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1 Korean J Gastroenterol Vol. 73 No. 3, pissn eissn CASE REPORT 악성위궤양과감별이어려웠던 Epstein-Barr Virus 감염이동반된양성위궤양증례 1 예 곽진욱, 유지원, 서승오, 김재연, 오인수, 배지윤 1 경찰병원내과, 병리과 1 Benign Gastric Ulcer with Epstein-Barr Virus Infection Mimicking Malignant Gastric Ulcer Jin Wuk Gwak, Jiwon Yoo, Seong O Suh, Jaeyeon Kim, In Soo Oh and Ji Yoon Bae 1 Departments of Internal Medicine and Pathology 1, National Police Hospital, Seoul, Korea Epstein-Barr virus (EBV) is the cause of infectious mononucleosis, which is characterized by fever, lymphadenopathy, and sore throat. On the other hand, gastrointestinal symptoms of EBV infection like dyspepsia, abdominal pain are non-specific and rarely encountered, which means it is difficult to diagnose gastric involvement of EBV infection without suspicion. The relation between gastric carcinoma and gastric lymphoma associated with EBV infection is well defined, but relations with other EBV-associated gastrointestinal diseases such as gastritis and peptic ulcer disease have rarely been reported. We report a case of benign gastric ulcer with EBV infection confirmed by endoscopic and histological findings. (Korean J Gastroenterol 2019;73: ) Key Words: Epstein-Barr virus infections; Stomach ulcer; Peptic ulcer; In situ hybridization; Helicobacter pylori 서 론 증 례 Epstein-Barr virus (EBV) 는일차감염을통하여전염성단핵구증을일으키는원인이되는바이러스로열감, 피로, 인두염등의증상을흔하게발생시킨다. 1 하지만소화불량, 복통등의 EBV 연관위장관증상은비특이적이고드물게나타난다. EBV의위침범은드물게알려져있고위의악성림프종 2 및위암종 3 과도연관이있는것으로보고되고있다. 한편 EBV와연관된급성위염에대한보고는국내에몇차례있었으나, 4,5 EBV와연관되어양성위궤양이발현된예는국내에서는현재까지보고된바가없다. 저자들은 EBV와연관되어발생한것으로추정되는양성위궤양환자 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 특이병력이없는 36세남자가내원 2주전부터발생한속쓰림및소화불량을주소로내원하였다. 환자는내원한달전에기침, 열감및오한증상이있었다. 말초혈액검사에서백혈구 4,900/mm 3, 혈색소 14.2 g/dl, 혈소판 182,000/mm 3 였고, 혈청 C-반응성단백 0.13 mg/dl, 혈청생화학검사에서총단백 7.1 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, AST 44 IU/L, ALT 48 IU/L였다. 간염바이러스표지자검사에서는 HBsAg 음성, anti-hbs 항체양성, anti-hcv 항체음성소견을보였다. 속쓰림과소화불량증상에대하여상부위장관내시경을시행하였고, 위전정부소만에삼출물과응고된혈액으로덮여 Received June 7, Revised August 9, Accepted August 21, CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 유지원, 05715, 서울시송파구송이로 123, 경찰병원내과 Correspondence to: Jiwon Yoo, Department of Internal Medicine, National Police Hospital, 123 Songi-ro, Songpa-gu, Seoul 05715, Korea. Tel: , Fax: , outis@police.go.kr, ORCID: Financial support: None. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 73 No. 3, March

178 곽진욱 등. EBV 감염이 동반된 양성 위궤양 증례 1예 6,7 있는 경계가 불분명한 궤양침윤형 병변이 관찰되어 진행성 위 EBER 제자리부합법(in situ hybridization) 검사에서 양성 암을 배제하기 위하여 다수의 조직생검을 시행하였다(Fig. 1). 반응을 보여(Fig.

2) 면역조직화학염색에서 anti-pan 양성 소견을 보여 3제 1차 제균 요법을 시행하였으며, 양성자 cytokeratin (AE1/AE3) 항체 음성으로 판명되었다. 2주 후 펌프억제제를 복용 후 한달 뒤 증상은 호전되었다.

3A) 형태를 보였고, 6개월 뒤 치유된 반흔의 형태로 관찰되었다 와 anti-cd20 항체(L26) (Fig. 3B)가 음성으로 판명되었다. (Fig. 5).

시행하였다. 이종친화성 항체(heterophil Ab) 검사에서는 음 성을 보였고, anti-ebv viral capsid antigen (VCA) IgM 항 체 음성(<10.0), anti-ebv VCA IgG 항체 양성(>750.0), an- Fig. 1.

2 178 곽진욱 등. EBV 감염이 동반된 양성 위궤양 증례 1예 6,7 있는 경계가 불분명한 궤양침윤형 병변이 관찰되어 진행성 위 EBER 제자리부합법(in situ hybridization) 검사에서 양성 암을 배제하기 위하여 다수의 조직생검을 시행하였다(Fig. 1). 반응을 보여(Fig. 4) 최종적으로 EBV와 연관되어 발생한 궤 내시경을 통하여 얻은 조직의 H&E염색에서는 만성 활동성 양으로 추정할 수 있었다. 또한 조직 검사 결과 헬리코박터균 위염 소견을 보였고(Fig. 2) 면역조직화학염색에서 anti-pan 양성 소견을 보여 3제 1차 제균 요법을 시행하였으며, 양성자 cytokeratin (AE1/AE3) 항체 음성으로 판명되었다. 2주 후 펌프억제제를 복용 후 한달 뒤 증상은 호전되었다. 3개월 뒤 상부위장관 내시경 추적 검사를 시행하였으며 궤양침윤형 병변 상부위장관 내시경을 시행하였고 위 전정부 소만에 있었던 이 변화 없이 관찰되었고, 조직생검을 시행한 결과 면역조직화 궤양은 백태가 감소하고 재생상피가 동반된 치유기의 궤양 학염색에서 anti-pan cytokeratin (AE1/AE3) 항체(Fig. 3A) 형태를 보였고, 6개월 뒤 치유된 반흔의 형태로 관찰되었다 와 anti-cd20 항체(L26) (Fig. 3B)가 음성으로 판명되었다. (Fig. 5). 하지만 EBV 잠복 감염 세포에서 풍부하게 발현되어 조직에 위궤양 병변 조직에서 EBER 제자리부합법 양성으로 EBV 서의 EBV 감염과 질병의 연관성을 알아보는데 유용한 와의 연관성이 의심되어 6개월이 지났지만 EBV 항체 검사를 Epstein-Barr virus-encoded RNA (EBER)를 표적으로 하는 시행하였다. 이종친화성 항체(heterophil Ab) 검사에서는 음 성을 보였고, anti-ebv viral capsid antigen (VCA) IgM 항 체 음성(<10.0), anti-ebv VCA IgG 항체 양성(>750.0), an- Fig. 1. Initial endoscopic examination revealed a large ulcer with thick yellowish exudate and an irregular margin on the lesser curvature of antrum of the stomach. A Fig. 2. Histopathological findings showing chronic active gastritis with necrotic detritus (H&E, 100). B Fig. 3. Immunohistochemistry results of the gastric specimen were negative for pan cytokeratin [AE1/AE3] (A) and L26 (B) (original magnification, 40). The Korean Journal of Gastroenterology

Gwak JW, et al. Benign Gastric Ulcer with EBV Infection 179 ti-ebv Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA) IgM 항체음성 (1 U/mL), anti-ebv EBNA IgG 항체양성 (568.0 U/mL) 소견을보였다. 환자는현재건강한상태로증상없이소화기내과외래추적관찰중이다.

10 또한 EBV와위암과의연관성이있다고알려진이래로위암병변의조직생검을통한 EBV 검출보고가최근늘어나고있는데, 한체계적문헌고찰에의하면위암조직의 EBER 제자리부합법검사에서 5.0-17.9% 에이르는양성률이보고된바있다. 11 EBV 감염과연관된위장관질환은위염, 위궤양등의양성질환에서부터위의림프종및위암종등의악성종양까지드물지만다양하게보고된바있다.

3 Gwak JW, et al. Benign Gastric Ulcer with EBV Infection 179 ti-ebv Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA) IgM 항체음성 (1 U/mL), anti-ebv EBNA IgG 항체양성 (568.0 U/mL) 소견을보였다. 환자는현재건강한상태로증상없이소화기내과외래추적관찰중이다. 고찰 EBV는혈청학적역학연구를통하여전세계적으로 95% 이상의성인에서감염된것으로알려져있다. 8 상대적으로위암발병위험이높은동아시아국가에서 EBV 항체양성률이 99% 이상이었다는최근보고가있었고 9 국내에서는 VCA IgG 항체가위암환자군의 94%, 대조군의 92% 에서, EBNA IgG 항체가위암환자군의 79%, 대조군의 82% 에서혈청양성임을보고한바있다. 10 또한 EBV와위암과의연관성이있다고알려진이래로위암병변의조직생검을통한 EBV 검출보고가최근늘어나고있는데, 한체계적문헌고찰에의하면위암조직의 EBER 제자리부합법검사에서 % 에이르는양성률이보고된바있다. 11 EBV 감염과연관된위장관질환은위염, 위궤양등의양성질환에서부터위의림프종및위암종등의악성종양까지드물지만다양하게보고된바있다. 그중에서도악성질환에비하여위염, 위궤양등의양성질환은드물게보고되고있다. EBV 감염에의한위염은급성및만성위염모두발생가능한데, 만성위염은보통위축성위염으로나타나는경우가많으며장상피화생을동반하기도한다. 12 국내에서보고된 EBV 연관위염의경우전염성단핵구증과동반되어나타나상부위장관내시경에서위체부에다발성으로산재된미란의형태로관찰되며, 조직의 EBER 제자리부합법검사양성으로 EBV 연관위염으로최종진단된증례가있었다. 4 또한고열및복통증상을호소하는소아에서상부위장관내시경검사상위체부와전정부의점막부종소견을보이며, 조직의 EBER 제자리부합법검사에서양성을보여 EBV 위염으로진단한증례가국내에서보고된바있다. 5 한편, EBV 감염과소화성궤양의연관성에대하여아직까지도명확하게밝혀진바는없다. 한연구에서십이지장궤양과높은혈청 anti-ebv IgG 항체역가및위궤양과높은혈청 anti-ebv IgA 항체역가간의유의한연관성이있다는연구결과가있었다. 13 또한, 비궤양성소화불량 (Non-ulcer dyspepsia) 환자에비하여소화성궤양환자의병변조직에서 EBV DNA 복제수 (DNA copy number) 가유의하게높았다는연구결과가보고된바있었으나, 14 실제 EBV와연관되어발현된소화성궤양의증례는드물게보고되고있다. 일본에서고령의면역저하환자의위체부다발성궤양에서생검한조직의중합효소연쇄반응에서 EBV DNA가검출되어진단된이래 15 면역저하소아에서위조직의 EBER 제자리부합법양성소견과중합효소연쇄반응에서 EBV DNA 검출로 EBV 유발위궤양으로진단된증례가있었다. 16 하지만국내에서는 EBV 연관소화성궤양에대하여아직보고된바가없다. 본증례에서는처음에시행한상부위장관내시경에서악성이의심되는궤양성병변이관찰되었으나반복적인조직생검에서만성염증소견을보이고 anti-pan cytokeratin (AE1/AE3) 항체염색에서음성을보여위상피암종을배제하였다. 또한 B세포표지자인 anti-cd20 항체염색소견이 B세포림프종과맞지않아이를배제할수있었다. EBV 감염과위궤양병변의 Fig. 4. EBER in situ hybridization demonstrated positive signals (original magnification, 200). EBER, Epstein-Barr virus-encoded RNA. Fig. 5. Follow-up esophagogastroduodenoscopy at 6 months after ulcer treatment showed a healed, reddish scar had replaced the ulcer. Vol. 73 No. 3, March 2019

4 180 곽진욱등. EBV 감염이동반된양성위궤양증례 1 예 연관성을밝히기위하여조직생검에 EBER 제자리부합법을시행하였고, 양성소견을보여 EBV와연관되었을것으로생각되는양성위궤양으로추정할수있었다. 최근 EBV 감염세포에서분비되는 EBER이 toll-like receptor 3 신호체계를통하여 I형인터페론및염증성사이토카인의생성을유도함으로써염증반응에관여함을보고하는연구가있었다. 6 이는병변조직의 EBER 제자리부합법양성소견이 EBV의단순잠복감염상태만을뜻하는것이아닌염증반응의진행에있어어느정도역할을수행한다는것을말해준다. 한편, 정상위조직의중합효소연쇄반응에서 EBV DNA가거의검출되지않았지만위염조직에서의 EBV DNA가 46% 에서양성이었다는이전연구에비추어볼때 17 본증례에서 EBV를병변에대한직접적인원인으로지목하기에는다소어려운점이있다. 하지만조직에서의 EBV 감염을증명하는데있어서는앞서언급한 EBER 제자리부합법이현재표준검사법으로알려져있고이와비교하였을때 EBV DNA 중합효소연쇄반응의특이도는더낮은것이사실이다. 실제로최근한체계적문헌고찰에서총 177명의소화성궤양환자의병변조직에서시행한 EBV DNA 중합효소연쇄반응양성률은 50.2% 를보인반면총 106명의소화성궤양환자의병변조직에서시행한 EBER 제자리부합법검사에서는모두음성을보였다. 11 본증례에서는헬리코박터균의중복감염도관찰되었다. 멕시코에서시행된복통이있는소아를대상으로한연구에따르면헬리코박터균과 EBV의중복감염시각각의단독감염에비하여중증위염과의연관성이유의하게높았다고보고하였다. 18 이를설명하는기전으로중복감염시조직손상을일으키는각각의염증반응이단순히더해져서위염의증증도가증가한다는것과헬리코박터균과 EBV 유전자사이의밀접한상호작용으로위염이심해진다는가설을제시하고있다. 실제로헬리코박터균에의하여생성이유도되는클로라민 (NH 2CL) 이잠복기감염상태의 EBV를용해기 (lytic phase) 로전환하여염증반응을더욱촉발한다는연구결과가있다. 19 헬리코박터균과 EBV의상호작용에대하여아직도명확한기전이알려져있지는않아이에대한추가적연구가필요할것으로보인다. 본증례의경우악성병변을의심할정도의중증위궤양이관찰되었고, 이는헬리코박터균과 EBV의중복감염에의한것으로생각하였다. 양성위궤양이관찰될때 EBER 제자리부합법을항상시행하지않기때문에위궤양에서 EBER 양성인예가그동안없었을가능성도있다. 하지만이전의문헌고찰에서 106명의소화성궤양환자의병변조직에서시행한 EBER 제자리부합법검사가모두음성인것에반하여본증례의경우 EBER 제자리부합법양성이었던것은의미가있다. 이에저자들은속쓰 림을주소로내원한환자의양성위궤양에서 EBER 제자리부합법검사를시행하여 EBV 감염이동반됨을확인한 1예를경험하여이를보고하는바이다. REFERENCES 1. Hisamatsu A, Nagai T, Okawara H, et al. Gastritis associated with Epstein-Barr virus infection. Intern Med 2010;49: Lee SS, Jang JJ, Cho KJ, Khang SK, Kim CW. Epstein-Barr virus-associated primary gastrointestinal lymphoma in non-immunocompromised patients in Korea. Histopathology 1997;30: Sidagis J, Ueno K, Tokunaga M, Ohyama M, Eizuru Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-related malignancies. Int J Cancer 1997;72: Lee JH, Eum SW, Kim GY, et al. One case of infectious mononucleosis concurrent with acute erosive EBV gastritis. Korean J Gastrointest Endosc 2007;35: Kim JM, Song CW, Song KS, Kim JY. Acute gastritis associated with Epstein-Barr virus infection in a child. Korean J Pediatr 2016;59(Suppl 1):S68-S Iwakiri D. Epstein-Barr virus-encoded RNAs: key molecules in viral pathogenesis. Cancers (Basel) 2014;6: Gulley ML, Tang W. Laboratory assays for Epstein-Barr virus-related disease. J Mol Diagn 2008;10: Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl J Med 2010;362: Varga MG, Cai H, Waterboer T, et al. Epstein-Barr virus antibody titers are not associated with gastric cancer risk in East Asia. Dig Dis Sci 2018;63: Kim Y, Shin A, Gwack J, et al. Epstein-Barr virus antibody level and gastric cancer risk in Korea: a nested case-control study. Br J Cancer 2009;101: Chen XZ, Chen H, Castro FA, Hu JK, Brenner H. Epstein-Barr virus infection and gastric cancer: a systematic review. Medicine (Baltimore) 2015;94:e Yanai H, Takada K, Shimizu N, Mizugaki Y, Tada M, Okita K. Epstein-Barr virus infection in non-carcinomatous gastric epithelium. J Pathol 1997;183: Cárdenas-Mondragón MG, Torres J, Flores-Luna L, Carreón-Talavera R, Camorlinga-Ponce M, Fuentes-Pananá EM. Epstein-Barr virus association with peptic ulcer disease. Anal Cell Pathol (Amst) 2015;2015: Shukla SK, Prasad KN, Tripathi A, et al. Epstein-Barr virus DNA load and its association with Helicobacter pylori infection in gastroduodenal diseases. Braz J Infect Dis 2011;15: Kusano Y, Terui Y, Ueda K, Hatake K. Epstein-Barr virus gastric ulcer associated with ruxolitinib. Ann Hematol 2016;95: Hiejima E, Yasumi T, Kubota H, et al. Gastric ulcer and gastroenteritis caused by Epstein-Barr virus during immunosuppressive therapy for a child with systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2012;51: Ryan JL, Shen YJ, Morgan DR, et al. Epstein-Barr virus infection is common in inflamed gastrointestinal mucosa. Dig Dis Sci 2012;57: The Korean Journal of Gastroenterology

5 Gwak JW, et al. Benign Gastric Ulcer with EBV Infection Cárdenas-Mondragón MG, Carreón-Talavera R, Camorlinga- Ponce M, Gomez-Delgado A, Torres J, Fuentes-Pananá EM. Correction: Epstein Barr virus and Helicobacter pylori co-infection are positively associated with severe gastritis in pediatric patients. PLoS One 2013;8:e Minoura-Etoh J, Gotoh K, Sato R, et al. Helicobacter pyloriassociated oxidant monochloramine induces reactivation of Epstein-Barr virus (EBV) in gastric epithelial cells latently infected with EBV. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7): Vol. 73 No. 3, March 2019

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( )Kjge hwp 대한소화기내시경학회지 2007;35:91-95 전염성단핵구증과병발된급성미란성 EBV 위염 1 예 대구파티마병원소화기내과, * 병리과 이재현 엄성우 김가영 신재대 박종필 김현수 김건우 구미진 * One Case of Infectious Mononucleosis Concurrent with Acute Erosive EBV Gastritis Jai Hyun Lee,