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간희 고
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1 저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우, 이저작물에적용된이용허락조건을명확하게나타내어야합니다. 저작권자로부터별도의허가를받으면이러한조건들은적용되지않습니다. 저작권법에따른이용자의권리는위의내용에의하여영향을받지않습니다. 이것은이용허락규약 (Legal Code) 을이해하기쉽게요약한것입니다. Disclaimer

2 의학석사학위논문 소아조혈모세포이식술후 공여자림프구주입술 아주대학교 대학원 의학과 이성욱

3 소아조혈모세포이식술후 공여자림프구주입술 지도교수 박준은 이논문을의학석사학위논문으로제출함 년 8 월 아주대학교 대학원 의학과 이성욱

4 이성욱의의학석사학위논문을인준함. 심사위원장박준은인 심사위원황진순인 심사위원이장훈인 아주대학교 대학원 2014 년 6 월 20 일

5 - 국문요약 - 소아조혈모세포이식술후공여자림프구주입술 배경 : 공여자림프구주입술 (donorlymphocyteinfusion,dli) 은악성혈액질환과골수부전에서시행한동종조혈모세포이식술 (alogeneic hematopoietic stem celtransplantation,alohsct) 후재발과골수부전의지속에대한중요한근치적치료법이다. 그러나이식편대숙주병 (graft-versus-hostdisease,gvhd) 과골수무형성 (marow aplasia) 이 DLI 후에발생할수있어치료의제한점으로작용하고있고소아를대상으로한 DLI 의효과에대한연구는없는실정이다. 따라서이연구에서저자들은십년이상본기관에서시행한 DLI 의결과에대하여기술하고자한다. 방법 :2000 년부터 2013 년까지아주대병원소아이식센터에서 alo HSCT 를받은후백혈병이재발하거나골수부전의지속을보이는중증재생불량성빈혈을가진 8명의환자들이각각다른시기의 18 차례의중성구집락화자극인자 (granulocyte colony stimulating factor,g-csf) 가동화 DLI 를받았다.3 명의필라델피아양성급성림프구성백혈병,1 명의중추신경계급성림프구성백혈병,1 명의연소형골수단구성백혈병,1 명중증재생불량성빈혈이포함되었다. 결과 : 총 DLI 를시행한횟수는 3명은 1번,5 명은 2번이상시행받았으며이식후 DLI 사이의간격은정중 7.3( 범위, ) 개월이었다. 초회체중당주입 CD3 양성세포수는정중 ( 범위, ) 개였다. 이중한명에서중증급성위장관및간 GVHD 가발생하였으며 49( 범위,2-120) 개월의정중추적기간동안 7명의백혈병환자중에 2명이형태학적완전관해를이루었으며한명의중증재생불량성빈혈환자는다시 100% 공여자키메리즘을회복하 - i -

6 였다. 그러나나머지 5 명은완전관해를못이루었으며 4 명은질병의악화로사망 하였다. 필라델피아양성급성림프구성백혈병을가진 1 명의환자는 DLI 의실 패에도불구하고 imatinibmesylate 의유지요법으로현재생존하여있다. 총 8명중 4명이생존하여있으며 GVHD 나골수무형성에의한사망은없었다. 결론 : 저자들은소아에서 alohsct 후 DLI 는 GVHD 와골수무형성이조절가능할정도라는면에서적용할만한치료법이라는것을알았으나연소형골수단구성백혈병을제외한급성백혈병의이식술후재발에서의효용성은부족하여새로운전략이필요할것으로생각된다. 핵심어 : 공여자림프구주입술, 동종조혈모세포이식술, 재발 - ii -

7 차 례 국문요약 i 차례 i 그림차례 iv 표차례 v I. 서론 1 I. 대상및방법 2 A. 대상 2 B. 정의 2 C.DLI 전치료와동종조혈모세포이식 3 D.DLI 3 E. 키메리즘 (chimerism) 의평가와통계분석 4 I. 결과 5 Ⅳ. 고찰 13 Ⅴ. 결론 16 참고문헌 17 ABSTRACT 20 - iii -

8 그림차례 그림 1. 공여자림프구주입술후누적생존률 11 그림 2. 공여자림프구주입술후무사건누적생존률 12 - iv -

9 표차례 표 1. 환자군의질환및이식에대한임상적특징 6 표 2. 공여자림프구주입술의특징과임상적경과 8 표 3. 공여자림프구주입술의효과 9 - v -

10 I. 서론 지난 20 년동안동종조혈모세포이식술 (alogenic hematopoietic stem cel transplantation,alohsct) 의발달로백혈병 (leukemia) 및중증재생불량성빈혈 (severe aplastic anemia, SAA) 의치료의성공률은획기적으로상승했다. (CopelanEA 등,2006) 그러나백혈병의재발과 SAA 의이식편의거부는이러한치료의성공률을저해하는주요원인이되고있으며이에대한면역치료인공여자세포주입술 (donorlymphocyteinfusion,dli) 와면역억제제를중단하는방법이여러연구에서소개되어왔다.(DeolA 등,2010;HasskarlJ 등,2012)1990 년 Kolb 등이만성골수성백혈병 (chronic myeloid leukemia,cml) 에서 DLI 의이식편대종양효과 (graftversusleukemiaefect,gvl efect) 를보고한이후여러연구자들이 CML 의 alohsct 후재발에서 DLI 가 70-80% 에이르는완전관해 (completeremission,cr) 를유도함을밝혀냈으나,(Chang YJ 와 Huang XJ, 2013;Kolb HJ 등,1990) 급성골수성백혈병 (Acutemyeloid leukemia,aml) 에서는 15-29% 의완전관해를보이며만족할만한치료성적을거두지못했다. (ColinsJrRH 등,1997;Kolb HJ 등,1998;Kolb HJ 등,1995;PorterDL 등. 1999) 더불어 DLI 의부작용으로이식편대숙주병 (graft versus host disease, GVHD) 과골수부전 (marrow aplasia) 이이걸림돌로작용한다.(DeolA 등, 2010;Kolb HF 등,1995) 국내소아에서는 DLI 의치료성적에대한발표가부족하여저자들은단일기관에서경험한 DLI 의결과를보고하고자한다

11 I. 대상및방법 A. 대상 2000 년 1월부터 2013 년 8월까지아주대병원소아과에서 8명의 alo HSCT 후환자를대상으로 DLI 를시행하였다. 원발질환의진단시정중연령은 6년 6개월 ( 범위,2 년 1개월 -14 년 1개월 ) 이었고남아 7례, 여아 1례였다. 원발질환은필라델피아유전자양성급성림프구성백혈병 (Philadelphiagenepositiveacute lymphoblaticleukemia,ph ALL) 이 3례,AML 이 2례, 연소형골수단구성백혈병 (juvenilemyelomonocyticleukemia,jmml), 중추신경계가수반된급성림프구성백혈병 (centralnervoussystem involvedall,cnsaal), 중증재생불량성빈혈 (severeaplasticanemia,saa) 가각 1례씩있었다. 진단후 HSCT 까지의기간은정중 14 개월 (3 개월-60 개월 ) 이었으며대상환자들의진단시임상적인특징을표 1에기술하였다. B. 정의 백혈병의재발 (relapse) 은특정유전자변이가존재할경우에는다시변이가유전자검사상에서나타나는것으로정의하며, 특정유전자변이가없는경우혈액학적으로말초혈의이상과골수내의모세포의 5% 이상증가하는재발의증거가있는것으로정의한다. 완전관해는말초혈액과골수에서비정상소견이없고, 골수 (bonemarow) 의모세포가 5% 미만이고특정유전자이상이사라지고정상상태일때로정의한다. 급성및만성 GVHD 는표준임상기준에따라중증도를나누며,DLI 후각각 30 일혹은 100 일이상생존하였을때평가가능한환자 - 2 -

12 군으로포함시켰다. C.DLI 전치료와동종조혈모세포이식 모든예에서 alohsct 를시행하였다.SAA 를가진환아를제외한각예의이식전완전관해여부, 이식의전처치방법과생착및경과,GVHD 의양상과 GVHD 치료에대하여기술하였다.( 표 1.) 환자별로가능한조혈모세포의공급원에따라 6례는골수 HSCT,2 례는말초혈액 HSCT 를받았으며,3 례는혈연간이식을받고 5례는비혈연간이식을시행하였다.7명의백혈병환아중 UPN5 를제외한 6명이처음 alohsct 당시완전관해를보였고, 공여자의인체림프구조직적합성 (human lymphocyteantigen compatibility,hla compatibility) 평가에서 HLA A,B,DR 각쌍으로환아와 6개모두일치하였다.SAA 를가진환아는저강도전처치 (reduced intensity conditioning) 를받고다름 7명의백혈병을가진환아들은골수제거전처치 (myeloablativeconditioning) 을받은후조혈모세 포를주입받았다. 이후중성구생착은 10 일에서 17 일사이에 모든예에서이루 어졌다. D.DLI DLI 전대부분환자의수행능력은 Karnofsky 수행상태기준으로 90% 보이고입원한상태에서 DLI 시행하였다. 첫번째 DLI 는 UPN 8환자를제외하고는공여자신선혈을즉시주고이후 DLI 는냉동보관하여연속적으로 DLI 를시행하였다.UPN 8환자의경우는이식당시에냉동보관되어있던말초조혈모세포를이용하여 DLI 를시행하였다.DLI 를위해공여자에게 G-CSF 를채혈전 3일간 10mcg/kg 를투여하였고 DLI 전에면역억제제사용은중지하였다.DLI 의원인은 - 3 -

13 CNSALL 에서중추신경계재발이 1 례,SAA 에서생착실패가 1 례, 나머지 6 례의 백혈병환아의경우재발이었다. E. 키메리즘 (chimerism) 의평가와통계분석 alohsct 를시행한후공여자조혈모세포가잘생착이되었는지확인하기위해골수검사를하여 short tandem repeat 를중합효소연쇄반응법 (polymerase chain reaction,pcr) 으로증폭시켜키메리즘상태를평가하였다.SPSS ver21 을사용하여 KaplanMeier 추정생존율을구하였다

14 Ⅲ. 결과 이식후 DLI 의간격은정중 11 개월 ( 범위,3 개월-39 개월 ) 이었고 DLI 의횟수는정중 2회 ( 범위,1 회-5 회 ) 였다. 초회주입된 CD3 양성세포수는수여자체중당정중 ( 범위, ) 개이었고 SAA 를가진 1례를제외하고나머지예들로구한평균 CD3 양성세포수는수여자체중당 ( ) 이었다. 이식후재발확인일까지의정중기간은 7.3 ( 범위, ) 개월이고, 재발확인일로부터 DLI 까지의기간은정중 67 일 ( 범위, 일 ) 이었으며 CNS 재발한 UPN1 환자는 CNS 에국소적인방사선치료후척수골수의재발을확인후 DLI 를시행하게되어 DLI 가 179 일로지연되었다.( 표 2.) DLI 주입전재관해항암요법및전처치를위해항암요법을 4례에서시행하였고 PhALL 를가진두환자는 imatinibmesylate 복용만을다시시작하였다가 DLI 하기 1주전중단하고이식후다시복용시작하였다

15 표 1. 환자군의질환및이식에대한임상적특징 UPN Age(yr) Sex Disease Donor HLA match Pre- transplant CR Conditioning regimen Neutrophil Engraftment Day GVHD DLI reason M CNSALL MRBM 6/6 CR TBI/Cy 10 SkinII relapse M PhALL UBM 6/6 CR TBI/Cy 15 - relapse M JMML UBM 6/6 CR Bu/Cy/Mel 16 SkinIII relapse 4 9 M SAA UBM 6/6 - Flu/Cy/ATG 16 - GF M AML MRPB 6/6 PR Bu/Cy 17 - relapse F PhALL UBM 6/6 CR TBI/Eto/Cy 17 - relapse M PhALL UBM 6/6 CR TBI/Eto/Cy 15 SkinII relapse M AML MRPB 6/6 CR Bu/Cy 12 GutII relapse UPN,uniquepatientnumber;CNSALL,Centralnervous system involved acutelymphoblasticleukemia;phall, Philadelphia gene positive acute lymphoblstic leukemia;jmml,juvenile myelemonocytic leukemia;saa,severe - 6 -

16 aplastic anemia;aml,acute myeloid leukemia;mrbm,matched related bone marrow;ubm,unrelated bone marow;mrpb,matchedrelatedperipheralblood;tbi,totalbodyiradiation;cy,cyclophosphamide;bu,busulfan; Mel,melphalan;ATG,antithymoglobulin;Eto,etoposide;GF,graftfailure - 7 -

17 표 2. 공여자림프구주입술의특징과임상적경과 U P N Post BMT remission duration (months) Relapse- DLI interval (days) Donor chimerism (relapse) Reinduction chemotherapy DLI (number of times ) CD3/kg (10 8 /kg) Donor chimerism (post DLI) agvhd cgvhd Current state (post-dli, months) * /0.5/0.5/0.5/2 NE - - Died with Leukemia(9) Imatinib /1.5 NE - - Died with Leukemia(18) NE Alive(107) Flu/Cy/ATG / Skin II - Alive(93) mitoxantron e NE Gut III NE Died with Leukemia(2) IDA, vinc, L-asp, pd NE - NE Died with Leukemia(1) Imatinib 2 1.3/ Alive with GF(29) mitoxantron 4 0.5/0.5/0.5/ NE Alive(3) *CNS relapse;dli,donorlymphocyte infusion;agvhd,acute graftversus hostdisease;cgvhd,chronic graft versus host disease; UPN, unique patient number; NE, not evaluable; Flu, fludarabine; Cy, cyclophosphamide; ATG,antithymoglobulin; IDA,idarubicin; vinc,vincristine; L-asp,L-asparginase; pd, prednisolone;imatinib,imatinibmesylate;gf,graftfailure - 8 -

18 표 3. 공여자림프구주입술의효과 Alive In CR 3 With disease 1 Dead Treatment related GVHD 0 Infection 0 Marrow aplasia 0 Disease progression 4 Other cause 0 Total 8 CR,completeremission;GVHD,graft-versus-hostdisease - 9 -

19 2명의환자에서 2단계피부급성 GVHD 가발병하였으며이중환자 1명은 3단계설사를동반한장급성 GVHD 가발생하였다. 같은환자 (UPN5) 에서 4단계간 GVHD 가발생하여부신피질호르몬고용량투여와 Etanercept 를투여하였고이환자는 AML 의진행으로사망하였다. 다른한환자는부신피질호르몬요법으로급성 GVHD 를조절가능하였으며합병증은남기지않았다. 강력한면역억제요법을필요로하고생명을위협하는확장된만성 GVHD 는전례에서발생하지않았다. 키메리즘분석결과 DLI 에의해공여자세포 100% 로 3례에서회복하였으며사망한 4례에서는키메리즘을분석하지못하고사망하였다. 나머지 1례 (UPN7) 는공여자의키메리즘 0% 로 DLI 로 GVL 효과를이끌어내는데실패하였고현재 imatinibmesylate 로백혈병의관해상태를유지중으로 29 개월째추적관찰중이다. 공여자키메리즘 100% 로회복한백혈병을가진두환자중 JMML 을가진환아는 5년이상재발없이추적관찰중이며 AML 를가진 UPN8 환자는추가 DLI 및 2차골수이식을계획중이다. 이식후정중추적기간은 32 개월 (2 개월-106 개월 )4명의환자가현재생존해있으며 (50%) 주요사망원인은원질환악화로재발된백혈병이었고 DLI 에의한 GVHD 등과같은치료관련사망은없었다.( 표 3.)Kaplan-Meier2 년추정전체생존율은 45% 이고 2년무사건생존율은 31.3% 였다.( 그림 1., 그림 2.)

20 그림 1. 공여자림프구주입술후누적생존률

21 그림 2. 공여자림프구주입술후무사건누적생존률

22 Ⅳ. 고찰 조혈모세포이식후재발및불완전한공여자키메리즘의회복은약화된전처치도입으로점점늘어나고있으며, 해결책에대한고민이커지고있다.(Kolb HJ등,1998;MohtyM 등,2009) 그래서많은연구자들은이에대한해결책으로 DLI 를시행하고있으며이에대한결과와효과가있는질환군과이에따르는부작용에대한결과를발표하고있다.(ChangYJ 와 HuangXJ,2013) DLI 는크게치료적 DLI 와선행적 DLI 로나뉘며전자의경우는골수검사등에서악성혈액질환의재발과지속이확인된경우에공여자의림프구를주입함으로써 GVL 의효과를극대화하여치료를꾀하는치료방법이다.(Zheng H 등, 2008) 선행적 DLI 는이미임상적으로확연히재발한환자에서 DLI 의효과가미흡한점 (PeggsKS 등,2004;Schmid C 등,2007) 을만회하기위해서재발확인전에선행적으로공여자림프구를주입하는것으로 DLI 를시행하는지표로미세잔존질환 (minimalresidualdisease) 을평가하는데, 특정유전자의재검출또는공여자키메리즘이완전히회복되지않는상황을주입지표로삼기도한다.(RetingerE 등.2011) 이는미세잔존질환상태가재발과밀접한관계를갖는다는보고를바탕으로하고있다.(Yan CH 등,2012) 독일의연구에서조혈모세포이식술을시행한 71 명의환자중에서공여자키메리즘이완전회복되지않은 20 명을찾아내어 13 명을 DLI 를통한면역치료를시행하였다. 주입세포양을 T cel 기준 /Kg 부터 /kg 의낮은용량으로시작하여주입하였고주입하지않은 7명과비교하여무사건생존율을비교한결과 46% 대 0% 로 (p< ) 통계학적으로의미있는결과를얻어냈다.(RetingerE 등,2011) 선행적 DLI 보다더나아가,Huang 등의최근연구에따르면예방적 DLI 의개념을도입하여고위험군의백혈병환자의치료율을높이려노력하고있다.(Huang XJ 과 Wang Y 등,2008) 이연구에서 16 명의환자에게평균 /Kg 의 CD3 양성세포를주입하였으며 2단계에서 4단계까지급성 GVHD 가

23 발병하였으나이로인한사망은없었다.1 년무병생존률은 69% 였고 1년 6개월전체생존률은 50.2% 였다. 한가지주목할점은만성 GVHD 가 GVL 효과를높여생존률을향상시키는데도움을주지만,GVHD 를치료하기위해사용한단기면역억제제는생존률에악영향을미치지않는다는점이다. 그래서이같은결과를토대로 DLI 의예방적인도입은이득이더많은쪽으로의견이모아지고있는중이다.(HuangXJ 과 LiuDH 등,2008) 본연구에서저자들은이식후재발한경우에한하여 DLI 를시행하였으며중증재생불량성빈혈 (UPN4) 과생착실패 (UPN7) 를제하고백혈병만을보았을때 6례중 2례만이생존하였고그중한명은다음 2차조혈모세포이식을계획하고있어실제적으로 DLI 에의한 GVL 효과로관해를유지한경우는 JMML 을가진 1례만이있다.JMML 의조혈모세포이식에대한국내연구에따르면이식후빠른면역억제제감량과형제보다타인에의한이식이 GVL 효과에의해치료율이높은것을보고한바있다.(KH Yoo 등,2005) DLI 를어떤환자군에사용할것인지에대해서도많은연구가이루어지고있으며재발위험이높은환자군이가장중요한요소이다. 재발위험이높은환자 군은 T 세포제거된이식편을 받는조혈모세포이식술, 반일치조혈모세포이식 술 (Dodero A 등,2008) 과재발이흔한 FLT3-ITD 유전자돌연변이를가지는백혈병등이포함된다.(Stern M 등,2008)DLI 가효과가알려져있는 CML 에비하여 ALL 과 AML 의 alohsct 시행후재발은질병의빠른진행으로인해 DLI 의효과를충분히이끌어내지못하는것으로여겨지고있다. 그래서이같은시간적인제한을아겨내기휘한미세잔존질환의감시를통한선제 DLI 와예방 DLI 를시행했고치료효과가보고되고있다.(RetingerE 등,2011) 주목할점은이와같은연구들은성인에국한되어있는경우가많아 GVHD 와골수무형성과같은제한점이소아에서도적용되는지잘알려져있지않다. 소아에서 alo HSCT 를시행하였을때면역관용이잘이루어지고면역이성인에비해더완벽하게회복되어지는것은잘밝혀져있고,DLI 또한이와같이부작

24 용이적을수있다.aloHSCT 후재발할경우 CML 보다훨씬성적이좋지못한 ALL 과 AML 이성인에비해서소아에서더많이발생하기때문에 DLI 에대한다양한시도와연구는치료율을높이기위해서중요하다. 본연구는단일기관에서후향적으로이루어져통계적으로유의한결과를이끌어내기힘들고여러변수들이결과에영향을미쳤을것으로생각된다. 이에향후소아의 ALL 과 AML 의 alohsct 후재발에대한 DLI 의다기관전향적연구가필요하다고판단된다

25 Ⅴ. 결론 소아의특성상 DLI 에의해 GVHD 는확실히치료에큰영향을미치지는않았고 DLI 의제한점으로작용하지않는것을알수있었으나, 원발암의악화후에시행하는 DLI 는큰효과를볼수없음을알수있다. 그래서저자들은 UPN8 례와같이타인의조혈모세포이식을통해치료를꾀하거나예방적 DLI 를통해서 재발을막는것이 효율적이라고결론내렸다. 국내소아의경우원질환이재발 한경우에한하여치료적 DLI 를시행하고있으며아직선행적 DLI 와예방적 DLI 는이루어지지않고있어이에대한전향적인연구가필요하다고보이며, 특히최근의약화된전처치만하고 GVL 의효과를노려 T 세포만을억제하여시행하는비골수제거조혈모세포이식술이늘어가고있는것을볼때더욱 DLI 의연구가필요하다

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29 -ABSTRACT- Donorlymphocyteinfusion afteralogeneicstem cel transplantation in children SeongWookLee DepartmentofMedicalSciences TheGraduateSchool,AjouUniversity (SupervisedbyProfessorJunEunPark) Background: Donor lymphocyte infusion (DLI) is an important curative therapy for relapse or persistence of hematologic malignancy and bone marow failure syndrome folowing alogeneic hematopoietic stem cel transplantation (alo HSCT).However,DLIis limited by thedevelopmentof graft-versus-hostdisease (GVHD)and marow aplasia,and the eficacy of DLIis notdefined in children.so we evaluate DLIfor lastdecade,and wantedtodescribedlioutcomesinasinglecenter. Methods:We analyzed 8 patients who received a totalof 18 granulcyte colony stimulating factor (G-CSF) mobilized DLIatdiferentintervals for treating leukemia relapse orpersistence ofsevere aplastic anemia afteralo HSCT in Ajou university hospitalfrom 2001to2013.Weevaluatedchildhood patients with Philadelphia gene positive acute lymphoblastic leukemia (ALL, n=3),centralnerve system involved ALL (n=1),juvenile myelomonocytic

30 leukemia(jmml,n=1),acutemyeloidleukemia(n=2),severeaplasticanemia (SAA,n=1).Reasons for DLI were relapse in alleukemia and JMML 7 patients and 1 SAA patient received DLIdue to persistent bone marow failure. Results:Number ofdliwas 1 in 3 patients and 2 more in 5 patients, median intervalbetween transplantation and DLIwas 7.2 (range, ) months and median numberofinitialy infused CD3cels/Kg recipientbody weightwas1.04x 10 8 (range, x 10 8 ).Onepatientdevelopedsevere acute gastrointestinal GVHD. After median folow up of 49months (2-120months),2 of7 leukemia patients who achieved complete remission (CR)and1SAA patientrecovereddonor sfulchimerism.butotherleukemia patientdid notachieve CR and 4 of5 expired due to disease progression. The patient with Philadelphia gene positive ALL survived by imatinib mesylatemaintenancetherapyalthoughfailureofdli.overal,4of8patients weresurvivingandnopatientdiedofgvhd andmarow aplasia. Conclusions:Ourfinding indicatethatdliafteralohsct isweltolerated in sightoftolerablegvhd and low incidenceofmarrow aplasiain children, butotherstrategywilbeneededtoovercometheleukemiarelapse. Keyword:Donorlymphocyte infusion (DLI), alogeneic hematopoietic stem celtransplantation(alohsct),relapse

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