CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2012;55(12): pissn eissn PRENATAL DIAGNOS

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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2012;55(12): pissn eissn PRENATAL DIAGNOSIS OF DOUBLE ANEUPLOIDY, 48, XXY, +21 (DOWN-KLINEFELTER SYNDROME) Young-Ran Kim, MD, Hea-Ree Park, MD, Ji Hyon Jang, MD, Sung Woon Chang, MD, Myoung Jin Moon, MD, Sang Hee Jung, MD Department of Obstetrics and Gynecology, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam, Korea The occurrence of double aneuploidy in the same individual is a relatively rare phenomenon and the incidence varies according to the literature. We report an exceptional case of double aneuploidy with an additional chromosome 21 characteristic of Down syndrome and an additional XXY complement characteristic of Klinefelter syndrome. In this woman the first-trimester screening test, nuchal translucency was 3.8 mm. Then early genetic diagnosis by chorionic villi sampling was done. The result was double aneuploidy (48, XXY, +21) and the pregnancy resulted in a spontaneous abortion at 13th weeks of gestation. We report a case of double aneuploidy with a review of the literature of other cases of Down-Klinefelter double aneuploidy to determine the prevalence, phenotype, sonographic findings, and pathogenesis. Keywords: Double aneuploidy; Down syndrome; Klinefelter syndrome; Chorionic villi sampling 한개체에서두가지이상의염색체수적이상이동시에나타나는중복홀배수체 (double aneuploidy) 는매우드문현상으로대부분의경우초기임신때자연유산되는것으로알려져있다. 중복홀배수체는보통염색체간또는보통염색체- 성염색체조합의형태로나타날수있는데, 그중세염색체증 (trisomy) 와성염색체의수적이상이가장많이보고되고있다. 현재까지보고된중복홀배수체로는가장흔한다운-클라인펠터를포함하여다운-터너, 다운-XXX 등이있다 [1]. 다운-클라인펠터중복홀배수체는주로다운증후군표현형으로나타나는경우가많으며산전진단역시다운증후군에서보일수있는초음파소견이나임신중반기에시행하는임신부혈청을통한다운증후군선별검사에서우연히발견되는경우가많다. 본증례는 41세고령임신부에서임신제1삼분기에시행한초음파검사상태아목덜미투명대두께의증가를보여융모막융모생검을이용한염색체검사를시행하였으며그결과보통염색체세염색체증 (autosomal trisomy) 과클라인펠터증후군이동시에나타나는중복홀배수체가조기에산전진단되어관련문헌의고찰과함께보고하고자한다. 증례 환자 : 김 O O, 41세 ( 남편 40세 ) 산과력 : 월경력 : 초경은 15세, 월경주기는 일로규칙적이며, 지속기간은 4-6 일, 월경량은보통이고최종월경시작일 2009 년 8 월 7 일, 그외특 이사항은없었다. 가족력 : 특이사항은없었다. 과거력 : 2007 년 11 월 14 일에본원불임센터에서자궁경내시경하에자 궁용종제거술을시행하였다. 그외특이질병, 당뇨병, 고혈압, 간염, 결 핵등의과거력은없었으며, 임신후방사선노출, 음주및흡연, 외상등 의기왕력은없었다. 현병력 : 2004 년 6 월에결혼하여 2005 년에임신이한차례확인되었 으나바로자연유산되었다. 그이후로지속적으로임신시도를하였지 만임신되지않아 2007 년 9 월부터 2009 년 7 월까지본원불임센터에 Received: Revised: Accepted: Corresponding author: Hea-Ree Park, MD Department of Obstetrics and Gynecology, CHA Bundang Medical Center, CHA University, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: Fax: heryjune@naver.com This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology 958

2 Young-Ran Kim, et al. Prenatal diagnosis of double aneuploidy 서자궁내정자주입술 (intrauterine insemination) 을 3번, 정자직접주입술 (intracytoplasmic sperm injection) 을 1번시행하였으나실패하였다. 그후바로자연임신되었으며 2009년 9월 11일산전진단받기위해본원외래산부인과에방문하였다. 당시초음파소견상자궁내임신낭관찰되었으며임신 4 +4 일경으로분만예정일은 2010년 5월 15일로추정되었다. 산모는그외다른내과적외과적병력없는상태였다. 이학적소견 : 신장 160 cm, 임신전체중 43 kg였으며혈압 120/80 mm Hg, 체온 36.0 o C, 맥박 78회 / 분이었다. 그외전신상태는양호하였다. 검사소견 : 내원당시시행한산전검사상풍진항체검사 immunoglobulin G (IgG) 250 IU/mL 로양성, IgM 음성, 혈청매독반응검사및 B형간염및 C형간염검사음성, 인간면역결핍바이러스검사는음성이었다. 혈색소 11.7 g/dl, 적혈구 36.0%, 혈소판 290,000/mm 3, 혈액형은 Rh(+) AB형, 소변검사는정상이었다. 임신경과 : 산전진찰중에특이소견은없던중 2009년 10월 30일임신 일에경질초음파 (5 MHz, ATL 5000, Philips, Bothwell, WA, USA) 를시행한결과시상면 (sagittal view) 에서머리엉덩길이 (crown-rump Fig. 1. Sonogram at weeks gestation showing crown rump length. Fig. 2. Fetal nuchal translucency (NT) thickness 3.8 mm in a midsagittal image (arrow). Fig. 3. Karyotype showing 3 copies of chromosome 21, 2 copies of chromosome X, and 1 copy of chromosome Y, indicative of double aneuploidy, 48, XXY, +21. CVS, chorionic villus sampling; NT, nuchal translucency. 959

3 KJOG Vol. 55, No. 12, 2012 Fig. 4. The photogram of the fetus: the fetus shows grossly thickened of nuchal translucency (open arrow). length) 가 5 cm 으로 일크기임을확인한다음태아후두부를확대 하여태아의목뒤연조직의경계와표면을덮는피부조직경계사이의 초음파상투명한 (echo-lucent) 부위인태아목덜미투명대를 3 번측정 하여평균치 3.8 mm 를구하였으며, 코뼈 (nasal bone) 는관찰되었다. 그 외관찰되는이상소견은없었다 (Figs. 1, 2). 이에산모에게고령인위험 인자와태아목덜미투명대의증가를근거로염색체검사의필요성및위 험성을설명한후 2009 년 11 월 2 일에융모막융모생검 (chorionic villus sampling, CVS) 을시행하였다 년 11 월 6 일에나온직접법에의한 염색체검사의중간결과 (direct result) 에서 16 개의융모가모두 48, XXY, +21 소견이나왔으며배양법에의한최종결과에서역시 20 개의융모 세포가전부동일한소견보였다 (Fig. 3). 임신초기에발견된태아의중 복홀배수체에대해부모에게설명한후 2 주후에외래진찰시초음파상 태아심장박동이관찰되지않아자궁내유산이확인되었다. 산모본인 과남편의동의하에 misoprostol (PGE 1 ) 을이용한내과적임신종결을시 도하기로하였다. 분만경과 : 2009 년 11 월 17 일에입원하여매 6 시간마다 misoprostol 400 mcg 을질후원개에삽입하면서분만을진행하여 2009 년 11 월 18 일오전 3 시 40 분에성별이명확하지않은 50 g 의태아를분만하였다. 신생아소견 : 태아는임신 일에분만이되었고체중은 50 g 이었으 며태반적출물은 120 g 이었다. 육안적으로태아목덜미투명대두께가 증가된소견이외의이상소견은관찰되지않았다 (Fig. 4). 고찰 염색체의수적이상중홀배수체 (aneuploidy) 그중에서도세염색 체증 (trisomy) 은비교적흔한염색체이상으로다운증후군은그빈 도가 770 명출생아중한명, 클라인펠터증후군은약 1,000 명출생 아중한명꼴로나타나는것으로알려져있다. 이러한세염색체증 (trisomy) 이일어나는기전은대부분감수분열 1 기시기에비분리현상 (nondisjunction) 에의한다고알려져있으나그원인에대해정확히알 려진것은없다. 그러나이러한현상은임신부의나이와비례하여발생 빈도가증가하므로임신부의나이는태아의염색체이상을예견하는 아주기본적이며중요한기준이되었다. 그러나한개체에서중복홀배수체염색체이상은매우드물어그정 확한발생빈도가아직정확히보고된바없으며문헌에따라다양하게 보고되고있다. 그중다운증후군과클라인펠터증후군을동반한중복 홀배수체이상은 1959 년에 Ford 등 [2] 이최초보고한이후전세계적 으로약 62 사례를문헌보고하고있을정도로매우드문염색체수적 이상이다. 그러나실제중복홀배수체는확률적으로계산되는것보다는 더자주나타나는데보통다운증후군은나이가 35 세이상인산모에서 발생이비교적흔하여비율은 1,000 명당 1 명으로증가하고, 또한출산 한남아에서클라인펠터증후군의빈도도 1,000 명당 1 명의비율이다. 반면, 다운 - 클라인펠터증후군 (48, XXY,+21) 의발생빈도는출산한남 아에서 10,000 명당 명정도이다 [1]. 그러나실제발생률은이 보다높아 Hecht 등 [3] 의보고에의하면 35 세이상산모들의양수검사결과 24,901 명당 1 명꼴로실제예측되는발생빈도보다는약 3.8 배정 도더높게나타난다 [4]. 또한 Kovaleva 와 Mutton [5] 은다운증후군아 이의 0.098% 에서클라인펠터증후군을동시에가지고있다고발표하 였다. 또한자연유산되는경우에는중복홀배수체이상이이보다흔하게나 타나 Reddy [6] 은 10 년간 3,034 명의자연유산된경우약 0.7% 에서중 복홀배수체이상이발생하는것으로보고하였고, 최근 Mark 등 [7] 이보 고한다기관연구에서는자연유산된산모 12,137 명중중복홀배수체 는 145 명 (1.2%) 이었으며, 그중성염색체 (X/Y) 와 21 세염색체증을포 함하고있는경우가제일많은것으로보고하였다. 이는실제중복홀배 수체의경우대부분임신초기에자연유산이되며, 임신 1 삼분기이후 까지유산되지않고유지되는경우는매우드물기때문이다. 중복홀배수체는여러가지형태로나타날수있는데보통염색체와 성염색체가함께나타나는경우, 보통염색체만중복으로나타나는경 우, 보통염색체세염색체증 (autosomal trisomy) 과성염색체단일염색체 증 (sex chromosome monosomy) 같이나타나는경우모두가있을수 있다. 한개체에서이러한중복홀배수체이상이일어나는정확한원인은 아직알려져있지않지만, 산모의나이가위험요인인것으로알려져 있으며세염색체증 (trisomy) 에서보다산모의나이에더많은영향을받 는것으로보고되고있다. Kovaleva 와 Mutton [5] 은 48, XXY, +21 을임 신한 28 명의산모에서평균연령은 33 세였으며, 남편들의평균연령은 38 세라고하였다. 나이가많은고령임신에서세염색체증의위험성을 증가시키는요인들즉비정상적인방추사 (spindle fiber), 방추사부착점 (kinetochores), 자매염색분체부착단백질 (sister chromatid adhesion protein), 감수분열의운동단백질 (meiotic motor protein) 등의이상이 나이많은산모에서 2 개이상의염색체에동시에비분리현상을일으 킨다는것이다 [7]. 또다른원인으로는비분리현상에대한개개인의유 전적소인때문이라는보고도있으며, 하나의염색체불균형이다른비 분리현상의발생을증가시키기때문이라는보고도있다 [5,8]. 최근에 는분자유전학 (molecular genetic analysis) 이발달하면서형광정량법 960

4 Young-Ran Kim, et al. Prenatal diagnosis of double aneuploidy 인 quantitative fluorescent polymerase chain reaction 과 STR marker 등을이용하여태아의추가적인염색체가모체와부체중어디에서유래하는것인지감수분열단계중언제일어나는것인지알수있으나아직까지그유전적기전 (genetic mechanism) 에대해정확히밝혀진바는없다. Park 등과 Chen 등, 그리고 Glass 등이보고한중복홀배수체에서는추가된보통염색체와성염색체가모두모체에서유래하였으며, 특히 Park 등이보고한바에의하면 48, XXY, +21 태아에서보통염색체와성염색체삼체성이모두모체에서유래하였을뿐아니라같은세포분열시기에일어난것으로미루어중복홀배수체이상이일어나는원인은전반적인세포의결함 (general cellular defect), 즉방추사 (spindle) 의기능이상이나자매염색분체분리 (sister chromatid segregation) 의부적절한신호때문일가능성을제시하였다 [9-11]. 반면 Diego-Alvarez 등이보고한중복홀배수체는추가된보통염색체는모체에서유래하였으며추가된성염색체는부체에서유래되어비분리현상이서로독립적으로발생되었음을보고한바있다 [12]. 본사례의환자역시산모의나이는 41세, 남편의나이는 40세로염색체의수적이상에대한고위험군임을알수있다. 하지만태아의중복홀배수체에서추가된염색체의유래가모체인지부체인지에대한검사는부모가원하지않아시행하지않아알수는없었다. 다운증후군과클라인펠터증후군이함께있는중복홀배수체는그표현형이여러가지형태로나타날수있다. 일반적으로다운증후군의표현형은정신지체와전형적인얼굴모양으로나타나며심장, 장, 항문, 식도, 입등에기형을동반하는경우가있고특히선천성심장병을동반하는경우가많다. Freeman 등 [13] 은다운증후군의 227명중 44% 인 99명이선천성심장기형을동반하였으며그중 45% 는심방심실결손, 35% 는심실결손, 8% 는심방결손을나타냈다고보고하였다. 클라인펠터증후군의표현형은출생후에큰키, 음부의감소, 작은음경과고환, 지방세포의여성형의분포, 남성의유방이상비대등으로다양하게나타나며상대적으로내성적임, 미숙한행동을보일수있다. 다운-클라인펠터증후군의표현형은여러가지형태로나타날수있는데대부분은심각한유전적불균형에의해임신초기에유산되는경우가많으며두가지염색체이상에서보이는기형을모두가지고있을수있으며그정도가더심할수도있고, 두염색체이상의상호작용으로아주다른표현형으로태어날수도있다. 분만전혹은분만후생존한대부분의경우에다운증후군의표현형이많이나타나는것으로알려져있다. 그이유로는클라인펠터증후군은사춘기전에는표현형이잘나타나지않는것과관련이있을수있다 [14]. 최근산전검사의중요한목적중하나는태아의염색체이상을가능한초기에발견하는것이다. 최근초음파기술및분자유전학의발달로그정확도가높아지고진단시기역시빨라지고있으며이중에서특히목덜미투명대측정법은다양한유전질환의조기발견및태아사망을예측하는데있어그중요성이부각되고있다. 국외의문헌에서경험한중복홀배수체사례의대부분을보면목덜미투명대를측정하여조기에진단된사례는없으며본증례는연령이 41세고령인고위험임신부에서임신제1분기에태아목덜미투명대두께가임신초기에 3.8 mm 로측정되어융모막융모생검을시행한후매우드문중복홀배수체 인 48, XXY, +21 을진단하였기에문헌의고찰과함께보고하는바이다. References 1. Jeanty C, Turner C. Prenatal diagnosis of double aneuploidy, 48,XXY,+21, and review of the literature. J Ultrasound Med 2009;28: Ford CE, Jones KW, Miller OJ, Mittwoch U, Penrose LS, Ridler M, et al. The chromosomes in a patient showing both mongolism and the Klinefelter syndrome. Lancet 1959;1: Hecht F, Nievaard JE, Duncanson N, Miller JR, Higgins JV, Kimberling WJ, et al. Double aneuploidy: the frequency of XXY in males with Down s syndrome. Am J Hum Genet 1969;21: Iselius L, Lindsten J. Changes in the incidence of Down syndrome in Sweden during Hum Genet 1986;72: Kovaleva NV, Mutton DE. Epidemiology of double aneuploidies involving chromosome 21 and the sex chromosomes. Am J Med Genet A 2005;134: Reddy KS. Double trisomy in spontaneous abortions. Hum Genet 1997;101: Mark M, Janet I, Salah A.D.E, Adewale A, Cassandra R, Daniel L, Van D. Double trisomy revisited: a multicenter experience. Prenat Diagn 2010;30: Li QY, Tsukishiro S, Nakagawa C, Tanemura M, Sugiura-Ogasawara M, Suzumori K, et al. Parental origin and cell stage of non-disjunction of double trisomy in spontaneous abortion. Congenit Anom (Kyoto) 2005;45: Shapiro A, Ridler MA. The incidence of Klinefelter s syndrome in a mental deficiency hospital. J Ment Defic Res 1960;4: Akbas E, Soylemez F, Savasoglu K, Halliogluand O, Balci S. A male case with double aneuploidy (48,XXY,+21). Genet Couns 2008;19: Efinski D, Duma H, Apostolovski B, Sofijanov N, Ristevski B, Darkovski S. Klinefelter s and Down s syndrome in an adolescent with abnormal EEG. Clin Genet 1974;5: Diego-Alvarez D, Ramos-Corrales C, Garcia-Hoyos M, Bustamante-Aragones A, Cantalapiedra D, Diaz-Recasens J, et al. Double trisomy in spontaneous miscarriages: cytogenetic and molecular approach. Hum Reprod 2006;21: Freeman SB, Taft LF, Dooley KJ, Allran K, Sherman SL, Hassold TJ, et al. Population-based study of congenital heart defects in 961

5 KJOG Vol. 55, No. 12, 2012 Down syndrome. Am J Med Genet 1998;80: Rajangam S, Verghese M, Tilak P, Thomas IM. A 48,XXY,+21- Down/Klinefelter Syndrome. J Clin Genet Tribal Res 1996;2: 산전진단된중복홀배수체염색체이상 48, XXY, +21 의 1 예 차의과대학교분당차여성병원산부인과교실김영란, 박혜리, 장지현, 장성운, 문명진, 정상희 한개체에서중복홀배수체염색체이상의발생은상대적으로매우드문형태로그발생률은문헌에따라다양하다. 본사례는클라인펠터성염색체이상과여기에보통염색체 21번이추가된중복홀배수체가진단된경우이다. 산전검사를위해임신 1분기에시행한초음파검사에서태아목덜미투명대가 3.8 mm로증가되었으며이에염색체검사를위해융모막융모생검을시행하였다. 그결과 48, XXY, +21인중복홀배수체로진단되었으며태아는임신 13주에자연유산되었다. 이에본저자들은다운-클라인펠터중복홀배수체염색체이상을문헌고찰과함께보고하고자한다. 중심단어 : 중복홀배수체, 다운증후군, 클라인펠터증후군, 융모막융모생검 962

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