주입술을시행받았으나반응이없어 2 개월간격으로 3 회애플리버셉트주입술을추가로시행받은 21 명의환자를대상으로후향적의무기록분석을시행하였다. 진단시, 라니비주맙치료후 1 개월및애플리버셉트치료후 1 개월에측정된시력과중심망막두께를서로비교하였다. 결과 : 최초진단시, 라니비주맙치료후, 및애플리버셉트치료후측정된평균 logarithm of minimal angle of resolution (logmar) 시력은각각 0.62 ± 0.29, 0.73 ± 0.31 및 0.65 ± 0.28 이었으며, 중심망막두께는각각 ± 98.7 μm, ± 78.7 μm 및 ± 98.2 μm 였다. 라니비주맙주입술후와비교하였을때애플리버셉트주입술후유의한중심망막두께의감소가나타났으나 (p<0.001) 시력은차이가없었다 (p=0.092). 애플리버셉트주입술후시력이호전된경우는 8 안 (38.1%) 이었으며, 11 안 (52.4%) 의경우시력의변화가없었다. 애플리버셉트주입술후 18 안 (85.7%) 에서중심망막두께가감소하였다. 결론 : 최초 3 회라니비주맙주입술에반응이제한적인환자를대상으로한 2 개월간격 3 회애플리버셉트주입술은시력을유지시키거나호전시키고망막두께를감소시키는데유용한치료방법으로생각된다. < 대한안과학회지 2017;58(1):62-68> 68

Journal of Retina 2018;3(2): ORIGINAL ARTICLE pissn eissn 습성나이관련황반변성에서 5 회주사시시력이 0.1

Journal of Retina 2018;3(2): ORIGINAL ARTICLE pissn eissn 습성나이관련황반변성에서 5 회주사시시력이 0.1 Journal of Retina 2018;3(2):64-70 ORIGINAL ARTICLE pissn 2508-1926 eissn 2508-3589 습성나이관련황반변성에서 5 회주사시시력이 0.1 이하였던환자들의 1 년추적결과 Long-Term Visual Outcomes in Patients with Neovascular AMD Who Exhibited Visual