아피니토정 ( 에베로리무스 ) - 2.5mg, 5mg, 10mg Afinitor tablets (Everolimus) 원료약품및그분량아피니토정 2.5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스 ( 별규 ) mg 아피니토정 5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스

Size: px
Start display at page:

Download "아피니토정 ( 에베로리무스 ) - 2.5mg, 5mg, 10mg Afinitor tablets (Everolimus) 원료약품및그분량아피니토정 2.5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스 ( 별규 ) mg 아피니토정 5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스"

Transcription

1 아피니토정 ( 에베로리무스 ) - 2.5mg, 5mg, 10mg Afinitor tablets (Everolimus) 원료약품및그분량아피니토정 2.5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스 ( 별규 ) mg 아피니토정 5mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스 ( 별규 ) mg 아피니토정 10mg : 1 정중주성분 : 에베로리무스 ( 별규 ) mg 성상아피니토정 2.5mg : 흰색내지엷은미황색의장방형정제아피니토정 5mg : 흰색내지엷은미황색의장방형정제아피니토정 10mg : 흰색내지엷은미황색의장방형정제 효능 효과 1. 비스테로이드성아로마타제저해제에불응성인, 에스트로겐수용체양성, HER-2 음성국소진행성또는전이성유방암이있는폐경후여성에서엑스메스탄과병용투여 2. 췌장에서기원한진행성신경내분비종양 (pnet) 3. 위장관또는폐기원의진행성 ( 절제불가능한국소진행성또는전이성 ) 의고도로분화된비기능적신경내분비종양 (GI/Lung NET) 4. VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 ( 수니티닙또는소라페닙 ) 의치료에실패한진행성신장세포암 5. 치료적중재가필요하지만근치적인외과적절제술을받을수없는결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 이약의유효성은 SEGA 부피의변화에근거하였다. 6. 즉각적인수술이요구되지않는, 결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종이약의유효성은반응률에근거하였다. 용법 용량 이약은 1 일 1 회매일일정한시간에복용하며, 계속해서식사와함께복용하거나또는계속해서 공복시에복용한다. 이약은물한컵과함께통째로삼켜야하며, 씹거나부수지말아야한다. 페이지 1 / 20

2 약을삼키기어려운경우, 이약을물 ( 약 30 ml) 에넣고잘저어완전히분산시킨후 ( 약 7 분 ), 즉시마신다. 마신후, 컵에같은양의물을넣어헹구고, 그물을다마셔약을완전히복용해야한다. 이약의투여는항암요법에대한사용경험이있는의사에의해시작되어야한다. 약의투여는임상적유익성이관찰되는한, 또는수용할수없는독성이나타나기전까지지속되어야한다. 1. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종 권장용량 성인환자 이약의권장용량은 1 일 1 회 10mg 경구투여이다. 2. 결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 용량은 Dubois 계산식을이용, 체표면적 (Body Surface Area; BSA, m2 ) 에근거하여개인화된다. (W; 체중 (kg), H; 신장 (cm)) BSA = (W x H ) x 권장용량 TSC 와관련된 SEGA 환자치료시이약의권장시작용량은 4.5 mg/m 2 이다.( 가장근접한용량 (n) 정을투여한다 ) 약은이약의다른용량과혼합하여총투여용량을맞출수있다. 투약시작후에베로리무스의전체최저혈중농도가약 2 주마다평가되어야한다. 최저혈중농도 5-15 ng/ml 에도달하기위해용량은적정되어야한다. SEGA 부피를이약의투여시작약 3 개월후에평가하고, SEGA 부피의변화, 상응하는최저혈중농도및내약성을고려하여용량을조정한다. 일단안정된용량이얻어지면, 매 3 개월에서 6 개월마다바뀐체표면적을고려하여최저혈중농도를모니터링하거나, 치료하는동안안정적인체표면적을유지하는지매 6 개월에서 12 개월마다모니터링해야한다. 3. 용량조정 (1) 이상반응 : 중증또는견딜수없는약물이상반응이나타날경우, 일시적용량감소나투약중단이필요할수있다. 용량감량이필요한경우, 기존에투여하던용량의약 50% 의용량이권장된다. 이약한정의최저용량보다낮은용량으로감량시, 2 일마다투여하는것을고려한다. 다음표에는약물이상반응관리시권장되는이약의용량감량및투약중단에대해요약되어있다. 일반적인관리에대한권장도제시하고있다. 개인에대한유익성 / 위험성평가에근거하여의사의임상적인판단에의해관리계획이세워져야한다. 페이지 2 / 20

3 [ 표 ] 약물이상반응시용량조정및권장되는관리 약물이상반응중증도 1 용량조정 2 및권장되는관리 1 등급무증상이나방사선소견만보이는경우 2 등급일상생활 (ADL 3 ) 에영향을미치지않을정도의증상 용량조정이필요하지않음적절한모니터링을시작함투약중단을고려, 감염을배제하고증상이 1 등급미만으로개선될때까지코르티코스테로이드투약을고려한다. 이약을저용량에서재시작한다. 4 주이내에회복되지않으면투약을중단한다. 비감염성폐렴 증상이 1 등급미만으로해결될때까지투약중단, 3 등급일상생활에영향을미칠정도의증상과산소처방 4 등급생명을위협하는증상및환기보조처방 1 등급최소한의증상과일반적인식사가능 감염을배제하고증상이 1 등급미만으로해결될때까지코르티코스테로이드투약을고려한다. 이약을저용량에서재시작한다. 비감염성폐렴이 3 등급으로재발하면투약중단을고려한다. 투약중단, 감염을배제하고, 코르티코스테로이드투약을고려한다. 용량조정이필요하지않음비알콜성물또는소금물 (0.9%) 로하루에여러번입안을헹군다. 구내염 2 등급증상은있지만조절식단을먹고삼킬수있음 3 등급증상이있고, 적절히먹고마시지못함 1 등급이하로회복될때까지일시적으로투약중단같은용량에서투약재시작구내염이 2 등급으로재발한다면 1 등급이하로회복될때까지투약을중단. 저용량에서투약재시작국소코르티코스테로이드 ( 트리암시놀론구강연고 ) 와병용하거나병용하지않고, 국소진통입안치료제 ( 예, 벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 테트라카인염산염, 멘톨또는페놀 ) 로치료 4 1 등급이하로회복될때까지일시적으로투약중단저용량에서투약재시작국소코르티코스테로이드 ( 트리암시놀론구강연고 ) 와병용하거나병용하지않고, 국소진통입안치료제 ( 예, 벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 페이지 3 / 20

4 테트라카인염산염, 멘톨또는페놀 ) 로치료 4 4 등급 생명을위협하는 결과와관련된증상 1 등급 투약중단하고적절한의학적치료법으로치료 독성이내약되었다면용량조정은필요하지않음 적절한의학적치료를시작하고모니터링함 기타비혈액학적 독성 ( 대사적 반응제외 ) 2 등급 3 등급 독성이내약되었다면용량조정은필요하지않음적절한의학적치료를시작하고모니터링함독성이내약되지않는다면 1 등급이하로회복될때까지투약을중단, 같은용량에서재시작독성이 2 등급으로재발한다면 1 등급이하로회복될때까지투약중단. 저용량에서재시작 1 등급이하로회복될때까지일시적으로투약중단, 적절한의학적치료를시작하고모니터링함저용량에서투약재시작고려기타비혈액학적독성이 3 등급으로재발한다면투약을중단. 4 등급투약을중단하고적절한의학적치료법으로치료함 대사적반응 ( 예, 고혈당증, 이상지질혈증 ) 1 등급 2 등급 3 등급 용량조정이필요하지않음적절한의학적치료를시작하고모니터링함용량조정이필요하지않음적절한의학적치료법으로치료하고모니터링함일시적으로투약중단저용량에서재시작적절한의학적치료법으로치료하고모니터링함 4 등급투약중단하고적절한의학적치료법으로치료함 1 중증도등급기술 : 1= 경증의증상 ; 2= 중증도의증상 ; 3= 중증의증상 ; 4= 생명을위협하는증상 2 용량감량이필요하면권장용량은기존투약용량의약 50% 용량이다. 3 Activities of daily living(adl) 4 구내염치료시입안궤양을악화시킬수있으므로알코올, 과산화수소, 요오드, 타임유도체를포함하는제제의사용은피해야한다. (2)CYP3A4 또는 PgP 저해제 : 강력한 CYP3A4 저해제 ( 예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 아타자나비르, 네파조돈, 사퀴나비르, 텔리스로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 보리코나졸 ) 와병용투여는피해야한다. 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제 ( 예, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 페이지 4 / 20

5 아프레피탄트, 에리트로마이신, 플루코나졸, 베라파밀, 딜티아젬 ) 와병용투여시주의한다. 환자에게이약과중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제의병용투여가필요한경우, 이약의용량을기존에투여하던용량의약 50% 로감량한다. 약물이상반응을조절하기위해추가적인감량이요구될수있으며, 가용한이약의함량 (2.5mg) 보다낮은용량으로감량시, 이틀에한번투여하는것을고려한다. (1. 경고항및 4. 상호작용항참조 ). 자몽, 자몽쥬스및 CYP450 이나 PgP 의활성을저해하는것으로알려져있는다른음식은이약의노출을증가시킬수있으므로, 투약기간에는피해야한다. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종 : 중증도 CYP3A4/PgP 저해제를중단하면이약의용량을증량하기전에적어도 2 일에서 3 일동안은 wash out 시간을고려해야한다. 결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA): 에베로리무스최저농도는중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제의투여약 2 주후에평가한다. 중등도저해제를중단하면, 이약의용량은중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제투여이전용량으로되돌려야하며, 에베로리무스최저농도는그후로약 2 주후에다시평가한다. (3) 강력한 CYP3A4 유도제 : 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종 : 이약과강력한 CYP3A4 유도제 ( 예, 페니토인, 카바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 ) 와병용투여가필요한경우, 이약의용량을점진적으로 2 배까지증량하는것을고려하여야한다 ( 약동학자료에근거함 ). 이러한용량증량을통해이약의혈중농도가 CYP3A4 유도제를병용투여하지않았을때관찰되는 AUC 범위로조정될것으로예측된다. 그러나강력한 CYP3A4 유도제를투여받은환자를대상으로이러한용량조절을한임상자료는없다. 강력한 CYP3A4 유도제투여를중단할경우, 이약의용량은유도제를투여하기전의용량으로복구시키기전에적어도 3 일에서 5 일간의 wash out 기간 ( 강력한효소의 de induction 시간 ) 을고려해야한다. (1. 경고항및 4. 상호작용항참조 ). St. John's Wort(Hypericum perforatum) 는이약의노출을예측할수없게감소시키므로, 병용투여는피해야한다. 결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA): 강력한 CYP3A4 유도제를병용투여시, 5-15ng/mL 인최저농도를얻기위해서이약을증량한다. 이약의하루용량을두배로하고, 내약성을평가하고, 2 주후에에베로리무스의최저농도를평가한다. 5-15ng/mL 을유지하기위해서필요시용량을더조정한다. 강력한유도제를중단하면, 이약의용량은강력한 CYP3A4 유도제투여이전용량으로되돌려야하며, 에베로리무스최저농도는그후로약 2 주후에다시평가한다. 소아환자 - 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종 : 소아환자에서이약의안전성및유효성은확립되어있지않다. - 결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA): 1 세이상의소아 페이지 5 / 20

6 환자에서이약의권장용량은성인환자에서와일치한다. 이약은 1 세미만의 TSC 와관련된 SEGA 환자와간장애가있는 18 세미만의 TSC 와관련된 SEGA 환자에서연구되지않았으므로, 이약의사용은권장되지않는다. 고령환자 ( 만 65 세이상 ) 고령의환자에게용량조절은필요하지않다. 신장애환자 신장애환자에게용량조절은필요하지않다. 간장애환자 - 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종 경증간장애 (Child-Pugh A): 권장용량은 1 일 7.5mg 이다. 내약하지못하는경우, 5mg 까지감량할수있다. 중등도간장애 (Child-Pugh B): 권장용량은 1 일 5mg 이다. 내약하지못하는경우, 2.5mg 까지감량할수있다. 중증간장애 (Child-Pugh C): 투여가권장되지않는다. 치료상의이익이위험성을상회할경우에만투여하되, 1 일 2.5mg 을넘지않도록한다. 환자의간상태 (Child-Pugh) 가치료도중변화하였을경우용량을조절해야한다. - 결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) (1) 18 세이상환자 경증간장애 (Child-Pugh A): 권장용량은 BSA 에근거해계산된용량의 75% 이다.( 가장근접한용량 (1 정 ) 을투여한다.) 중등도간장애 (Child-Pugh B): 권장용량은 BSA 에근거해계산된용량의 50% 이다.( 가장근접한용량 (1 정 ) 을투여한다.) 중증간장애 (Child-Pugh C): 투여가권장되지않는다. 에베로리무스의전체혈중최저농도가투약시작 2 주후또는간상태 (Child-Pugh) 의변화후에측정되어야한다. 용량은최저농도 5-15ng/mL 도달을위해적정되어야한다. 치료기간동안환자의간상태 (Child-Pugh) 가변하면용량을조정해야한다. (2) 18 세미만환자 이약은간장애를보유한 18 세미만의 TSC 와관련된 SEGA 환자에게권장되지않는다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 비감염성폐렴 : 비감염성폐렴은라파마이신유도체계열의약물에서나타날수있는반응이다. 또한이약을복용한환자들중간질성폐질환을포함하여비감염성폐렴의사례가 페이지 6 / 20

7 기술되었다 (3. 이상반응항참조 ). 이중일부는중증이었으며, 드물게치사결과가보고되었다. 저산소증, 흉막삼출, 기침또는호흡곤란과같은비특이적호흡기계징후및증상이나타나는경우, 비감염성폐렴으로진단하며, 이때감염성, 종양성그리고다른비의학적원인에의한징후및증상은진단시제외한다. 주폐포자충폐렴 (PJP) 과같은기회감염은감별진단을통해비감염성폐렴과구분해야한다. 환자에게새로운또는기존보다악화된호흡기계증상이나타날경우즉시이를의사에게보고하도록조언하여야한다. 비감염성폐렴을암시하는방사선학적변화가나타나도증상이없거나거의없는환자는용량변경없이이약의투여를지속할수있다. 증상이중등도 (2 등급 ) 인경우, 증상이개선될때까지투약중단을고려하여야한다. 코르티코스테로이드사용이요구될수있다. 이전투여용량보다약 50% 낮은용량으로재개한다. 3 등급의비감염성폐렴인경우, 1 등급또는그보다낮은정도가될때까지이약을중단한다. 개개인의임상적환경에따라이전투여용량보다약 50% 낮은용량으로재개할수있다. 비감염성폐렴이 3 등급으로재발하면투약중단을고려한다. 4 등급의비감염성폐렴인경우, 투약을중단한다. 임상증상이개선될때까지코르티코스테로이드사용이요구될수있다. 비감염성폐렴의치료를위해코르티코스테로이드사용이필요한경우, 주폐포자충폐렴 (PJP) 의예방이고려될수있다. 용량감소시에도폐렴의발생이보고되었다. 2) 감염 : 이약은면역기능을억제하는특성이있어, 환자가기회감염병원체에의한감염을포함하여세균, 진균, 바이러스또는원충감염에걸리기쉽다 (3. 이상반응항참조 ). 이약을투여한환자에서폐렴, 다른세균감염, 아스페르길루스증, 칸디다증또는주폐포자충폐렴 (PJP) 과같은침습적진균감염, 그리고 B 형간염바이러스의재활성화를포함하는바이러스감염과같은국소및전신감염이나타났다. 이러한감염중일부는중증이었으며 ( 예 : 패혈증, 호흡부전또는간부전을야기 ), 때때로치명적결과를나타냈다. 의사와환자는이약이감염의위험을증가시킨다는사실을인지하여야한다. 이약으로치료를시작하기에앞서, 선재성감염을치료하여야한다. 이약투여중감염징후와증상에주의를기울이며, 감염이진단될경우적절한치료를신속하게시작하고, 이약의중지또는투약중단을고려하여야한다. 이약투여중침습성전신진균감염이진단될경우, 이약의투여를중단하고적절한항진균요법으로치료받아야한다. 에베로리무스를투여한환자들에서몇몇은치명적결과를보이는주폐포자충폐렴 (PJP) 이보고되었다. 이는코르티코스테로이드또는다른면역억제제의병용과관계가있을것이다. 코르티코스테로이드또는다른면역억제제의병용이필요할때에는주포자충폐렴의예방이고려되어야한다. 3) 과민반응 : 에베로리무스투여시과민반응이관찰되었으며, 이는아나필락시스, 호흡곤란, 홍조, 가슴통증또는맥관부종 ( 예 : 호흡기장애를동반하거나동반하지않는기도또는혀의부기 ) 등의증상으로나타났다. 4) 구강궤양 : 이약을투여받은환자들에서구강궤양, 구내염과구강점막염이나타났다 (3. 이상반응항참조 ). 이러한경우에국소치료가권장되나, 알코올또는과산화수소, 요오드, 타임함유구강세정제는증세를악화시킬수있으므로사용을피해야한다. 진균감염으로 페이지 7 / 20

8 진단되지않은경우라면항진균제는사용해서는안된다 (4. 상호작용항참조 ). 5) 신부전 : 급성신부전을포함한신부전이이약을투여받은환자들에서관찰되었고, 일부는치명적이었다. 특히신장기능에손상을일으킬수있는추가적인위험요소가있는환자들은신기능을모니터링해야한다. (3. 이상반응항참조 ) 6) 실험실검사및모니터링 1 신기능 : 혈청크레아티닌상승 ( 보통경증 ) 및단백뇨가이약을복용한환자들에서보고되었다 (3. 이상반응항참조 ). 이약의투여시작이전, 그리고투여후정기적으로혈중요소질소 (BUN), 요단백또는혈청크레아티닌을포함한신기능모니터링이권장된다. 2 혈당 : 고혈당증이이약을복용한환자들에서보고되었다 (3. 이상반응항참조 ). 이약의투여시작이전그리고투여후정기적으로공복혈청포도당모니터링이권장된다. 혈당을높이는다른약과병용시에더잦은모니터링이요구된다. 환자는이약의투여를시작하기전에최적혈당조절이이루어져야한다. 3 혈액지질 : 이약을복용하는환자들에서고콜레스테롤혈증과고중성지질혈증을포함한이상지질혈증이보고되었다. 치료시작전과치료후정기적으로혈중콜레스테롤과중성지방을모니터링해야하고, 적절한치료가권장된다. 4 혈액학적지표 : 헤모글로빈, 림프구, 호중구및혈소판감소가이약을복용한환자들에서보고되었다 (3. 이상반응항참조 ). 이약의투여시작이전, 그리고투여후정기적으로전혈구수치의모니터링이권장된다. 7) 약물상호작용 : 강력한 CYP3A4 저해제또는 P-glycoprotein (PgP) 저해제와의병용투여를피해야한다 (4. 상호작용항참조 ). 이약을중등도 CYP3A4 저해제또는 PgP 저해제와병용투여시주의하여야한다. 이약이중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제와병용투여되어야하는경우에는, 환자에게원하지않는효과가나타날가능성에대하여주의깊게모니터링하여야한다 ( 용법용량및 4. 상호작용항참조 ). 강력한 CYP3A4 유도제또는 PgP 유도제와의병용투여를피해야한다 (4. 상호작용항참조 ). 이약이강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제와병용투여되어야하는경우에는, 환자의임상적반응을주의깊게모니터링하여야한다. 대체치료가가능하지않다면, 강력한 CYP3A4 유도제또는 PgP 유도제와병용투여시이약의용량증량을고려하여야한다 ( 용법용량및 4. 상호작용항참조 ). 약물상호작용의가능성이있기때문에, 이약과치료역이좁은 CYP3A4 의기질을경구로병용투여할때는적절한주의가필요하다. 이약이좁은치료역을가진 CYP3A4 기질약물과병용투여되는경우에는, CYP3A4 기질약물의제품설명서에명시된이상반응에대하여주의깊게모니터링하여야한다. 8) 간장애 : 경증 (Child-Pugh A), 중등도 (Child-Pugh B), 중증 (Child-Pugh C) 의간장애를가진환자에게서에베로리무스의생체내노출량이증가된다. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암및결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종환자가중증의간장애 (Child-Pugh C) 를동반하는경우, 치료상의이익이위험성을상회하지않는한이약의투여를권장하지않는다 ( 용법용량항참조 ). 페이지 8 / 20

9 18 세미만의간장애 (Child-Pugh 등급 A. B 또는 C) 를동반하는 TSC 와관련된 SEGA 환자또는 18 세이상의중증의간장애 (Child-Pugh 등급 C) 를동반하는 TSC 와관련된 SEGA 환자의경우, 이약의투여를권장하지않는다 ( 용법용량항참조 ). 9) 예방접종 : 이약을투여받는중에는생백신의사용및생백신을투여받은사람과의가까운접촉을피해야한다. SEGA 소아환자에게정기예방접종의시기는이약치료시작전에고려되어야한다 (4. 상호작용항참조 ). 10) 안지오텐진전환효소 (ACE) 저해제의병용으로인한혈관부종 : 안지오텐진전환효소 (ACE) 저해제를병용하는환자들은혈관부종의위험이높아질수있다 ( 예 : 호흡기장애를동반또는동반하지않은기도또는혀의부종 ) 2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 이약의주성분, 다른라파마이신유도체또는이약의다른성분들에과민증이있는환자 2) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucosegalactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 이상반응 1) 유방암, 신경내분비종양및신장세포암약물이상반응 ( 연구자에의해시험약과관련있는것으로의심된 ) 에대한정보는이약을투여받은환자에서허가된적응증에관련된무작위, 이중맹검, 위약또는활성대조, 3 상임상시험과 2 상임상시험들을포함한임상시험들 (N=2672) 의안전성자료에근거한다. 가장흔한약물이상반응 ( 발생률 1/10 이상이며연구자에의해시험약과관련있는것으로의심된 ) 은다음과같고, 발생률순서대로나열되었다. : 구내염, 발진, 피로. 설사, 감염, 구역, 식욕감소, 빈혈, 미각장애, 폐렴, 말초부종, 고혈당, 무력증, 가려움증, 체중감소, 고콜레스테롤혈증, 비출혈, 기침, 두통이었다. 가장흔한 3-4 등급약물이상반응 ( 발생률이 1/100 에서 <1/10 이고, 연구자에의해시험약과관련이있다고의심된 ) 은구내염, 빈혈, 고혈당증, 피로, 감염, 폐렴, 설사, 무력증, 저혈소판증, 호중구감소, 호흡곤란, 림프구감소, 단백뇨, 출혈, 저인산혈증, 발진, 고혈압, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가, 폐렴, 당뇨병이었다. < 표-1> 은안전성분석에서보고된약물이상반응을빈도별로나타내었다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에따라나열되었으며가장나타난반응순으로먼저기재되었다. 또한, 다음의방식 (CIOMS III) 을이용한빈도카테고리를개별약물이상반응에사용하였다 : ( 1/10); ( 1/100 에서 <1/10); ( 1/1,000 에서 <1/100), 드물게 ( 10,000 에서 <1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000) < 표-1> 감염 감염 a 페이지 9 / 20

10 혈액및림프계장애 드물게 빈혈혈소판감소, 호중구감소, 백혈구감소, 림프구감소범혈구감소순수적혈구무형성증 면역계장애 과민 대사및영양장애 식욕감소, 고혈당, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 저인산혈증, 당뇨, 고지질혈증, 저칼륨혈증, 탈수 정신장애 불면증 신경계장애 미각이상, 두통 미각소실 심장장애 울혈성심부전 혈관장애 출혈 b, 고혈압 심부정맥혈전증 호흡기, 흉부및종격장애 드물게 폐렴 c, 비출혈, 기침호흡곤란객혈, 폐색전증급성호흡곤란증후군 위장관장애 구내염 d, 설사, 구역 구토, 구내건조, 복통, 구강통증, 소화불량, 연하곤란 피부및피하조직장애 드물게 발진, 가려움증 피부건조, 손 ( 발 ) 톱장애, 여드름, 홍반, 손발증후군 e 혈관부종 근골격계및결합조직장애 관절통 신장및비뇨기계장애 페이지 10 / 20

11 단백뇨, 신부전 주간배뇨증가, 급성신부전 생식기계및유방장애 월경이상 f 무월경 f 전신장애및투여부위상태 피로, 무력증, 말초부종 발열, 점막염증 비심인성흉통, 상처치유부전 임상검사치 체중감소 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가, 알라닌아미노전이효소 (AST) 증가, 혈중크레아티닌증가 a 감염계장기분류에속하는모든증상을포함한다. 폐렴, 요로감염, : 기관지염, 대상포진, 패혈증, 농양, 단일사례의기회감염 ( 예 : 아스페르길루스증, 칸디다증, B 형간염 ), 드물게 : 바이러스성심근염 b 개별적으로나열되지않은다른부위에서의다른출혈증상포함. c 폐렴, 간질성폐질환, 폐침윤, 드물게폐포염, 폐포출혈, 폐독성포함 d 구내염, 아프타구내염, 입과혀궤양, 설염, 설통포함 e palmer-plantar erythrodysaesthesia syndrome f 이빈도는 10 세에서 55 세여성의수를근거로함 임상적으로유의한실험실적이상이중맹검 3 상임상시험안전성데이터에서, 새로운또는악화되는다음의실험실적이상은 1/10( ) 이상의발생률로보고되었고, 아래와같이발생률순서대로나열하였다. 혈액학 : 헤모글로빈감소, 림프구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 호중구감소 ( 또는총괄하여범혈구감소증 ) 임상화학 : 포도당 ( 공복 ) 증가, 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가, 인산염감소, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가, 크레아티닌증가, 칼륨감소, 알부민감소관찰된이상의대부분 (1/100 이상 ) 이경증 (1 등급 ) 또는중등도 (2 등급 ) 이었다. 3/4 등급의혈액학적임상화학적이상으로는다음과같다. 혈액학 : 림프구감소, 헤모글로빈감소,( ) 호중구감소, 혈소판수감소, 백혈구감소 ( 모두 ) 임상화학 : 포도당 ( 공복 ) 증가 ( ), 인산염감소, 칼륨감소, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가, 크레아티닌증가, ( 총 ) 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 알부민감소 ( ) 페이지 11 / 20

12 2) 결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종및뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 약물이상반응 ( 연구자에의해시험약과관련있는것으로의심된 ) 정보는결절성경화증 (TSC) 과관련된신장혈관근육지방종또는뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 이있는환자에게이약을투여 (N=251) 한 2 개의무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 맹검과공개라벨치료기간을포함한 3 상임상시험과하나의비무작위배정, 공개라벨, 단일기관임상 2 상임상시험을기초로하였다. 안전성데이터로부터가장빈도수가높은약물이상반응 ( 발생률이 1/10 이고, 연구자에의해시험약과관련이있다고의심된 )( 빈도수가감소하는순서로나열 ): 구내염, 상기도감염, 무월경, 고콜레스테롤혈증, 코인두염, 여드름, 월경이상, 부비동염, 중이염, 폐렴이고 3/4 등급의가장빈도수가높은약물이상반응 ( 발생율이 1/100 에서 <1/10 이고연구자에의해시험약과관련이있다고의심된 ) 은구내염, 무월경, 폐렴, 호중구감소, 발열, 바이러스성위장염, 봉와직염이다. 다음의 < 표-2> 는노출기간중앙값 주까지에대한 TSC 임상시험 ( 이중맹검, 공개라벨연구, 기간연장포함 ) 에서 everolimus 를투여받은환자들의데이터를기초로한약물이상반응의발생률을보여준다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로나열되었다. 빈도는다음을따른다.: ( 1/10); ( 1/100 에서 <1/10); ( 1/1,000 에서 <1/100), 드물게 ( 10,000 에서 <1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000), 빈도불명 ( 데이터로부터추정하기어려움 ). 약물이상반응은빈도수가감소하는순서로나열되었다. < 표 -2> 감염 상기도감염, 비인두염, 부비동염, 중이염, 폐렴요로감염, 인두염, 연조직염, 연쇄구균인두염, 바이러스성위장염, 잇몸염, 대상포진바이러스성기관지염 혈액및림프계장애 호중구감소, 빈혈, 백혈구감소, 림프구감소, 혈소판감소 면역계장애 과민 대사및영양장애 고콜레스테롤혈증 고지질혈증, 식욕감소, 고중성지질혈증, 저인산혈증, 고혈당증 정신장애 과민성, 공격성 불면증 신경계장애 페이지 12 / 20

13 두통, 미각이상 혈관장애 고혈압, 림프부종 호흡기, 흉부및종격장애 기침, 비출혈, 폐렴 위장관장애 구내염 a 설사, 구역, 구토, 복통, 구강통증, 위창자내공기참, 변비, 위염 피부및피하조직장애 여드름 발진 b, 여드름모양피부염, 피부건조 혈관부종 신장및비뇨기계장애 단백뇨 생식기계및유방장애 무월경 c, 월경이상 c 질출혈, 월경과다, 난소낭종, 월경지연 c 전신장애및투여부위상태 피로, 발열 임상검사치 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중황체호르몬증가 혈중난포자극호르몬증가 a 구내염, 입안궤양, 아프타구내염, 잇몸통증, 설염, 입술궤양, 혀궤양포함 b 발진, 홍반성발진, 홍반, 반점발진, 반구진발진, 전신성발진 c 이빈도는치료받는동안의 10 세에서 55 세여성의수를근거로함 임상적으로유의한실험실적이상 TSC 안전성데이터에서, 새로운또는악화되는다음의실험실적이상은 1/10( ) 이상의발생률로보고되었고, 아래와같이발생률순서대로나열하였다. 혈액학 : 부분트롬보플라스틴시간증가, 헤모글로빈감소, 호중구감소, 백혈구감소, 림프구감소, 혈소판수감소 임상화학 : 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가, 인산염감소, 알칼리인산분해효소 (ALP) 증가, 포도당 ( 공복 ) 증가, 칼륨감소대부분의실험실적이상은경증 (1 등급 ) 또는중등증 (2 등급 ) 이었다. 대부분의 3/4 등급의혈액학적, 임상화학적이상은다음과같다. 페이지 13 / 20

14 혈액학 : 호중구감소, 헤모글로빈감소, 부분트롬보플라틴시간증가, 림프구감소 ( ), 백혈구감소 ( ) 임상화학 : 인산염감소, 알칼리인산분해효소 (ALP) 증가, 중성지방증가, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가 ( ), 콜레스테롤증가, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가, 칼륨감소, 포도당 ( 공복 ) 증가 ( ) 특정이상반응에대한기술임상시험과시판후자발적보고에서, 에베로리무스는 B 형간염바이러스재활성화의중증사례와관련이있는것으로나타났다 ( 치명적결과포함 ). 감염의재활성화는면역이억제되는동안발생할수있는것으로예측되는사례이다. 임상시험및시판후자발보고에서, 에베로리무스가신부전 ( 치명적경우포함 ) 및단백뇨와관련이있었으며, 신기능모니터링이권장된다. 임상시험및시판후자발적보고에서에베로리무스는무월경증 ( 이차적무월경증포함 ) 과관련이있었다. 임상시험과시판후자발조사보고에서에베로리무스는몇몇은치명적인결과를초래하는주폐포자충폐렴 (PJP) 과관련이있었다. 임상시험과시판후자발조사보고에서 ACE 저해제와병용투여여부와상관없이, 혈관부종이보고되었다. 국내시판후조사결과 1 VEGF(Vascular endothelial growth factor) 표적요법 ( 수니티닙또는소라페닙 ) 의치료에실패한진행성신장세포암국내에서재심사를위하여 4 년동안 VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 ( 수니티닙또는소라페닙 ) 의치료에실패한진행성신장세포암환자 266 명을대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은인과관계와상관없이 79.70%(212/266 명, 849 건 ) 로보고되었다. 중대한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 22.93%(61/266 명, 129 건 ) 로무력증 3.76%(10/266 명, 10 건 ), 폐렴 (pneumonia), 호흡곤란각 3.38%(9/266 명, 9 건 ), 발열, 복통각 1.88%(5/266 명, 5 건 ), 흉막삼출 1.50%(4/266 명, 4 건 ), 착란상태 1.13%(3/266 명, 4 건 ), 간질성폐질환, 객혈, 악성신생물, 폐렴 (pneumonitis), 혈중크레아티닌증가각 1.13%(3/266 명, 3 건 ) 등이보고되었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응발현율은 9.02%(24/266 명, 37 건 ) 로, 간질성폐질환 1.13%(3/266 명, 3 건 ), 고혈당증, 무력증, 입궤양형성, 폐렴 (pneumonitis), 혈액요소증가, 혈중크레아티닌증가, 호흡곤란, 착란상태각 0.75%(2/266 명, 2 건 ), 비정형폐렴, 폐독성각 0.38%(1/266 명, 2 건 ), 감각이상, 객혈, 발열, 복통, 빈혈, 식욕감소, 운동성호흡곤란, 질소혈증, 체중감소, 편도주위농양, 폐결핵, 폐렴 (pneumonia), 폐부종, 혈소판감소증각 0.38%(1/266 명, 1 건 ) 이보고되었다. 예상하지못한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 38.72%(103/266 명, 191 건 ) 로보고되었으며, 등통증 4.14%(11/266 명, 11 건 ), 사지통증 3.38%(9/266 명, 9 건 ), 인후통 3.01%(8/266 명, 8 건 ), 근육골격통증, 옆구리통증, 질소혈증각 2.26%(6/266 명, 6 건 ), 근육통, 입술염각 1.88%(5/266 명, 5 건 ), 고칼슘혈증, 콧물, 피부병변각 1.50%(4/266 명, 페이지 14 / 20

15 4 건 ), 착란상태 1.13%(3/266 명, 4 건 ), 당화혈색소증가, 두드러기, 악성신생물, 저나트륨혈증각 1.13%(3/266 명, 3 건 ) 등이보고되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응발현율은 16.92%(45/266 명, 57 건 ) 로인후통 1.88%(5/266 명, 5 건 ), 입술염, 질소혈증, 피부병변각 1.50%(4/266 명, 4 건 ), 감각이상, 감각저하, 당화혈색소증가, 두드러기, 어지러움, 피부과다색소침착, 피부독성, 착란상태, 혈액요소증가각 0.75%(2/266 명, 2 건 ), 갑상선기능저하증, 건강악화, 경련, 고요산혈증, 근육통, 눈꺼풀부종, 마비, 말초신경병증, 명치불편, 사구체여과율감소, 시야흐림, 심부전, 얼굴부종, 외이염, 의사소통장애, 전신부종, 코염증, 튼입술, 폐부종, 혈중나트륨감소, 혈중알부민감소, 혈중크레아틴증가각 0.38%(1/266 명, 1 건 ) 이보고되었다. 2 비스테로이드성아로마타제저해제에불응성인, 에스트로겐수용체양성, HER-2 음성국소 진행성또는전이성유방암이있는폐경후여성에서엑스메스탄과병용투여 국내에서재심사를위하여비스테로이드성아로마타제저해제에불응성인, 에스트로겐수용체양성, HER-2 음성국소진행성또는전이성유방암이있는폐경후여성에서엑스메스탄과병용투여한환자 26 명을대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은인과관계와상관없이 65.38%(17/26 명, 총 55 건 ) 로보고되었다. 중대한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 19.23%(5/26 명, 7 건 ) 로발열 3.85%(1/26 명, 2 건 ), 기관지폐렴, 비정형폐렴, 수신증, 심장막삼출, 폐렴각 3.85%(1/26 명, 1 건 ) 가보고되었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응발현율은 11.54%(3/26 명, 3 건 ) 로, 기관지폐렴, 비정형폐렴, 폐렴각 3.85%(1/26 명, 1 건 ) 가보고되었다. 예상하지못한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 42.31%(11/26 명, 15 건 ) 로유효성없음 15.38%(4/26 명, 4 건 ), 당뇨병성신경병증, 수신증, 심장막삼출, 안구충혈, 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소각 3.85%(1/26 명, 1 건 ) 가보고되었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응발현율은 23.08%(6/26 명, 10 건 ) 로, 유효성없음 11.54%(3/26 명, 3 건 ), 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소각 3.85%(1/26 명, 1 건 ) 가보고되었다. 3 췌장에서기원한진행성신경내분비종양 (pnet) 국내에서재심사를위하여췌장에서기원한진행성신경내분비종양 (pnet) 환자 14 명을 대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은인과관계와상관없이 78.57%(11/14 명, 총 20 건 ) 로보고되었다. 페이지 15 / 20

16 중대한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 7.14%(1/14 명, 1 건 ) 로십이지장궤양출혈이보고되었고, 이약과인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응은없었다. 예상하지못한이상사례의발현율은인과관계와상관없이 28.57%(4/14 명, 5 건 ) 로간담도질환, 십이지장궤양출혈, 피부궤양, 혈뇨, 유효성없음각 7.14%(1/14 명 ) 가보고되었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응발현율은 21.43%(3/14 명, 4 건 ) 로, 간담도질환, 피부궤양, 혈뇨, 유효성없음각 7.14%(1/14 명 ) 로보고되었다. 4 치료적중재가필요하지만근치적인외과적절제술을받을수없는결절성경화증 (TSC) 과 관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 및신장혈관근육지방종 ] 국내에서재심사를위하여치료적중재가필요하지만근치적인외과적절제술을받을수없는결절성경화증 (TSC) 과관련된뇌실막밑거대세포성상세포종 (SEGA) 및신장혈관근육지방종환자 3 명을대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은인과관계와상관없이 33.33%(1/3 명, 총 1 건 ) 로구내염이보고되었다. 중대한이상사례및예상하지못한이상사례는없었다. 이약에대한국내재심사이상사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된이상사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된이상사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된이상사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의이상사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. 호흡기계질환 : 가래질환 전신적질환 : 다리통증 대사및영양질환 : 고칼슘혈증, 저나트륨혈증 백혈구, 세망내피계장애 : 백혈구증가증 내분비질환 : 갑상선기능저하증 위장관계장애 : 흑색변 혈관질환 : 안구출혈. 4. 상호작용에베로리무스는 CYP3A4 의기질이며, 또한다중약물유출펌프인 p-glycoprotein (PgP) 의기질이자중등도저해제이다. 따라서에베로리무스의흡수와이후제거는 CYP3A4 그리고 / 또는 PgP 에영향을미치는약물들에의해영향을받을수있다. 생체외 (In vitro) 에서, 에베로리무스는 CYP3A4 의경쟁적저해제이며, CYP2D6 의혼합저해제이다. 페이지 16 / 20

17 1) 에베로리무스의혈중농도를증가시키는약물 1 에베로리무스의혈중농도는 CYP3A4 활성을저해함으로써에베로리무스의대사를감소시키는물질에의해증가할수있다. 2 에베로리무스의혈중농도는장세포로부터에베로리무스의유출을감소시키는 PgP 저해제에의해증가할수있다. 3 이약과강력한 CYP3A4 또는 PgP 저해제 ( 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 리토나비르, 클래리트로마이신, 텔리스로마이신등 ) 와의병용투여를피해야한다. 4 건강인에게에베로리무스와케토코나졸 ( 강력한 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제 ) 을병용투여하였을때, 에베로리무스의노출에있어유의한증가 (Cmax 와 AUC 가각각 3.9 배, 15.0 배증가 ) 가나타났다. 5 이약과중등도 CYP3A4 ( 에리트로마이신, 베라파밀, 사이클로스포린, 플루코나졸, 딜티아젬, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 또는아프레피탄트등 ) 및 PgP 저해제를병용투여시주의하여야한다. 중등도 CYP3A4/PgP 저해제와병용투여시이약의용량을감량하여야한다 ( 용법용량및 1. 경고항참조 ). 6 건강인에게에베로리무스와다음약물을병용투여하였을때, 에베로리무스의노출이증가되었다. 에리스로마이신 ( 중등도 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제, Cmax 와 AUC 가각각 2.0 배및 4.4 배증가 ) 베라파밀 ( 중등도 CYP3A4 저해제이자 PgP 저해제, Cmax 와 AUC 가각각 2.3 배및 3.5 배증가 ) 사이클로스포린 (CYP3A4 의기질이자 PgP 저해제, Cmax 와 AUC 가각각 1.8 배및 2.7 배증가 ) 7 에베로리무스의혈중농도를증가시킬수있는다른중등도 CYP3A4 및 PgP 저해제로는일부항진균제 ( 예 : 플루코나졸 ) 와칼슘채널차단제 ( 예 : 딜티아젬 ) 가있다. 8 자몽, 자몽주스, 스타프루트, 세빌오렌지및 cytochrome P450 과 PgP 활성에영향을미치는것으로알려진일부다른음식물은이약의투여기간중피해야한다. 9 에베로리무스 1 일 10mg 또는 5mg 투여후, CYP3A4 및 / 또는 PgP 기질의존재또는존재하지않을때의에베로리무스 Cmin 의차이는나타나지않았다. 10 에베로리무스 1 일 10mg 또는 5mg 투여후, PgP 저해제와또는 PgP 저해제투여없이 CYP3A4 약한저해제와의병용투여는에베로리무스 Cmin 에명백한영향을미치지않는다. 2) 에베로리무스의혈중농도를감소시키는약물 1 CYP3A4 또는 PgP 유도제인물질은장세포로부터에베로리무스의유출또는대사를증가시킴으로써에베로리무스의혈중농도를감소시킬수있다. 2 이약과강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제의병용투여를피해야한다. 강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제 ( 리팜피신, 리파부틴 ) 를병용투여해야만하는경우, 이약의용량조절이필요할수있다 ( 용법용량및 1. 경고항참조 ). 3 건강인에게리팜피신 (CYP3A4 및 PgP 유도제 ) 를 1 일 600mg, 8 일간반복투여로 페이지 17 / 20

18 전처치한후에베로리무스를단회투여하였을때, 에베로리무스경구용량의제거율은약 3 배증가하였으며, Cmax 와 AUC 는각각 58% 와 63% 감소하였다. 4 에베로리무스의대사를증가시켜혈중농도를감소시킬수있는다른강력한 CYP3A4 유도제로는 St. John's wort (Hypericum perforatum), 항전간제 ( 예 : 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인 ), 항 HIV 제제 ( 예 : 에파비렌즈, 네비라핀 ) 이있다. 3) 에베로리무스에의해혈중농도가변화될수있는약물 1 건강인을대상으로한시험에서이약과 HMG-CoA 환원효소저해제 (CYP3A4 기질인아토르바스타틴, 비-CYP3A4 기질인프라바스타틴 ) 간에임상적으로유의한약동학적상호작용은없는것으로나타났으며, 집단약물동태분석역시 CYP3A4 의기질인심바스타틴이이약의제거율에영향을주지않는것으로나타났다. 2 생체외 (In vitro) 에서, 에베로리무스는 CYP3A4 기질인사이클로스포린의대사를경쟁적으로저해하였고, CYP2D6 기질덱스로메톨판의혼합저해제였다. 그러나, 임상시험결과 CYP3A4 와 CYP2D6 기질의대사에대한에베로리무스의효과는분명하지않다. 3 건강한피험자를대상으로에베로리무스와미다졸람 (CYP3A4 기질 ) 을병용투여한연구에서, 두약물의병용투여는미다졸람의 Cmax 를 25% 증가시키고 AUC (0-inf) 는 30% 증가시킨반면, 대사체와의 AUC 비 (1-hydroxy-midazolam/midazolam) 와미다졸람의소실반감기 (t 1/2 ) 에는영향을미치지않았다. 4 에베로리무스와옥트레오타이드데포와의병용투여는옥트레오타이드기하평균비율 ( 에베로리무스 / 위약 ) 1.47% 로 Cmin 를증가시켰다. 이는진행성신경내분비성종양환자의에베로리무스에대한유효성반응에임상적으로유의한영향을미친다고볼수없다. 5 에베로리무스와엑스메스탄의병용투여는엑스메스탄 Cmin 과 C2h 을각각 45% 및 71% 까지증가시켰다. 그러나항정상태 (4 주 ) 에서상응하는에스트라디올수치는두투여군간에차이가없었다. 호르몬수용체양성의진행성유방암환자에서병용투여시엑스메스탄과관련된이상반응의증가는관찰되지않았다. 4) 예방접종면역억제제는백신에대한반응에영향을줄수있으며, 이약으로치료하는기간중에투여된백신의효과는평소보다낮아질수있다. 이약을투여하는중에는생백신의사용을피해야한다 (1. 경고항참조 ). 생백신의예는다음과같다 : 비강내인플루엔자백신, 홍역, 유행성이하선염, 풍진, 경구용소아마비백신, BCG, 황열, 수두, TY21a 장티푸스백신. 5. 임부및수유부, 가임여성에대한투여 1) 임부 : 임신여성에서이약사용에대한적절한자료는없다. 동물시험에서배아독성과태아독성을포함한생식독성이나타났으나, 사람에대한잠재적위험은알려진바없다. 이약의투여시잠재적유익성이태아에대한잠재적위험성을상회하지않는다면이약은임신여성에게투여되어서는안된다. 2) 수유부 : 에베로리무스가모유중으로배출되는지여부는알려진바없다. 그러나 페이지 18 / 20

19 동물시험에서에베로리무스그리고 / 또는이의대사체는수유랫드의모유중으로쉽게배출되었다. 따라서이약을복용하는여성은수유해서는안된다. 3) 가임여성 : 임신가능성이있는여성은이약을투여받는동안그리고투약종료후 8 주간매우효과적인피임법을사용하도록조언하여야한다. 4) 생식능력 : 비임상결과에근거할때, 수컷과암컷의수태능은이약투여로인해영향을받았다. 남성및여성에서에베로리무스가불임을유발할수있는가능성은알려지지않았다. 하지만여성환자에서월경이상 ( 이차성무월경증 ) 과황체형성호르몬 (LH)/ 난포자극호르몬 (FSH) 의불균형이관찰되었다. 랫드의수컷수태능에서, 고환형태는 0.5mg/kg 및그이상에서영향을받았으며, 정자의운동성, 정자수, 혈청테스토스테론수치는치료적노출범위내인 5mg/kg 에서감소하였으며, 이것은수컷의수태능감소를유발하였다. 이는가역성을보였다. 랫드의암컷수태능에서, 0.1mg/kg 이상 ( 환자에서 1 일 10mg 복용시노출량의약 4%) 경구투여시착상전소실이증가하였으며, 이것은이약투여로인해암컷의수태능이감소할수있음을의미한다. 에베로리무스는태반을통과하여수태물에독성을나타냈다. 랫드에서, 에베로리무스는치료적수치이하의전신노출에서배자 / 태자독성을유발했다. 이는사망률과태자체중감소로입증되었다. 골격근변화와기형 ( 예 : 흉골열 ) 의발생률은 0.3mg/kg 과 0.9mg/kg 에서증가하였다. 토끼에서, 배자독성은후기흡수에서의증가가명백하였다. 6. 과량투여시의처치 1) 동물실험에서, 에베로리무스는낮은급성독성가능성을보였다. 마우스또는랫드에서 2,000 mg/kg ( 한계시험 ) 을단회경구투여한후어떠한치사율또는중증의독성이관찰되지않았다. 2) 사람에서과용량에대해보고된경험은매우제한적이지만, 70mg 까지단회투여되었을때수용할만한급성내약성을나타낸바가있다. 3) 과량투여시모든경우에일반적인지지요법이적용되어야한다. 7. 보관및취급상의주의사항 1) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에보관한다. 2) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 8. 기타 1) 에베로리무스의전임상안전성프로파일은마우스, 랫드, 미니피그, 원숭이와토끼에서평가되었다. 주요대상장기는여러종에서수컷과암컷의생식기관 ( 고환관의변성, 부고환내정자량감소, 자궁위축 ), 랫드와마우스에서폐 ( 폐포대식세포증가 ), 토끼에서눈 ( 수정체앞융합선혼탁 ) 이었다. 랫드 ( 관상상피내지방갈색소의연령관련악화, 수신증 ( 水腎症 ) 의증가 ) 와마우스 ( 배후병변의악화 ) 에서경증의신장변화가나타났다. 원숭이또는미니피그에서신장독성의징조는없었다. 2) 에베로리무스는자연적으로배후질환 ( 랫드에서만성심근염, 원숭이혈장및심장에서콕사키 페이지 19 / 20

20 바이러스감염, 미니피그위장관에서구포자충감염, 마우스와원숭이에서피부병변 ) 을악화시키는것으로보였다. 이러한발견은높은조직분포로인해치료적노출이하에서발생한랫드의경우를제외하면, 전반적으로치료적노출또는그이상의범위내의전신적노출에서관찰되었다. 3) 적절한유전독성종말점을포함한유전독성시험결과, 염색체이상또는변이원성의증거는나타나지않았다. 에베로리무스를 2 년까지투여했을때, 마우스와랫드는각각예상되는임상노출도의 4.3 배와 0.2 배에해당하는최고용량에서어떠한발암잠재력도나타내지않았다. 저장방법 기밀용기, 1-30 에서습기를피해차광보관 최종개정년월일 페이지 20 / 20