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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 증례 이차성무월경으로내원한경증발현칼만증후군 1 예 한림대학교의과대학내과학교실, 방사선과학교실 1, 강북삼성병원내과학교실 2 주나래 박철영 2 문홍주 강준구 임성희 최문기 유형준 이열 1 오기원 2 박성우 2 A Case of Kallmann s Syndrome Mildly Presenting as Secondary Amenorrhea Na Rae Joo, Cheol Young Park, Hong Ju Moon, Jun Goo Kang, Sung Hee Ihm, Moon Gi Choi, Hyung Joon Yoo, Yul Lee¹, Ki Won Oh², Sung woo Park Department of Internal Medicine, Radiology 1, Hallym University Sacred Heart Hospital and Department of Internal Medicine 2, Kangbuk Samsung Hospital, SungKyunKwan University School of Medicine ABSTRACT Kallmann's syndrome is very rare congenital defect in GnRH (gonadotrophin releasing hormone) secretion involving both sexes. The mode of inheritance has not been fully understood. But, including X-linked inheritance, the ratio of incidence between male versus female is 5:1, and there is a few case reports of female Kallmann's syndrome in Korea, especially in internal medicine department. We report a case of 35 year-old female Kallmann's syndrome presenting secondary amenorrhea as a mild presentation. (J Kor Endocrine Soc 22:130~134, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Female, Kallmann's syndrome, Secondary amenorrhea 서론 1) 칼만증후군은저성선자극호르몬성성선기능부전이무후각증이나중증의저후각증과동반되어나타나는유전질환이며, 성선기능부전은시상하부에서생식샘자극호르몬분비호르몬 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 의박동성분비가부족하여생기는것이다 [1,2]. 동반되는무후각증혹은저후각증은후구와후삭의발육부전이나형성부전이원인으로, 동물모델을통한발생학적연구결과, 생식샘자극호르몬분비호르몬합성신경원이대뇌로향하는후축삭들과공통의유주성경로를가지고있음으로써하나의증후군으로나타남이밝혀졌다 [3,4]. 칼만증후군은유전성을띄는질환이나산재성으로나타나는경우가더많은데, 106예의분석결과 34% 가가족성을띄었고, 66% 는산재성이었다 [5]. 가족성의경우상염색체우성, 상염색체열성, 성염색체관련유전형식의최소한 3가접수일자 : 2006년 9월 5일통과일자 : 2006년 11월 1일책임저자 : 박철영, 강북삼성병원내과학교실 지유전형식이알려져있으나, 표현율또한일정하지않아서어느유전형식에도해당되지않는경우나유전형이같으나표현형이다른경우도있다. 발병률은남자의경우 10,000명당 1명, 여자의경우 50,000명당 1명으로보고되어있으며이는성염색체관련유전형식의상대적으로높은비율에기인한다 [2~7]. 국내에서는 1980년유등 [8] 의보고이후십수예가보고되었으나, 대다수가남자였으며중증의생식샘호르몬저하에의한증상들을보이는경우로, 이차성무월경으로발현한경증의성인여자의예는극히드물어저자들이경험한 1예를문헌고찰과함께보고한다. 증례환자 : 정 O 희 35세, 여자주소 : 이차성무월경과거력및현병력 : para , 만삭, 정상분만으로태어났으며특별한질환의과거력은없다. 사춘기가또래에비해늦어유방발달이거의없다가 17세에초경을시작하였고, 동시에유방발달이급속도로일어났다고한다. 월경주

2 - 주나래외 9인 : 이차성무월경으로내원한경증발현칼만증후군 1예 - 기는불규칙적이고평균 2~4개월마다 1회씩이었다. 24세에갑자기월경이중단되었고그뒤현재까지월경은없었다. 30세에결혼후임신을위해산부인과병원을방문하여여성호르몬을투여받고소퇴성출혈을유도한후, 배란유도를시행하여첫번째배란유도에서임신하였다. 만삭으로이란성쌍둥이를질식유도분만뒤 1년간모유수유를시행하였고이후무월경상태가지속되었다. 내원약 1달여전외음부소양감과질분비물을주소로산부인과병원을방문하여검사를시행하였고, 정밀검사를권유받았다. 과거병력청취에서환자는남들보다냄새를못맡는상태라하며, 화장실악취, 향수원액냄새외의가스냄새, 음식냄새등다른냄새는맡아본적이없다고하였다. 가족력 : 2남 2녀중장녀이며형제나다른직계가족중저후각증이나성기능이상을포함한특이한병력은없었다. 신체검사소견 : 158 cm, 체중 50 kg, 완폭 159 cm로정상적인여성의외형을가지고있었다. 음성은정상여자의높낮이였고입원당시생체징후는혈압 130/70 mmhg, 맥박수 68회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 이었다. 흉부검사상호흡음은정상이었고, 심박동은규칙적이었으며심잡음은들리지않았다. 복부소견상간이나비장종대는없었으며종괴는촉지되지않았다. 성성숙도는유방발달은 Tanner Stage B5로정상이었으나, 음모발달의경우 PH2로저하되어있었고액와의체모역시거의발달되지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서혈색소 12.2 g/dl, 백혈구 6,500 /ul, 혈소판 242,000 /ul이었고, 혈청생화학검사에서공복혈당 90 mg/dl, 총단백 8.1 g/dl, 알부민 4.7 g/dl, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, AST 20 IU/L, ALT 14 IU/L, BUN 18.1 mg/dl, Cr 0.6 mg/dl, LDH 397 IU/L, HDL 71 mg/dl, 총칼슘 9.7 mg/dl, 인 4.2 mg/dl이었다. 첫내원시시행한검사실검사에서에스트로겐 9.7 pg/ml, LH 0.5 IU/L, FSH 4.9 IU/L으로낮아져있었으며, 복합뇌하수체자극검사결과 FSH, LH는저하된반응을보였고, 이를제외한다른뇌하수체전엽호르몬들은정상반응을보였다 (Table 1). 염색체검사 : 46, XX 방사선학적소견 : 흉부 X-선촬영은정상이었다. 뇌하수체자기공명영상에서이상소견은관찰되지않았다. 2 mm 절편간격으로시행한관상면 (coronal) Olfactory 자기공명촬영 T1, T2 강조영상에서양측의후각망울 (Olfactory bulb) 이관찰되지않고우측의후각이랑 (Olfactory Sulcus) 이관찰되지않으며좌측후각이랑 (Fig. 1A, B- arrow) 은형성부전을보였으며주변의하전두엽 (Inferior frontal lobe) 과비강, 부비동에이상소견은관찰되지않아칼만증후군에합당한소견을보였다 [9]. 후각검사 : 내원시병력청취에서호소한후각장애를객관적으로증명하기위해이비인후과적검진과후각역치검사를시행하였다. 내시경을통한비강내이학적검사에서후열구는정상소견을보였고그외축농증및폴립등후각에이상을줄비정상소견은관찰되지않았다. 부탄올용액을이용한후각역치검사에서최고농도인 4% 의 2번희석까지냄새를맡을수있는 step 3이었고, 16가지한국인에게익숙한냄새를이용한한국형후각검사 KVSS Test에서는 point 5 로저후각증에해당했다 [10]. 치료및임상경과 : 환자는여성호르몬대체요법을시작하였고, 정상월경주기를가지며외래에서경과관찰중이다. 고찰칼만증후군은저생식샘자극호르몬생식샘저하증 (hypogonadotropic hypogonadism) 의가장흔한원인으로, 후각신 Table 1. Combined pituitary stimulation test Time (min) Glucose (mg/dl) ACTH (pg/ml) Cortisol (ug/dl) GH (ng/ml) PRL (ng/ml) TSH (uiu/ml) FSH (IU/mL) LH (IU/mL) T ng/dl, free T ng/dl E pg/ml, free testosterone 0.04 pg/ml, testosterone 0.1 ng/ml IGF ng/ml ACTH, Adrenocorticotropic Hormone; E2, estradiol; FSH, Follicle-stimulating hormone; GH, Growth Hormone; IGF-1, Insulin-like Growth Factor-1; LH, Luteinizing hormone; PRL, Prolactin; TSH, Thyroid Stimulating Hormone; T3, Triiodothyronine; T4, Thyroxine

3 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 A B Fig 1. Olfactory MRI - Coronal Section (A-T1, B-T2 image). Both olfactory bulbs are not visualized. Right side olfactory sulcus is not noted and left side olfactory sulcus (A, B- arrow) is also hypoplastic. There is no demonstrable other abnormality in subfrontal brain, and sino-nasal cavity. 경계의발육부전이나형성부전과관련하여사춘기발달지연의임상양상과무후각증또는중증의저후각증을특징으로하는유전질환이다 [1,2]. 1944년 Kallmann 등 [11] 이처음으로가족성사례를보고하였고, 1954년 de Morsier는부검을통해뇌하수체와후구의위축을관찰, 이를보고한바있으며, 그이후유전경향과다양한임상상이보고되었다. 칼만증후군의증상은생식샘호르몬의저하로인해남자의경우잠복고환, 고환과음경의발달저하, 서혜부와액와의음모발달저하, 높은목소리와여성형유방등이나타나고, 여자의경우일차성무월경, 작은크기의난소, 자궁, 유방의발달저하, 서혜부, 액와의음모발달저하, 낮은목소리등이나타나며이외에도일측성신무형성증, 구개순, 구개열, 색각장애, 감각신경성난청, 근골격계이상, 비만, 당뇨병등도관련이있다고알려져있으나, 환자에따라증상의정도는다양하다 [1~3,5,6,12,13]. 생식샘자극호르몬분비호르몬신경원은발생학적으로후각신경원과같은이행경로를공유하여태생기에후각판의상피세포에서발생하여시상하부로이동하게되는데, 칼만증후군에서는이런신경원이동을촉진하는단백질의유전적이상이발생되고이로인하여생식샘자극호르몬분비호르몬신경원과후각신경원이공통경로를이루는이행에결함이생겨저생식샘자극호르몬생식샘저하증과무후각증이발생하게된다 [3,4,14]. 칼만증후군은유전적으로이질성을나타내어성염색체관련또는상염색체우성, 상염색체열성등의다양한유전형식이보고되었고, 지금까지알려진유전자변이는성염색체관련유전자인 KAL 1 gene과상염색체우성을나타내는 fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR 1 또는 KAL 2) 의돌연변이이며, 이밖의다른유전자들을규명하는연구가활발히진행중이다. 유전형의표현율또한일정치않아, 증 후군의특징인후각기능장애도약 80% 에서만보고되며, 일란성쌍생아에서의표현형불일치나, 유전법칙으로설명되지않는표현형도다수보고되었다 [5,15,16]. 칼만증후군의진단은동반되는여러가지기형과증상을바탕으로생식샘호르몬검사와염색체검사, 방사선적검사등을종합하여판단하는데, 생식샘자극호르몬부하검사에대한황체형성호르몬, 난포자극호르몬의반응을보면무반응과난포자극호르몬단독반응, 황체형성호르몬단독반응, 난포자극호르몬및황체형성호르몬정상반응등매우다양하게나타날수있다. 자기공명영상을통해후구나후삭의무형성이나발육부전을확인하고무후각증혹은저후각증을증명하기위해후각역치검사를시행한다 [2,13,15]. 치료는 3가지로구분할수있는데, 첫째는조기진단을하여정상적인사춘기발달을할수있도록생식호르몬을복용시키는것이며둘째는골질량과정상적인인격발달이이루어지도록성인이될때까지치료를유지하며셋째는임신을하기위해서생식샘자극호르몬혹은박동성의생식샘자극호르몬분비호르몬을투여하는것이다 [15,17~20]. 국내에서의칼만증후군에대한보고는 1980년이후적지않으며최근유전자연구에관한보고에이르기까지이어지고있다 [8,10,12,13,15,17~20]. 중증의표현율을보이는경우나다른이상소견을동반하고있는경우에는영아기나소아기에진단이내려지는경우가많고, 동반질환이없는경우에는 2차성징을보이는사춘기이후에병원을찾는경우가대부분이다 [5,6,12,13]. 국내의여성칼만증후군증례는일차성무월경, 불임과관련하여주로산부인과영역에서보고되었는데, 보고된증례들모두일차성무월경을보이고, 대다수는 2차성징이없는경우여서이증례들중초경을경험한예는없었다 [17~20]. 이에반해저자들이경험한예는경증의표현율을보여성선호르몬이상에대해자각증상

4 - 주나래외 9인 : 이차성무월경으로내원한경증발현칼만증후군 1예 - 이전혀없었다. 정상적인외형과목소리를보이고, 초경과 2차성징은지연발현되었던경우로써불완전한음모발달, 이차성무월경으로발현하였다. 저후각증에대한자각역시청소년기를거치면서이루어졌고, 건강검진등을통해규명된바있으나, 임상적으로이를특정증후군과연관지어생각할수는없었고진단은지연되었다. 극히드문임상예이나이와같이경한증상으로인해진단되지않고있는잠재적인환자군의존재또한무시할수없다. 저후각증, 이차성무월경과같은증상을보이는경우생식샘호르몬이상에대해고려하여야진단율을높일수있을것이다. 또, 국내여성칼만증후군의보고들중유전학적검사와유전경향에대한고찰과함께이루어진경우가있었는데 [15,17], 본예에서는가족력이전혀없는산재성경우로추정되며 KAL gene이나기타알려진유전자검사는시행치않아서유전학적정보에는한계가있다. 요약저자들은생식샘자극호르몬단독결핍증의한형태로무후각증또는저후각증과동반되어생식샘저하증이나타나는칼만증후군중이차성무월경으로발현한성인여자의경우를경험하였기에이를문헌고찰과함께보고한다. 참고문헌 1. Naftolin F, Harris GW, Bobrow M: Effect of Purified Luteinizing Hormone Releasing Factor of Normal and Hypogonadotrophic Anosmic men. Nature 232: , WU FCW, Butler GE, Kelnar CJH, Stiring HF, Huhtaniemi I: Patterns of Pulsatile Luteinizing Hormone and Follicle-Stimulating Hormone Secretion in Prepubertal Boys and Girls and Patients with Idiopathic Hypogonadotrophic Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 72: , Klingmuller D, Dews W, Krecht G, Schweiker HU: Magnetic Resonance imaging of the Brain in Patients with Anosmia and Hypothalamia Hypogonadism (Kallmann's Syndrome). J Clin Endocrinol Metab 65: , Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW: Luteinizing -hormone-releasing-hormone (LHRH) Expressing Cells do not Migrate Normally in an Inherited Hypogonadal Syndrome. Mol Brain Res 6: , Stephanie B, Seminara, France JH, William FC: Gonadotropin Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann's syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations. Endocrine Reviews 19: , Lieblich JM, Rogol AD, White BJ, Rosen SW: Syndrome of Anosmia with Hypogonadotropic Hypogonadism (Kallmann's Syndrome): Clinical and Laboratory Studies in 23cases. Am J Med 73: , Santen RJ, Paulsen CA: Hypogonadotropic Eunuchoidism. I. Clinical Study of the Mode of Inheritance. J Clin Endocrinol Metab 36:47-54, JH Yoo, YS Kim, NJ Jung, JI Lee, SW Kim, YK Choi: Hypogonadotropic hypogonadism with anosmia (Kallmann's syndrome) and responce to luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH). Kor J Intern Med 23: , Yousem DM, Geckle RJ, Bilker W, McKeown DA, Doty RL: MR Evaluation of Patients with Congenital Hyposmia or Anosmia. AJR 166: , Hong SC, Yoo YS, Kim ES, Kim SC, Park SH, Kim JK, Kang SH: Development of KVSS Test(Korean Version of Sniffin Sticks Test). Korean J Otolaryngol 42: , Kallmann FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE: The Genetic Aspects of Primary Eunuchoidism. Am J Ment Defic 48: , Lee EJ, Hong SW, Hong YK, Yoon JS, Mok JO, Kim YJ, Park HK, Lim CH, Lim SJ, Byun DW, Bae WK, Sub KI, Yoo MH: A Case of Kallmann's Syndrome with Unilateral Renal Aplasia and Diabetes Mellitus. J Kor Soc Endocrinol 20:96-102, ChoYW, Han SW, Oh DY, Whang SG, Kim SJ, Lee HC, Huh KB: Two Cases of Hypogonadotropic Hypogonadism with Anosmia (Kallmann's Syndrome). J Kor Soc Endocrinol 5: , Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW: Origin of Luteinizing-hormone-releasing-hormone Neurons. Nature 338: , Park KH, Mo HJ, Kim JY, Kim JY, Bae SW, Lee BS, Kim Ik, Kim SK, Kim KA, An YH: KAL Gene and GnRH Receptor Gene Analysis in Patients with Kallmann's Syndrome. J Kor Soc Endocrinol 14: , Quiton R, Duke VM, Zoysa PAD, Platts AD, Valentine A, Kendall B, Pickman S, Kirk JMW,

5 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 Besser GM, Jacobs HS, Bouloux PMG: The Neuroradiology of Kallmann's Syndrome: A Genotypic and Phenotypic Analysis. J Clin Endocrinol Metab 81: , Nam YS, Lee SH, Lee WS, Park C, Kim JW, Cha KY: A Case of Kallmann Syndrome Inherited in Autosomal Dominant Mode. Korean Journal of Fertility and Sterility 26: , Nam YS, Kim NK, Jeong CJ, Cha SH, Cha KY: A Case of Kallmann Syndrome Conceived by Administration of Gonadotropin. Korean Journal of Obstetrics and Gynecology 45: , Song ES, Kim SS, Kim SH, Lee JY: A Case of Pregnancy in Patient with Kallmann's Syndrome. Korean Journal of Obstetrics and Gynecology 36: , Han AK, Kim JH, Park CS, Kim BC, Kim HS, Suh SS: A Case of Kallmann Syndrome and A Case of Successful Pregnancy of Kallmann Syndrome Patient. Korean Journal of Obstetrics and Gynecology 43: ,

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