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향기 탄
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1 대한소화기학회지 2009;54: DOI: /kjg 호지킨병초기에주증상으로발현된거대세포바이러스유발위궤양 원광대학교의과대학내과학교실 황의태ㆍ이준영ㆍ정진수ㆍ이재훈ㆍ최창수ㆍ김태현ㆍ최석채 Cytomegalovirus Induced Gastric Ulcer as a Principal Manifestation in the Initial Stage of Hodgkin's Disease Eui Tae Hwang, M.D., Jun Young Lee, M.D., Jin Soo Chung, M.D., Jae Hoon Lee, M.D., Chang Soo Choi, M.D., Tae Hyeon Kim, M.D., and Suck Chei Choi, M.D. Department of Internal Medicine, Wonkwang University College of Medicine, Iksan, Korea Cytomegalovirus (CMV) is an important cause of opportunistic infection in immunocompromised patients. CMV infection occurs as a result of the cell-mediated immunity change in lymphoma patients. Although CMV can cause ulceration anywhere in the gastrointestinal (GI) tract in immunocompromised patients, only a few case reports about CMV GI infection in malignant lymphoma have been documented in literature. Furthermore, it was rare that CMV gastric ulcer with massive bleeding presented as an initial manifestation in a patient who has been not diagnosed lymphoma. We report a case of CMV induced gastric ulcer as an initial manifestation in patient with Hodgkin's disease. (Korean J Gastroenterol 2009;54: ) Key Words: Cytomegalovirus (CMV); Hodgkin disease; Stomach ulcer 서론거대세포바이러스 (Cytomegalovirus, CMV) 는이중나선 DNA 구조로헤르페스 (Herpes) 바이러스군에속하며, 1956년처음으로기술된이후전세계적으로발병하며, 주로면역억제자에서증상이발생한다. 1 최근에는후천면역결핍증, 장기이식, 항암치료및스테로이드치료등에의한면역기능저하환자의증가와면역기능이정상임에도불구하고 CMV에의한중증감염이보고되고있어 CMV에대한관심이증대되고있다. 1,2 CMV는장기이식환자에서합병되는가장흔한바이러스병원체이며, 후천면역결핍증환자에서도매우중요한원인 균이나악성림프종에서는비교적발생이드물다. 3 악성림프종환자에서발생하는 CMV 감염은폐렴이가장흔하며, 장염, 망막염, 뇌수막염, 부비동염, 담관염등이종종보고되고있으나, 출혈을동반한위장관질환은흔치않다. 3,4 저자들은토혈과흑색변을주소로내원한환자에서 CMV 감염을동반한위궤양을확진하였고, 치료 5개월후추적관찰중호지킨병으로진단된증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 70세남자가내원 1주전부터지속되는흑색변과내원당 접수 : 2009 년 2 월 23 일, 승인 : 2009 년 2 월 27 일연락처 : 최석채, , 전북익산시신용동 원광대학교의과대학내과학교실 Tel: (063) , Fax: (063) medcsc@wmc.wonkwang.ac.kr * 본연구는 2007 년도원광대학교교내연구비일부지원에의하여연구되었음. Correspondence to: Suck Chei Choi, M.D. Department of Internal Medicine, Wonkwang University College of Medicine, 344-2, Sinyong-dong, Iksan , Korea Tel: , Fax: medcsc@wmc.wonkwang.ac.kr

118 대한소화기학회지 : 제 54 권제 2 호, 2009 일새벽에발생한토혈을주소로내원하였다. 환자는내원전까지비교적건강한상태였고, 10년전부터당뇨를진단받아투약중이었다.

내원당시활력징후는혈압 100/60 mmhg, 맥박수 110회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.4 o C였으며, 급성병색을보였다.

사지진찰에서무통의양측서혜부림프절비대가있었다. 말초혈액검사에서백혈구 11,470/mm 3, 혈색소 6.5 g/dl, 헤마토크릿 19.

5 mg/dl, AST 26 IU/L, ALT 31 IU/L, ALP 468 IU/L, BUN 41 mg/dl, Cr 1.

On the cardia, large adherent dark blood clot covered ulcer with dirty base and protruding exposed vessel

2 118 대한소화기학회지 : 제 54 권제 2 호, 2009 일새벽에발생한토혈을주소로내원하였다. 환자는내원전까지비교적건강한상태였고, 10년전부터당뇨를진단받아투약중이었다. 40갑년의흡연력이있었고, 음주력및가족력은특이사항이없었다. 내원당시토혈은멈춘상태였고, 현기증호소외에체중감소, 발열등의증상은없었다. 내원당시활력징후는혈압 100/60 mmhg, 맥박수 110회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.4 o C였으며, 급성병색을보였다. 전신신체검진소견에서결막은창백하였고, 경부림프절비대는없었다. 흉부청진에서특이소견은없었고, 복부진찰에서상복부압통과경도의비장종대가있었으나간비대는관찰되지않았다. 사지진찰에서무통의양측서혜부림프절비대가있었다. 말초혈액검사에서백혈구 11,470/mm 3, 혈색소 6.5 g/dl, 헤마토크릿 19.1%, 혈소판 210,000/mm 3 이었고, 생화학검사에서총단백 5.0 g/dl, 알부민 2.8 g/dl, 총빌리루빈 0.5 mg/dl, AST 26 IU/L, ALT 31 IU/L, ALP 468 IU/L, BUN 41 mg/dl, Cr 1.1 mg/dl 였고, 응고검사는정상이었다. 혈청면 Fig. 1. Initial endoscopic finding of gastric lesion. On the cardia, large adherent dark blood clot covered ulcer with dirty base and protruding exposed vessel was seen. Fig. 2. Computed tomography findings. (A) About 1 cm-sized enlarged paraaortic lymph nodes and 2-3 cm-sized large inguinal lymph nodes with mild splenomegaly were seen on initial computed tomography. (B) On the fifth month after initial study, markedly enlarged intraabdominal and inguinal lymph nodes with apparent splenomegaly were seen.

IgA 456 mg/dl, IgM 104 mg/dl, IgE 124 IU/mL으로 IgE의경한상승외에특이소견은보이지않았다. 단순흉부방사선촬영과복부방사선촬영에서특이소견은없었다. 내원당일시행한상부위장관내시경에서위분문부에응혈을동반한궤양과주변점막의부종과비후가관찰되었다 (Fig. 1).

Whitish exudate covered geographic shaped ulcer was seen. 여하였고, Helicobacter pylori 검사는음성이었다. 내원 8일째서혜부림프절비대및위궤양에대한평가를위해복부컴퓨터단층촬영을하였고, 비장종대와함께대동맥주변과장간막및서혜부에직경 1 cm 전후의림프절비대소견이관찰되었다 (Fig. 2A).

3 황의태외 6 인. 호지킨병초기에주증상으로발현된거대세포바이러스유발위궤양 119 역검사에서 anti-hbs 양성외에 HBsAg, anti-hcv, anti-human Immunodeficiency Virus (HIV), VDRL, Antinuclear antibody, CMV IgM, CMV antigenemia는모두음성이었고, 면역글로불린은 IgG 1,314 mg/dl, IgA 456 mg/dl, IgM 104 mg/dl, IgE 124 IU/mL으로 IgE의경한상승외에특이소견은보이지않았다. 단순흉부방사선촬영과복부방사선촬영에서특이소견은없었다. 내원당일시행한상부위장관내시경에서위분문부에응혈을동반한궤양과주변점막의부종과비후가관찰되었다 (Fig. 1). 에피네프린과에탄올을이용하여지혈술을시행하였고, 재출혈가능성으로조직생검은시행하지않았다. 제산제와프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 를투 Fig. 3. An endoscopic finding on the tenth hospital day. Whitish exudate covered geographic shaped ulcer was seen. 여하였고, Helicobacter pylori 검사는음성이었다. 내원 8일째서혜부림프절비대및위궤양에대한평가를위해복부컴퓨터단층촬영을하였고, 비장종대와함께대동맥주변과장간막및서혜부에직경 1 cm 전후의림프절비대소견이관찰되었다 (Fig. 2A). 내원 10일째시행한내시경검사에서전에관찰되었던출혈부위주위로비교적변연이뚜렷한지도상의다발궤양과인접점막의발적소견이관찰되었다 (Fig. 3). 궤양은내원 2일째, 3일째관찰된소견에비해호전된상태였으며, 조직생검을시행하였다. 조직생검결과 H&E (Hematoxylin and Eosin) 염색에서 CMV 핵내봉입체가발견되었고 (Fig. 4A), CMV 항원에대한면역조직화학염색에서양성반응을보였다 (Fig. 4B). 복부및서혜부림프절비대소견과 CMV 감염을근거로악성종양의심하에내원 14일째우측서혜부림프절절제생검을시행하였으나, 반응성림프구양증식증으로진단되었으며, CD 15 (LeuM-1), CD 30 (Ki-1) 등림프종염색표지자와 CMV에대한면역조직화학염색이모두음성소견이었다. 환자는제산제와 PPI 치료후에시행한상부위장관내시경에서호전상태를보여내원 20일째퇴원하였으며, 4달후외래에서시행한내시경에서치유된궤양을관찰할수있었다 (Fig. 5). 외래추적관찰 5달째, 환자는식욕부진, 발열, 오한, 야간의식은땀, 전신위약감등의증상과체중감소로외래를방문하였고, 과거관찰되지않던경부림프절비대가관찰되었다. 복부컴퓨터단층촬영에서과거에비해비장종대가심해졌으며, 복부및서혜부림프절비대도증가되어있었다 (Fig. 2B). 악성종양의의심하에우측쇄골상부림프절절제생검을실시하였고, 호지킨병이진단되어항암치료후추 Fig. 4. Microscopic findings of biopsy specimen obtained from base of ulcer. (A) Typical multiple cytomegalic cells with characteristic intranuclear (arrow) and intracytoplasmic (arrow head) inclusion bodies surrounded by a clear halo ( owl's eye effect) were noted (H&E stain, 400). (B) Immunohistochemical stain with monoclonal antibody showed positive reaction for CMV antigen.

120 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 2, 2009 적관찰중이다 (Fig. 6).

4 또한바이러스감염은혈액종양환자에서다양한증상을발생시키는병원체로, 이중 CMV는단순포진바이러스 (Herpes simplex virus), 수두-대상포진바이러스 (Varicella-zoster virus), 호흡기세포융합바이러 Fig. 5. An endoscopic finding on the four months after discharge.

4,5 림프종은전형적인 B증상이환자의 1/3에서만나타나고, 일반적인혈액검사에서특징적인소견이없기에진단시조직검사로확진하며, 조직검사에서도림프종과반응림프구양증식증을보이는림프종유사질환과의감별이어려워, 정기적인추적관찰및반복적인조직검사가권장되고있다.

4 120 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 54, No. 2, 2009 적관찰중이다 (Fig. 6). 고 혈액종양환자에서바이러스감염은사망률또는이환율, 발병에있어연관성이있으며, 호지킨병의경우림프구세포분화과정에서헤르페스바이러스의일종인엡스타인-바바이러스 (Epstein-Barr virus) 의감염이발생원인으로알려져있고, 발생지역및호지킨병의아형에따라 20-80% 까지다양한양성률을보이고있다. 4 또한바이러스감염은혈액종양환자에서다양한증상을발생시키는병원체로, 이중 CMV는단순포진바이러스 (Herpes simplex virus), 수두-대상포진바이러스 (Varicella-zoster virus), 호흡기세포융합바이러 Fig. 5. An endoscopic finding on the four months after discharge. Completely healed previously noted cardia ulcer was seen. 찰 스 (Respiratory syncytial virus), 인플루엔자와더불어주요기회감염병원체로알려져있다. 4,5 림프종은전형적인 B증상이환자의 1/3에서만나타나고, 일반적인혈액검사에서특징적인소견이없기에진단시조직검사로확진하며, 조직검사에서도림프종과반응림프구양증식증을보이는림프종유사질환과의감별이어려워, 정기적인추적관찰및반복적인조직검사가권장되고있다. 이번증례의경우, 신체검사와컴퓨터단층촬영결과를토대로내원시부터보였던림프절비대는호지킨병초기의림프절비대로생각되며, 전형적인증상이없었고조직생검에서양성증식증을보였으나, 임상적으로악성질환이의심되어지속적인외래추적관찰을통해증상발생과함께림프종을진단할수있었다. CMV는사람에게흔한바이러스감염원으로주산기부터성인기까지전연령층에서감염이가능하며, 숙주의면역상태에따라임상양상과병인에차이를보인다. 정상면역상태를가지고있는경우대부분의일차감염은외부에서침범한바이러스에의하며, 무증상이거나경한단핵구증식양증후군 (mononucleosis-like syndrome) 으로나타나며, 모든일차감염은비증식상태인잠복기로접어든다. 6 이러한잠복기상태에서세포독성 T림프구와자연살상세포등숙주방어기전세포의감소로인한세포매개면역저하를통해 CMV가재활성화되어문제를일으킨다. 7 현재까지국내보고된문헌중세포매개면역저하와관련된악성림프종환자에서 CMV의위장관침범의보고는 1예가있으나, 이는호지킨병보다약 8배정도발생빈도가높은비호지킨림프종환자에서항암치료과정중에발생한증례였다. 8 이번증례의경우처음내원당시명확한세포매개면역저하의소견을찾을수없었다. Fig. 6. Microscopic findings of excisional biopsy specimen obtained from right supraclavicular lymph node. (A) Reed-Sternberg cell with lymphocyte-rich background was noted (H&E stain, 400). (B) Immunohistochemical stain for CD30 showed positive reaction.

5 Hwang ET, et al. Cytomegalovirus Induced Gastric Ulcer as a Principal Manifestation in the Initial Stage of Hodgkin's Disease 121 CMV는잠복기와재활성화의과정을거치기에조직이나체액등에서 CMV를동정하였을때, CMV 위장관감염이바이러스의원발감염인지, 이전의손상된조직에이차적으로감염된것인지에대한논란이있으며, 현재까지 CMV 위장관질환에대한명확한진단기준은마련되지않았다. 하지만여러문헌에서 CMV 위장관질환의정의로내시경조직생검이나배양을통한 CMV 동정, 즉 CMV 감염의증거와내시경점막병변및동반된위장관증상을기준으로삼고있다. 9,10 그밖에바이러스봉입체가없는점막에서도 CMV에의한혈관염이발생한다는점과면역저하자에서보존치료에효과가없는경우항바이러스제에호전을보이며, 중단시재발이가능하다는점이 CMV가위장관질환의실질적인병원체라는증거로제시되고있다. 7,11 CMV가위장관질환을일으키는기전으로는주로혈관내피세포와기질세포에침입하여혈관염을일으키고, 조직괴사를유발하며, 혈관폐쇄로인한허혈점막손상을일으킨다고알려져있다. 2,11 하지만 Yokose 등 12 은조직학적으로혈관염이발견되지않는우연히발견된 CMV 감염에서도 CMV는급성위점막병변발병에있어중요한역할을한다고강조하였다. 이번증례의경우특별한위궤양유발인자가없었고, 다른위조직에서동정되지않은 CMV가궤양주위에서다발적으로동정되었으며, 내시경급성위점막병변및상부위장관증상이있었기에 CMV 감염에의한위궤양으로생각할수있었다. CMV의위장관감염은구강부터직장까지어느부위에서도발생가능하나대장이가장흔한침범장소이며, 발생부위와침범정도에따라상이한임상양상을나타낸다. 13 상부위장관에서는연하통, 가슴쓰림, 오심, 구토, 궤양등이흔하고, 하부위장관의경우설사, 복통, 혈변, 미란, 궤양등이나타나며상부위장관에비해천공의발생이많다. 2,6 하지만이번증례와같이상부위장관출혈을동반할정도의위궤양은면역억제환자에서발생하는 CMV 위장관감염중에서드문임상형태이다. 14 더불어악성림프종환자에서발생하는 CMV 감염중위장관은드물게침범되는부위로, 3 일반적으로림프종진단후에림프종에대한검사및치료과정에서진단되었고, 이번증례와같이림프종진단보다선행된증상으로인해 CMV 감염이진단된경우는보고된바가없다. CMV 위장병변의내시경소견은정상에서부터발적, 미란, 점막출혈, 궤양, 용종등다양한형태를보이며, 때로는진행성위암으로오인될때도있다 따라서 CMV 위장관감염의진단은병변의생검을통한바이러스의조직진단이중요하다. 정상세포보다 3-4배가량의크기 (25-35μm) 를가지고, H&E 염색하에서주위의투명한훈륜을갖는호염기성핵내봉입체와과립형의세포질내봉입체를가진거대세 포를관찰할경우 CMV 감염임을진단할수있다. 17 CMV 감염이의심되나봉입체가비특이적인경우면역조직화학염색이나 in-situ DNA hybridization이진단에사용될수도있다. 그외에도혈청학적항체측정법과조직세포배양법, PCR 검출법이있으나임상적으로적용하기에는한계점이있다. CMV 위장관병변은면역기능이정상인환자에서특별한치료없이보존치료만으로치유되며, 부신피질호르몬, 항암치료, 장기이식후면역억제치료등을받는경우에는약제의중단으로회복되기도한다. 18 지속적으로면역기능저하상태인환자의경우적절한치료없이는 CMV 감염의진행과그에따른사망률이높아적절한항바이러스치료를권장하고있다. 항바이러스제제로는 Ganciclovir 가일차약제로쓰이며, AIDS환자에서 75% 의증상개선을보인다. 19 Ganciclovir 내성 CMV 감염의경우 Foscarnet이나 cidofovir 가치료에쓰이고, 그반응도우수하다. 20 이번증례의경우 CMV 위궤양진단당시면역억제상태로판단하기어려웠으며, 추적내시경검사결과일반적인위궤양치료에호전을보였기에항바이러스제를사용하지않았다. 이번증례는악성림프종이진단되기전, 다른증상에앞서발현된위장관출혈로 CMV 감염과동반된위궤양을진단하였고, 궤양에준한치료로호전되어추적관찰중호지킨병을진단한환자이다. 따라서, 최근정상면역인에서도 CMV 감염증이드물지않게보고되고있으나, CMV는면역억제상태에서발생할수있는주요기회감염병원체임을간과해서는안되며, 임상적으로동반질환이의심될때는지속적인추적관찰및재검사가요구된다. 참고문헌 1.Patra S, Samal SC, Chacko A, Mathan VI, Mathan MM. Cytomegalovirus infection of the human gastrointestinal tract. J Gastroenterol Hepatol 1999;14: Goodgame RW. Gastrointestinal cytomegalovirus disease. Ann Intern Med 1993;119: Hingmire SS, Biswas G, Bakshi A, et al. Cytomegalovirus oesophagitis in a patient with non-hodgkin's lymphoma. Indian J Med Microbiol 2008;26: Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin s lymphoma: the pathologist s viewpoint. J Clin Pathol 2002;55: Wade JC. Viral infections in patients with hematologic malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; Chetty R, Roskell DE. Cytomegalovirus infection in the gastrointestinal tract. J Clin Pathol 1994;47: Pasternack MS, Medearis DN Jr, Rubin RH. Cell-mediated

6 122 대한소화기학회지 : 제 54 권제 2 호, 2009 immunity in experimental cytomegalovirus infections: a perspective. Rev Infect Dis 1990;12(suppl):S720-S Han KJ, Jung IS, Kim CK, et al. A case of CMV disease of the jejunum in a patient with non-hodgkin's lymphoma. Korean J Intern Med 1998;13: Buckner FS, Pomeroy C. Cytomegalovirus disease of the gastrointestinal tract in patients without AIDS. Clin Infect Dis 1993;17: Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34: Foucar E, Mukai K, Foukar K, et al. Colon ulceration in lethal cytomegalovirus infection. Am J Clin Pathol 1981;76: Yokose N, Tanabe Y, An E, et al. Acute gastric mucosal lesions associated with cytomegalovirus infection in a non-immunocompromised host. Intern Med 1995;34: Cheung AN, Ng IO. Cytomegalovirus infection of the gastrointestinal tract in non-aids patients. Am J Gastroenterol 1993;88: Vachon GC, Brown BS, Kim C, Chessin LN. CMV gastric ulcer as the presenting manifestation of AIDS. Am J Gastroenterol 1995;90: Laguna F, Garcia-Samaniego J, Alonso MJ, Alvarez I, Gonzalez-Lahoz JM. Pseudotumoral appearance of cytomegalovirus esophagitis and gastritis in AIDS patients. Am J Gastroenterol 1993;88: Péter A, Telkes G, Varga M, Sárváry E, Kovalszky I. Endoscopic diagnosis of cytomegalovirus infection of upper gastrointestinal tract in solid organ transplant recipients: Hungarian single-center experience. Clin Transplant 2004;18: Culpepper-Morgan JA, Kotler DP, Scholes JV, Tierney AR. Evaluation of diagnostic criteria for mucosal cytomegalic inclusion disease in the acquired immune deficiency syndrome. Am J Gastroenterol 1987;82: Franzi G, Muolo A, Griminelli T. Cytomegalovirus inclusions in the gastroduodenal mucosa of patients after renal transplantation. Gut 1981;22: Buhles WC Jr, Mastre BJ, Tinker AJ, Strand V, Koretz SH. Ganciclovir treatment of life- or sight-threatening cytomegalovirus infection: experience in 314 immunocompromised patients. Rev Infect Dis 1988;10(suppl):S495-S Nelson MR, Connolly GM, Hawkins DA, Gazzard BG. Foscarnet in the treatment of cytomegalovirus infection of the esophagus and colon in patients with the acquired immune deficiency syndrome. Am J Gastroenterol 1991;86:

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untitled 대한내과학회지 : 제 70 권제 4 호 2006 정상면역인성인에서전대장염으로나타난거대세포바이러스장염 1예 한양대학교의과대학내과학교실 현일식 이오영 양선영 조경란 백상현 이성희 박호용 =Abstract= A case of cytomegalovirus colitis in an immunocompetent adult presenting as pancolitis Yil