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세례 제
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1 - Appl. Chem. Eng., Vol. 22, No. 2, April 2011, 초청총설 항생펩타이드의기능과적용분야 이종국 Ramamourthy Gopal 박윤경 *, 조선대학교단백질소재연구센터, * 조선대학교자연과학대학생명공학과 (2011 년 3 월 12 일접수 ) The Function and Application of Antibiotic Peptides Jong-Kook Lee, Ramamourthy Gopal, and Yoonkyung Park*, Research Center for Proteinaceous Materials (RCPM), Chosun University, Gwangju , Korea *Department of Biotechnology, Chosun University, Gwangju , Korea (Received March 12, 2011) 현재, 사람들은많은병에노출되어있다. 산업화의빠른변화는생산시설의자동화, 정보 통신산업기술의발달로삶의질이향상되었으나, 신체활동의감소와환경오염으로인해환경적스트레스와병원균감염반응에대한인간의면역체계가악화되었다. 아울러현재약물의오 남용으로다재약물내성을갖는미생물들 (multidrug-resistant microbes) 과암세포 (tumor) 의출현으로인해새로운항생제개발이시급하다. 그들중하나가항생펩타이드 (antibiotic peptide) 로기존약물과비교하면약물저항성이거의일어나지않는다. 여러가지항생활성을가지는펩타이드들은다양한생명체로부터동정되고있다. 이논문은항생펩타이드들의활성과적용분야에대해논하려한다. Currently, people are exposed to many harmful diseases. Therefore, there are many schemes, such as automation of productive facilities, development of information and communication technology, enhanced the quality of human life and wealth. However, these processes lead to weakened immune system. Thus, people are more vulnerable to infections from pathogens and environmental stress. Misuse and abuse of drugs resulted in the rapid emergence of multidrug-resistant microbes and tumors, therefore, to find new antibiotics are urgently needed. One of them is a peptide-antibiotic, that is not or less occurred a drug-resistance, comparing to conventional drugs. Peptides with various antibiotic activities have been identified from life organisms. The present review provides an overview of activities and application of peptide antibiotics. Keywords: disease, immune system, multidrug-resistant microbes, conventional drugs, peptides 1) 1. 서론 경제성장으로인한신체활동의감소는면역력의저하를초래하였고, 그로인해우리몸은박테리아, 곰팡이, 기생충등과같은미생물감염으로부터각종질병의위험에노출되어있으며 [1], 또한환경오염에의한대기권의불안정화로강한자외선 (Ultra Violet : UV) 에의해피부손상이유발되고있다 [2]. 현재전세계적으로질병예방과치료를위해다양한약물을사용하고있지만, 약물의오 남용은병원균의저항성을증가시키는결과를초래했다. 특히, superbugs 로일컬어지는 VRE (vancomysin resistant enterococci), MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus) 와 MDRP (multidrug-resistant pathogens) 의증가는현재전세계적인관심의대상이다 [3,4]. 이러한저항성균주는수술용도구에부착되어 biofilm을형성하기도하는데외과 / 내과적인수술시 2차감염으로이어질수있어심각한문제가되고있다 [5,6]. 또한신체의저항성의감소, 환경및식습관적인요인등으로정상세포가암세포 (tumor cell) 로변형되는데, 다양한화학적 / 물리적 교신저자 ( y_k_park@chosun.ac.kr) 치료를병행하고있지만암으로인한사망률은전세계적으로매년증가하고있는추세이다 [7,8]. 그래서최소의양을사용하여최대의효과를얻기위해전세계많은연구자들로부터지속적인항생제개발이진행되고있지만, 다재약물내성을가지는미생물과암세포의증가로인해새로운대체약물의개발이시급한실정이다. 생명체항상성을유지시켜주는물질중, 두개이상의아미노산의의해형성된펩타이드 (peptide) 는호르몬조절, 신호전달, 항균 / 항진균작용, 또는항암작용의효과등으로생리활성에중요한물질로알려져있다. 이러한항생펩타이드는다양한생명체에서분리되고, 항균, 항진균, 호르몬조절, 항염증활성을가지고있어, 생리활성과스트레스극복, 생체방어등의 (Table 1) 분야에서활발한연구가이루어지고있고, 이에기존약물의대체제로서여겨진다. 또한, 다양한분야에서이들의적용과가능성에대해많은연구들이이루어지고있다 (Figure 1). 2. 본론 2.1. 항균펩타이드 (Antimicrobial Peptides) 현재전세계적으로병원에서심각한문제로대두되는것들중하 119

2 120 이종국 Ramamourthy Gopal 박윤경 Table 1. The Peptides Show Sequence, Characterization, Activity and Mechanism Peptides Sequence Characterization Activity Mechanism Reference Melittin GIGAVLKVLTTGLPALISWI KRKRQQ Magainin-2 GIGKFLHSAKKFGKAFVGEI MNS Temporins FLPLIASLLSKLL P18 KWKLFKKIPKFLHLAAAKK KKF L 2 HARIKPTFRRLKWKYKGKF W Extraction of European honey bee Apis mellifera Hydrophobic, net charge of +6 (ph 7.4) It is monomeric at low oncentration (µm) and forms a tetramer at high concentration (µm) Skin of the African clawed frog Xenopus leavis Identified in the skins of the European frogs R. esculenta and R. temporaria Hybrid peptide Amphiphilic α-helical structure Substitution of amino acid in LALF peptide (A to Y) Antimicrobial activity Hemolysis and cytotoxicity Antimicrobial activity Lower cytotoxicity Active mainly against Grampositive bacteria, Candia and some human tumor cell line Not toxic to hrbcs Cancer activity Endotoxin neutralization activity Anti-microbial and Anti-cancer activity Antineoplastic Reduction of tumor growth compared KSL KKVVFKVKFK Designed peptide Amtimicrobial and Candida albicans No hemolytic activity Biofilm activity LL 37 Tripeptide complex LLGDFFRKSKEKIGKEFKRI VQRIKDFLRNLVPRTES Found at human mucosal surfaces Cationic, amphipathic host defense peptide (released by proteinase3 proteolytic processing of the C-terminal domain of the cathelicidin) Positively charged molecule (+6 at ph) Antimicrobial activity and lower hemolysis and cytotoxiciry Lipopolysaccharid (LPS) and Lipoteichoicacid (LTA) neutralizing activity Inhibition of bacterial biofilms Anti-infective and immunomodulatory activity Induced apoptosis of cytotoxic T lymphocytes (CTL) GHK Synthetic peptide Effectos on collagen stimulation Unstructured in solution, but in the presence of membranes :α-helix Amphipathic structure Disrupts to cell membranes (toroidal pores) Induced apoptotic cell death and NF-κB inactivation Electrostatic interaction to microorganism Hydrophobic and amphipathic α-helical structure Formation of toroidal pore Formation of transmembrane pores rather than causing a detergent-like disruption of the cell membr Hydrophobic and α-helical α-helical structure and amphiphilic Electrostatic interaction to melanoma cell membrane Rupture in cell membrane Cell penetration (CP) reduction on the expression of three genes in the Glycolysis pathway (PDGK1, PGM and ENO1) Decrease in the transcription of genes related to protein biosynthesis (EEF1G, EEF1A1 and RPS6) Cell cycle arrest-inducing apoptosis [21-24] [25-29] [30-35] [40-44] [45,46] α-helical structure [50,51] Aqueous solution is relatively disordered, but can switch to an α-helical structure contact with the bacterial wall Membrane disruption and insertion into the bacteria membrane [52-54] Complexes with copper [69] 나가항생제내성균 ( 슈퍼박테리아 ) 의출현이다. 기존항생제들에대한내성은약물의과용과항생제의작용기작에의한빠른내성출현에기인한다 [9]. 최후의보류로알려진항생제중의하나인반코마이신 (vancomysin) 에대한내성균주 (vancomysin-resistant S. aureus : VRSA) 가출현했다고보고된것처럼심각한문제로인식되어진다 [10-13]. 항균펩타이드는기존항생제와는달리주로미생물의세포막에아주빠르게작용하여활성을보이므로내성출현의빈도가매우낮고다 양한병원성균에서활성을보인다. 그리고세포독성이거의없어향후항생제대체재로인식되고있으며현재활발한연구가진행되고있다 [14-16]. 항균펩타이드는 Lysine과 Arginine에의해양이온전하를띠고있는데, 그로인해음전하를띠고있는미생물의생체막에잘부착되어여러소수성잔기를가지는아미노산에의해세포막의불안정을유도한다. 항균펩타이드는거의모든생명체에서존재하는생체방어물질로 60개미만의아미노산으로이루어져있다. 이들은 α- 공업화학, 제 22 권제 2 호, 2011

항생펩타이드의기능과적용분야 121 Figure 1. The application of peptides. Figure 2. Action and mechanism of antimicrobial peptides (AMPs) against bacteria cell membrane. 소시켜세포독성을줄일수있는방법이제시되기도하였다 [23].

3 항생펩타이드의기능과적용분야 121 Figure 1. The application of peptides. Figure 2. Action and mechanism of antimicrobial peptides (AMPs) against bacteria cell membrane. 소시켜세포독성을줄일수있는방법이제시되기도하였다 [23]. 또한 melittin는전립선암세포에 NF-kB의비활성화로암세포의자연사 (apoptosis) 를유도시키기도한다 [24]. Magainin-2은 1987년미국의 Michael Zasloff에의해 African clawed frog Xenopus laevis의피부에서분리된 23개의아미노산 (GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS) 으로이루어진펩타이드로양쪽친매성 α-helical 구조이며, 세포막에작용하여 toroidal pore를형성한다 [25,26]. 이펩타이드의낮은 hydrophobicity는동물세포에대해낮은세포독성을나타내고 bacteria, fungi 등에는강한항균작용을한다 [27]. 또한많은연구자에의해아미노산치환등의기술로여러유사체펩타이드들이만들어졌는데, 그중대표적으로 Pexiganan( 또는 MSI-78으로불림 ) 펩타이드가있다 [28]. 이펩타이드는현재당뇨병환자의발의궤양 (ulcer) 에바르는 topical cream으로임상 3상에서좋은결과가보고되었다 [29]. Temporin 펩타이드 (FLPLIASLLSKLL) 는개구리의피부표면에서 cdna cloning기술에의해동정된펩타이드로평균 10-14의아미노산잔기를가지는유사펩타이드들로이루어져있다. 이펩타이드는 α-helical 구조로 Gram-positive bacteria의 S. aureus와 Enterococcus faecium에강한항균활성을보이며, 박테리아사멸에있어 transmenbrane pores를형성후 detergent와유사하게세포막을파괴시킨다. 그중 Temporins A (FLPLIGRVLSGIL), B (LLPIVGNLLKSLL), L (FVQWFSKFLGRIL) 펩타이드의경우최근 Temporin L과 Temporin A 또는 B와함께처리하여 LPS(Lipopolysaccharide) 가포함된그람음성박테리아에항균활성상승효과를확인하였다. Temporin L 펩타이드는음전하를띠는 LPS에정전기적상호작용 (electrostatic interaction) 에의해결합하여 Temporin A 또는 B 펩타이드가세포외부막을통과하여세포질에위치할수있도록돕는다. 그리고생체내 in vivo 실험에서 Temporin L 펩타이드는 LPS-detoxification 활성이있는데 LPS에의해유도되는 macrophage 세포의 TNF-α 분비를억제시켜 septic shook 유발에의한죽음을제한했다 [30-35]. 이러한펩타이드들은생체기능에영향을미치지않으며, 다양한병원성균에대해높은활성을가지므로향후항생제대체제로이용될수있을것이다. helical, β-sheet과 random-coil의 2차구조 (secondary structure) 를가지고있고주로양쪽친매성 (amphipaticity) 의특성을갖는다. 정확한작용기작은아직알려지지않지만일반적으로 carpet, barrel-stave, toroidal pore mechanism 등에의해박테리아세포막에손상을주거나직 간접적으로세포막을투과하여세포내부에서 DNA 또는 RNA 에결합함으로써 protein 생합성을저해하거나, protein 등에결합하여미생물의증식을저해하거나사멸을유도한다 (Figure 2)[17-20]. 현재많이연구된펩타이드로 Melittin, Magainin-2, Temporin 등이있다. Melittin은 European honey bee Apis mellifera로부터분리되었고강한항균활성과용혈작용을동시에갖는펩타이드이며, 항균펩타이드의항균활성과세포독성작용기작에대한많은연구가이루어진대표적펩타이드이다. Melittin은 26개의아미노산잔기로이루어져있고, 수용성상태에서농도와염 (salt) 의존 α-helical 구조를가지고펩타이드네개로이루어진 tetramer를형성한다 까지미생물세포막에서 barrel-stave pore 형성하는것으로알려졌으나, 2001년 Yang et al. 에의해곰팡이세포막에서 magainin과유사한 toroidal pore 형성하는것으로재규명되었고 2003년 Shai et al. 에의해박테리아에서 carpet-like mechanism과같은막파괴활성을갖는다고보고되었다 [21,22]. Leusine, Isoleusine의소수성잔기를 Alanine로치환하여박테리아에대한활성은유지하지만 hrbc에대한용혈작용을현저히감 2.2. 항암펩타이드 (Anti-cancer Peptides) 우리나라의경우 6만명이상, 미국의경우 50만명이상이일년에암으로사망하는데, 5 10% 가유전자의변화에의해일어나며, 90 95% 는환경 (environment) 과생활습관 (lifestyle) 에의해일어난다고보고된바있다 [36]. 생활습관및환경적인요인으로흡연 (25%), 식습관 (30 35%), 감염 (15 20%), 또는스트레스, 방사선, 신체활동의저하등에의해유발된다 [37-39]. 암환자에대한항암제 (anti-cancer drug) 의지속적인사용은정상세포손상에서오는부작용및약물저항성을유발하는데 anti-cancer peptide는이에대처할수약물이라생각되며, 그중몇가지를소개하고자한다. P18 hybids peptide는 Magainin 2의카르복실말단과 Cecropin A의아미노말단부분을연결하여설계된합성펩타이드로 helix-to-helix 구조를형성한다. 이펩타이드는 cancer세포에높은활성을보이는반면, 정상세포에있어낮은세포독성을나타낸다. 특히악성흑색종양세포 A375의세포막에정전기적상호작용을하여세포막내부로유입되고, 이후세포를팽창시키거나터지게하여괴사 (necrosis) 를유도한다 [40-42]. 그리고 human leukemia K562 세포막의전위를탈분극시키고, 막파괴에의해서세포내부로펩타이드가투과되어암세포의괴사를유도한다 [43]. CAMEL 펩타이드또한 Cecropine의 1-7번째와 Melittin의 2-9번째아미노산을연결하여설계된펩타이드로적혈구에서용혈작용이일으키지않으며, Appl. Chem. Eng., Vol. 22, No. 2, 2011

4 122 이종국 Ramamourthy Gopal 박윤경 melanoma 세포인 B16-F10에서 mitochondria의팽창을유도하고 cytochrom c 유리화로 caspase 3 활성을방해한다. 그래서 ATP 양이감소되어 melanoma세포를괴사시킨다 [44]. L-2펩타이드는참게 (Horseshoe crabs) 에서분리된 Limulus anti-lps factor (LALF32-51) 의 33번 alanine 을 tyrosine으로치환한펩타이드이며혈액응혈과 endotoxin에의한 septic shock을막아줄뿐만아니라 [45] 종양생성억제에있어 glycolysis pathway에관련된 3개의유전자인 PDGK1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase), PGM (Phosphoglycerate mutase), ENO1 (alpha-enolase) 발현을감소및억제시켜 cell cycle arrest와 apoptosis 를유도하며, 또한 EEF1G (Elongation factor 1-gamma), EEF1A1 (Elongation factor 1-alpha 1), RPS6 (ribosomal protein S6) 과같은단백질생합성유전자의전사를감소시킨다고보고되었다 [46]. 이같은 anti-cancer peptides는 tumor cell을선택적으로사멸시키는활성을보이므로향후항암제로의개발이기대된다 수술용도구 (Surgical Device - Biofilm) Costerton et al. 은다양한만성적인병에서 biofilm 형성과박테리아성장에있어 15% floaters, 85% slime 로형성이되어만성또는급성의질병을유발한다. Biofilm은박테리아가스스로 polysaccharide, protein, DNA를분비하여형성된중합체 (extracelluar polymeric substance : EPS) 로현대감염질병에서중요한문제점으로인식되고많은관심이집중되고있다 [47]. 특히중이염 (Otitis media), 전림선염 (prostatitis), 낭포성섬유증 (Cystic fibrosis), 플라크 (dental plaque) 등에서주로나타난다. 또한수술용도구 (catheters, stents 등 ) 에서의 biofilm형성은대부분만성감염의원인이된다. 미국을기준으로매년 17만명의새로운 biofilm 감염자가생겨나고, 매년 55만명이사망에이르는데, 항생제의처리에도불구하고감염은계속해서증가하고있다 [47]. 또한 biofilm 형성은부유박테리아비해항생제 (antibiotic) 처리시최소저해농도 (minimal inhibitory concentration : MIC) 가 배이상증가한다고보고되고있다 [48,49]. 보고에의하면 KSL decapeptide (KKVVFKVKFK) 는낮은농도에서그람음성과그람양성 (Gram-negative and Gram-positive) 박테라아와 Candida albicans에강한항균작용을하며, 높은농도에서용혈작용이일어나지않는다 [50]. KSL decapeptide는입안의 biofilm 성장억제조절을하며, 충치와치주염을감소시킨다고최근보고되었다. 또한씹는껌 (chewing gum) 안에 5 20 mg/1 g을넣어 in vitro와 in vivo 상에서분비정도를 20 min간확인한결과 80% 정도분비되는것을확인하였고, S. mutans에의해 biofilm 형성후치주염을일으키는것을강하게억제시켰다 [51]. 뿐만아니라인간의몸에존재하는양이온과양쪽친매성을갖는 LL-37 펩타이드는 proteinase 3에의해 Cathelicidin에 C-terminal부분이잘려진것으로 37개의아미노산을구성하며, 세포막에결합하여 α-helical 구조를형성한다 [52,53]. LL-37 은항균활성외에여러가지의기능에관여하는것으로알려져있고, 평상시사람의몸에서 2 5 µg/ml 정도분비되지만 cystic fibrosis (CF) 와같은만성적인염증시 30 µg/ml 이상이분비된다고보고되었다. 그리고 Gram-negative의 lippolysaccharide (LPS) 와 Gram-positive 의 lipoteichoic acid (LTA) 에 neutralizing 활성을보인다 [53,54]. 또한박테리아표면활성에관여하는 type IV pilus 유전자발현억제, 세포신호 (quorum-sensing systems : QS) 와관련하는 Las와 Rhl systems의합성억제에관여하여 biofilm 생성억제기능을갖는다 [54]. 수술용도구나임플란트에 biofilm생성이나미생물의번식을막기위해항생물질을코팅하거나도포하는기술들이연구되어지고있다. Willcox et al. 은콘택트렌즈에합성펩타이드인 melimine을 1-ethly-3-(3-dimethylaminoprophyl) carbodiimide를이용하여부착시키므로항균활성을보일뿐만아니라, autoclave 후에도활성이유지됨을보고하였다 [55]. LL-37의경우 titanium surface에코팅함으로써 E. coli 에대해항균활성을보였다 [56]. 그러나일반적으로펩타이드가부착되거나코팅될경우 soluble상태의펩타이드보다항균활성이현저히떨어지는데 [57], 이는향후보완되어야할부분이며세척, 건조등의보관사용에있어활성의유지에관한많은연구가필요할것이다 화장품용펩타이드 (Cosmetics Peptides) 최근환경오염에의한대기권의불안정화는피부에직접적인자외선 (UV : ultra violate) 노출의증가로피부의손상을일으킨다. UV는 UVB와 UVA로나눌수있다. UVB ( nm) 는아주빠르게피부에손상을주는것으로활성산소종 (ROS : reactive oxygen species) 생성을일으켜 melanin, melanogenic 전구체인 photo-oxidation, polymerization배출로몇시간내에피부를검게만든다 [58,59]. 또한피부의 pre-existing melanin과 melanin사이에서빠른산화를유발하기도한다 [59]. UVA ( nm) 는 UVB에비해햇볕에피부색이변하는것을지연시켜주는안전성을가진다. Melanocyte는피부아래의 fibroblasts와표피의 keratinocyte가포함되며, UV의다른파장에의한피부의손상및피부색조절에관여한다 [60,61]. UVB와 UVA를포함하는 solar-simulated radiation (SSR) 은 melanin 생산의증가에있어중요한 melanocyte-specific marker (tyrosinase, tyrosinase-related protein 1, MIFT) 발현을자극한다 [61]. 그래서햇볕에오랜노출로 UVB에의한피부암, 피부의빠른노화등의손상을예방하거나피부의안전성및피부효소활성증진의목적으로 UV 차단제를사용한다 [62]. 한편, UVB에의한 free radical 의생성은피부노화를증가시키는데이활성산소를없애기위해항산화효소들과구리와같은보조인자들이요구된다. 구리는피부활성증가에관여하는데콜라젠과 elastase 생성에아주중요한효소인 lysyl oxidase의활성을증가시킨다. Tripeptie complex (gylcyl-l-histidyl-l-lysine : GHK) 는구리와강하게부착되어세포내부로운송하거나콜라젠자극등의효과를갖는것으로피부의밀도와탄력을유지시켜준다 [63]. 향후 GHK와유사한기능을갖는펩타이드사용은 UVB에의한피부의손상및피부암그리고피부노화등을예방할수있을것이다 [64-69]. Argireline은디자인프로그램에의해설계된 haxapeptide (Ac-EEMQRR-NH 2) 로항주름 (antiwrinkle) 활성을가진다고보고되었다 [70]. 이펩타이드는 Botulinum nerotoxin 과같은 neurotransmitter의방출을저해하는작용기작을가지나세포독성이거의보이지않는다. 또한, argireline을 10% 포함한 oil/water 에멀젼을피부에도포한 30일처리한결과 30% 이상의주름의깊이가줄었다. 이로써화장품에이펩타이드의사용가능성을보여주었다. 이외에현재까지식물, 태반, 모유등에서항산화활성을가지는펩타이드들이많이동정되었고이들은식품이나화장품첨가제로써기대되어진다 [71-73]. 3. 맺음말 항생제의오 남용으로인해박테리아, 곰팡이, 기생충, 그리고암세포에이르기까지지속적으로저항성은증가하고있다. 전세계의많은과학자들은지속적인연구를통해신체적용시대사및방어체계등에크게영향을미치지않는것중하나로펩타이드를발견하였고, 현재다양한펩타이드를이용한연구가활발히진행되고있다. 이 공업화학, 제 22 권제 2 호, 2011

5 항생펩타이드의기능과적용분야 123 러한연구들을바탕으로생체기능에영향을미치지않으며, 다양한병원성균과종양세포에강한활성을갖는 peptide는항생제를대체할수있는최고의후보물질이라여겨지며, 수술용도구에병원성균으로부터의 biofilm형성을억제하는펩타이드의사용은이차감염예방에있어기존항생제보다더효과적이라생각된다. 또한 UV에의한피부손상및피부노화등을예방할수있을것이라여겨진다. 더나아가항생 항암제대체제, biofilm 생성억제제, 화장품, 선크림등의개발에다양한펩타이드들이적용가능할것이라여겨진다. 감 이연구는교육과학기술부와연구재단의 2010년지역혁신인력양성사업으로진행되었음. 사 참고문헌 1. P. C. Oyston, M. A. Fox, S. J. Richards, and G. C. Clark, Journal of Medical Microbiology, 58, 977 (2009). 2. T. Tadokoro, Y. Yamaguchi, J. Batzer et al., J. Invest. Dermatol., 124, 1326 (2005). 3. B. M. Peters, M. E. Shirtliff, and M. A. Jabra-Rizk, PloS pathog, 6 (2010). 4. C. H. Rhee and G. J. Woo, J. Food Prot., 73, 2285 (2010). 5. National institutes of health. Minutes of the national advisory dental and craniofacial research council-153rd meeting. Available at: and committees/nadcrc/ inutes/minutes 53.htm. Accessed (2007). 6. J. W. Costerton and P. DeMeo, Plast. Reconstr. Surg., 1, F. Bray and B. Møller, Nat. Rev. Cancer, 6, 63 (2006). 8. P. Anand, A. B. 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Journal of Life Science 2011 Vol. 21. No. 8. 1120~1126 ISSN : 1225-9918 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2011.21.8.1120 μ μ μ α β Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No. 8 1121 μ μ 1122 생명과학회지 2011,