Endocrinol Metab 26(1):25-32, March 2011 DOI: /EnM REVIEW ARTICLE 부갑상선기능저하증의분자적이해와접근 이현승 최병호 이시훈 가천의과학대학교의학전문대학원내과학교실, 분자내분비연구실 Mo

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1 Endocrinol Metab 26(1):25-32, March 2011 REVIEW ARTICLE 부갑상선기능저하증의분자적이해와접근 이현승 최병호 이시훈 가천의과학대학교의학전문대학원내과학교실, 분자내분비연구실 Molecular Understanding and Assessment of Hypoparathyroidism Hyon-Seung Yi, Byoungho Choi, Sihoon Lee Department of Internal Medicine and Laboratory of Molecular Endocrinology, Gachon University School of Medicine, Incheon, Korea 서론 혈중칼슘은 mg/dl 의매우좁은범위내에서조절되고 있는데, 이와같은칼슘의항상성에는부갑상선에서분비되는부갑 상선호르몬과갑상선의 C 세포에서분비되는칼시토닌, 그리고비타 민 D 등이중요한역할을담당하고있다 [1] (Fig. 1). 특히칼슘은부 갑상선의기능과매우밀접한관련을보이는전해질이며부갑상선 기능저하증은부갑상선호르몬결핍으로인한저칼슘혈증과고인산 혈증을특징으로하는내분비질환이다 [2]. 따라서부갑상선기능저 하증에이환되어있는환자는테타니, 기관지연축, 근육경련, 의식 저하등과같은저칼슘혈증과관련된증상이나타날수있고, 만성 적인부갑상선기능저하증은뇌기저핵부위의석회화, 미성숙백내 장및치아의에나멜저형성등을유발할수도있다 [3]. 부갑상선기능저하증은일반적으로갑상선절제술, 부갑상선절 제술, 근치적경부절제등의경부수술후에많이발생한다. 하지만 최근수술기법의발달과술자의경험축적으로그발생률은줄어 드는추세이다. 부갑상선기능저하증은장기간저마그네슘혈증이 존재할때도발병할수있고자가면역과연관되어부갑상선의기질 적혹은기능적손상이있을때도발생할수있다. 또한부갑상선기 능저하증은철이나구리등의중금속이부갑상선에침착되어발생 할수도있고방사성요오드치료후에도나타날수있다 [4-6]. 반면, 경부수술등에의한것이아닌특별히원인을알수없는 특발성부갑상선기능저하증은이웃나라일본의경우약 900 명정 도의이환율이보고되고있는데 [7], 총인구대비로보면우리나라에 Corresponding author: Sihoon Lee Division of Endocrinology and Metabolism, Gachon University Gil Hospital, 1198 Guwol-dong, Namdong-gu, Incheon , Korea Tel: , Fax: , shleemd@gachon.ac.kr 본논문은 2010 년도정부 ( 교육과학기술부 ) 의재원으로한국연구재단의기초연구사업지원 ( ) 과대한내분비학회젊은연구자상의지원으로작성되었음. 는 400명가량될것으로추정할수있다. 이러한특발성부갑상선기능저하증은유전적인결함과연관이될수있는데, 그중디죠지증후군 (DiGeorge syndrome) 은염색체 22q11.2 의미세소실에의한것으로약 1/ 의발생률을보인다 [8]. 또한, pre-pro-pth, CaSR, Glial cell missing B (GCMB), 그리고 GATA3 유전자의돌연변이도부갑상선기능저하증을유발한다고지속적으로보고되고있으며, 이런유전자의돌연변이가알려짐에따라원인이밝혀지지않은특발성부갑상선기능저하증의분자적기전이서서히규명되고있다. 이러한관점에서볼때, 이와같은유전자들이칼슘의항상성에중추적인역할을담당하고있을가능성을생각해볼수있다. 따라서본지상강좌에서는최근까지밝혀진특발성부갑상선기능저하증의분자유전학적원인과기전에대하여심층적으로살펴보고자한다. 본론 1. 후천성부갑상선기능저하증만성적인부갑상선기능저하증의가장흔한원인은수술로인해부갑상선이제거되는경우이다. 수술후발생한부갑상선기능저하증은수술후 6개월에도정상적인부갑상선호르몬분비가되지않는상태로정의한다. 이것은갑상선절제술, 광범위경부절제술등으로부갑상선이제거되거나부갑상선을공급하는혈류의저해로발생하게된다. 하지만최근에는외과수술기법의발달로발생률이떨어지고있는실정으로경험이충분한내분비외과의에의해수술이시행되면약 % 정도로발생률을낮출수있다 [9-11]. 또한그레이브스병에대하여방사성요오드치료후에도부갑상선기능저하증이발생할수있다 [12]. 부갑상선기능저하증은부갑상선에비정상적으로물질이많이침착되어발생하기도한다. 여러장기에철이과다침착되는질병인

2 26 Yi H-S, et al. Calcitonin Thyroid gland releases calcitonin Stimulates Ca 2+ deposition in bones Reduces Ca 2+ uptake in kidneys STIMULUS: Rising blood Ca 2+ level (imbalance) Homeostasis: Normal blood calcium level (about 10 mg/100 ml) STIMULUS: Falling blood Ca 2+ level (imbalance) Active vitamin D Parathyroid glands release parathyroid hormone (PTH) Parathyroid gland Stimulates Ca 2+ release from bones Increases Ca 2+ uptake in kidneys Increases Ca 2+ uptake in intestines PTH Fig. 1. Calcium Homeostasis. In response to declines in serum calcium, the parathyroid glands secrete parathyroid hormone (PTH). PTH stimulates the release of Ca 2+ from bone, increasing bone resorption. In the kidney, PTH stimulates tubular reabsorption of Ca 2+ and synthesis of calcitriol (1,25[OH]2D3,the biologically active form of vitamin D) in the kidney. The main physiological function of calcitriol is to increase intestinal Ca 2+ absorption. Therefore, all effects of PTH act to directly or indirectly increase the calcium concentration in the extracellular fluids. 철색소침착증으로인하여부갑상선에철이침착될수있고, 탈라세미아환자에서과다수혈받은경우에도발생할수있다 [13]. 윌슨병에서도부갑상선에구리가침착되어기능부전을보일수있고 [4], 암환자에서부갑상선에전이가발생한경우에도부갑상선기능저하증이나타날수있다. 2. 선천성혹은유전성부갑상선기능저하증 1) 구개심장안면증후군, 디죠지증후군 : 염색체 22q11.2 결실증후군본증후군은염색체 22q11.2 의반접합성소실과연관되어있다고알려져있고디죠지증후군 ( 심장기형, 부갑상선기능저하증, 면역결핍증 ) 의 35-90%, 구개심장안면증후군 ( 인두기능부전, 심장기형, 이형성안면 ) 의 % 에서돌연변이가발견된다 [8]. 이런표현형이동반된환자를통칭하여염색체 22q11.2 결실증후군이라고부르며이증후군은약 1/4000의발생률을보이고, 심장질환이있는소아의 5% 정도에서발견된다 [8,14]. 이증후군의진단을위해서는형광제자리부합법 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 을이용할수있는데, 이검사는정확한반면에약 2-3일의시간이소요되는단점이있다. 환자의표현형이증후군의진단에부합하지만 FISH에서염색체의결실을발견하지못 했다면, 염색체 22q11.2 부위를구성하는유전자중하나인 T-box 1 (TBX1) 의점돌연변이를생각해볼수있다. 이돌연변이는너무작아서 FISH로는판단할수없기때문이다. 2) Pre-pro-PTH 유전자이상특발성부갑상선기능저하증은대부분산발적으로발생하지만가족성으로발생하는경우도드물게경험하게된다. 가족성부갑상선기능저하증은자가면역질환과연관되어여러내분비기관을침범하는형태로나타날수도있지만다른유전학적이상없이부갑상선의기능만손상되는경우도있다. 부갑상선에국한된기능손상과연관된유전자중에 pre-pro-pth가있다. Pre-pro-PTH 유전자는 11번염색체의단완에위치하고 3개의엑손으로구성되어있는데, 이유전자는전사및번역을거쳐각각아미노산 1-25 ( 전구부위 ), ( 프로부위 ), ( 성숙부위 ) 로발현된다 (Fig. 2). 이후에단백질은소포체와골지체를거치면서단백질분해절단에의하여 5 - 말단의전구및프로부위가각각절단되어총 84개의아미노산으로구성된성숙한부갑상선호르몬이생산된다 [15]. 현재까지부갑상선기능저하증과연관된 pre-pro-pth 유전자의

3 Molecular Understanding and Assessment of Hypoparathyroidism 27 Pre R P Pro N N Venusflytrap domain Extracellular Mature PTH Fig. 2. Primary sequence of human PTH and organization of its domain. The pre (signal sequence), pro (black box), and mature regions (boxed) of PTH are labeled. The arrowheads point toward the Cys residue (C18) that is replaced by Arg (R) and Ser residue (S23) that is replaced by Pro (P). Intracellular C C Seventransmembrane domain 돌연변이가몇차례보고되었다. 1990년 Arnold 등 [16] 이상염색체우성유전을보이는가족성부갑상선기능저하증환자에서전구프로부갑상선호르몬의신호펩티드를부호화하는유전자의두번째엑손에서발생한점돌연변이에의해전구프로부갑상선호르몬의아미노산서열 18번째부위가시스테인에서아르지닌으로치환됨으로써, 신호펩타이드의소수성 core를변형시키는것을발견하였다 (Fig. 2). 소수성 core는분비되는호르몬이효율적으로소포체를통과하여이동하는데매우중요하기때문에, 변이가발생한단백질은소포체에서전구프로부갑상선호르몬이프로부갑상선호르몬으로진행되는과정이저하됨을증명하였다. 이어서, 1992년 Parkinson 등 [17] 은 pre-pro-pth 유전자의두번째엑손과세번째엑손의사이에위치하는인트론의첫번째뉴클레오티드가 G에서 C로치환되면서두번째엑손의건너뛰기현상을유발한돌연변이를가족성부갑상선기능저하증에서보고하였다. 또한, 1999년 Sunthornthepvarakul 등 [18] 은전구프로부갑상선호르몬의아미노산서열 23번째부위에서발생한돌연변이에의해세린이프롤린으로바뀌면서상염색체열성으로유전된가족성부갑상선기능저하증을발견하였다 (Fig. 2). 3) CaSR 유전자이상칼슘인지수용체 (Calcium sensing receptor, CaSR) 는 7개의세포막통과도메인을가지는 G단백질결합수용체의일종이다. 이수용체는부갑상선의주세포에서주로발현되어부갑상선호르몬의분비를조절하여칼슘의항상성에중요한역할을한다 [19]. 또한 CaSR는부갑상선외에도갑상선에서칼시토닌을분비하는 C 세포나신장의세뇨관등에도발현되어칼슘농도조절에관여하게된다 [20,21]. CaSR 유전자는 3번염색체에위치하고총 7개의엑손으로구성되어있으며부호화되는단백질은 1078개의아미노산으로이루어져있다 [22]. CaSR은크게세가지의구조로이루어졌는데세포막을관통하는 7개의세포막통과도메인과이를이어주는세포외도메인, 세포내미부가있다. 근래에 CaSR와그구조가유사한글루타메이트수용체의세포외도메인의구조가밝혀짐으로써 CaSR를이해하는데도크게도움이되었다 [23]. CaSR의세포외도메인은두개의엽 Cytoplasm 으로이루어진 venus-flytrap 도메인이있어칼슘이온과같은리간 드가붙을수있게되어있고, 이어지는시스테인이풍부한영역 (cysteine-rich domain) 을통하여세포막통과도메인에신호전달이 이루어진다 [24] (Fig. 3). CaSR 의분자적기전은세포외칼슘변화가 CaSR 와 Phospholipase C (PLC) 의상호작용을일으켜세포내칼슘 신호전달을발생시키는것으로알려져있다 (Fig. 4). 이러한상호작 용은 G 단백질의한종류인 Gqα 또는 G11α 에의해서이루어지는데, PLC 에의하여 phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns[4,5] P2) 는가수분해되어 inositol-1,4,5-trisphosphate (Ins[1,4,5]P3) 과 diacylglycerol 를형성하게된다 [25]. Ins(1,4,5)P3 는소포체내에저장 되어있던칼슘을배출시키는데관여하며 diacylglycerol 은 PKC (Protein kinase C) 를활성화시키게된다 [26]. 또한 Gqα 는세포질의 phospholipase A2 를자극하여아라키돈산과기타대사산물을만 든다 [27]. 동시에 CaSR 는 phosphatidylinositol 4-kinase 를활성화시 키는데이는 PtdIns(4,5)P2 을생합성될수있게하는효소이다 [28]. CaSR 은다른종류의 G 단백질인 Giα 과도작용하는데, adenylate cyclase 를억제하여세포내 cyclic adenosine monophosphate (AMP) 를감소시키고이는신장피질의상행지에서칼슘재흡수를 억제한다 [29,30]. 그밖에도 CaSR 은 MAPK 신호전달경로와연결되 어있는데 extracellular-signal-regulated kinases (ERKs) 1/2 과 Jun amino-terminal kinase (JNK) 가 Gqα 와 CaSR 의상호작용에의해하 부경로로활성화된다 [31-33]. Filamin Fig. 3. The structure of the CaSR. A model of the dimeric form of the extracellular calcium-sensing receptor (CaSR), with each of the two individual receptor molecules of the dimer pair shown in red and blue. The bi-lobed, venus-flytrap domain of the CaR is modeled on the known crystal structure of the metabotropic glutamate receptor type 1. The approximate locations of the five putative protein kinase C phosphorylation sites are indicated by yellow triangles. The grey circles indicate individual cysteine residues that comprise the cysteinerich domain (From Hofer et al. Nat Rev Molec Cell Biol 4: , 2003[25]). 최근의연구에의하면앞에서언급한것과같은 CaSR 의신호전달 은세포내칼슘의증가를일으키고이는부갑상선세포에서만들 어지는 PTH mrna 를감소시키는것으로알려져있다 [34,35]. 이러

4 Yi H-S, et al. 28 Amyloid-β protein Amino acids Polyamines Gd3+ Lonic strength, ph Mg2+ Ca2+ Antibiotics Calcimimetics CaR CaR AC - Giα Gqα Inhibiton of Ins(1,4,5)P3 camp production Ca2+ Ins(1,4,5)P3R Internal calcium store Ptdlns(4,5)P2 Rho PLC PI4K? Filamin DAG PKC Gqα? Extracellular cpla2 Intracellular AA MAPK cascades MEK 21 R47L G63S R110W Y136X 174 c.1399delc NH2 DNA-binding domain Transactivation Inhibitory domain I domain c.1389delt COOH Transactivation domain II N502H C106R Fig. 5. GCMB gene structure and previously reported mutations. 4) GCMB 유전자 이상 Glial cell missing (GCM) 유전자는 초파리에서 처음 발견된 전사 JNK 인자로 이 유전자의 기능을 소실하였을 때, 신경아교세포가 신경세 ERK1/2 Nucleus Fig. 4. Extracellular calcium sensing and signaling. Numerous agonists converge on the extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) to activate a complex network of intracellular signal-transduction cascades. Please refer to the text for further details. AA, arachidonic acid; AC, adenylate cyclase; camp, cyclic AMP; cpla2, cytosolic phospholipase A2; DAG, diacylglycerol; ERK, extracellular-signal-regulated kinase; Gi and Gq, subunits of the i- and q-type heterotrimeric G proteins, respectively; Ins(1,4,5)P3, inositol-1,4,5-trisphosphate; Ins(1,4,5)P3R, inositol-1,4,5-trisphosphate receptor; JNK, Jun amino-terminal kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, MAPK kinase; PI4K, phosphatidylinositol 4-kinase; PKC, protein kinase C; PLC, phospholipase C; PtdIns(4,5)P2, phoshatidylinositol-4,5-bisphosphate (From Hofer et al. Nat Rev Molec Cell Biol4:530538, 2003[25]). 포로 변화하는 것을 발견하였고, 이에 따라 신경 발생 과정에서 신 경아교세포와 신경세포 사이에서의 선택을 결정하는 데 중요한 역할 을 하는 것으로 알려졌다[42,43]. 이후 GCM 유전자에 대한 두 가지 의 mammalian orthologs가 발견되었는데, 쥐에서는 GCM1과 GCM2 로 명명되었고, 인체에서는 GCMA와 GCMB로 명명되었다. 이 유전 자에 대한 구조, 발현 및 기능에 대한 연구가 이루어졌는데[44], 초 파리에서의 신경 발생학적 기능과는 달리 쥐의 신경 조직에서는 전 혀 발현되지 않았고, GCM1은 태반에서 발현되었으며, GCM2는 부 갑상선과 흉선에 제한적으로 발현되었다[45]. GCM2 동형접합소실 쥐(gcm2-/-)에서 부갑상선이 발달되지 않았 고, 저칼슘혈증, 고인산혈증 등의 부갑상선 기능저하증의 양상을 보 이지만 이형접합소실 쥐(gcm2+/-)에서는 정상 소견을 보임에 따라, 한 기전으로 CaSR는 칼슘 농도의 상승이 감지되면 부갑상선호르몬 GCM2 유전자가 부갑상선의 발생 및 발달에 필수적인 역할을 담당 분비를 방해하고 신장의 칼슘 재흡수를 저해하여 칼슘 농도를 조절 할 것으로 관심이 모아졌는데, 특히 GCMB 유전자의 동형접합 돌연 하게 된다. 변이는 상염색체 열성으로 유전되는 특발성 부갑상선 기능저하증 칼슘의 항상성에 CaSR가 중요한 만큼 이 유전자에 돌연변이가 발 의 원인 유전자로 지목되었다[46]. GCMB 유전자는 총 506개의 아미 생하게 되면 질병이 발생할 것이라는 추측이 가능하고 실제로 가족 노산을 결정하는 5개의 엑손으로 구성되어 있는데, 5 -말단에 DNA 성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증, 신생아 중증 부갑상선 기능항진증, 그리 결합 도메인이 위치하고 3 -말단에 2개의 트랜스활성화 도메인을 보 고 상염색체 우성 저칼슘혈증 등이 보고되고 있다. CaSR의 불활성 유하고 있다[47,48] (Fig. 5). DNA 결합 도메인은 잘 보존되어 있고, 화 돌연변이가 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증이나 신생아 중증 부 이에 대한 표적 일치 모티프는 5 -ATGCGGGT-3 으로 알려져 있는 갑상선 기능항진증 환자에서 확인되었고, 활성화 돌연변이가 상염 데, 이에 반해 트랜스활성화 도메인은 보존 부위가 아니다[47,49,50]. 색체 우성 저칼슘혈증 환자의 직접적 원인이라는 보고가 지속되고 실제로 최근까지 특발성 부갑상선 기능저하증과 관련된 GCMB 있다[36-39]. 대략적으로 200가지가 넘는 CaSR의 돌연변이가 발견되 유전자의 돌연변이들이 몇 차례 보고되었는데, DNA 결합 도메인에 었고 이 중 불활성화 돌연변이는 130가지가 넘으며 활성화 돌연변이 위치한 동형접합 돌연변이로 R47L, G63S 등이 상염색체 열성으로 는 60가지가 넘는 것으로 보고되고 있다[40]. 이러한 CaSR의 돌연변 유전되는 특발성 부갑상선 기능저하증의 원인으로 보고되었다[51, 이는 웹사이트( 그 목록을 확인 52]. 이는 GCM2 동형접합소실 쥐(gcm2-/-)에서 보이는 동물 실험의 할 수 있으며 돌연변이에 대한 기능 연구도 알아 볼 수 있다. 이러한 결과와 일치한다. GCM2 이형접합소실 쥐(gcm2+/-)에서 정상 소견 CaSR의 기전과 기능에 대한 연구를 통해 최근에는 CaSR을 활성화 을 보였던 사실과는 다르게 GCMB 유전자의 트랜스활성화 도메인 시키는 칼슘유사작용제(calcimimetic compound)가 개발되어 이차 에 발생하는 이형접합 돌연변이인 c.1389delt, c.1399delc, N502H 성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선호르몬 분비 저해를 목 등이 보고되었는데, 이들은 특발성 부갑상선 기능저하증이 상염색 적으로 사용되고 있고[41], CaSR 길항제(calcilytic agents)가 부갑상 체 우성으로 유전되는 양상을 보였다[53,54]. 최근에 본 연구팀은 한 선 기능저하증 환자에서 부갑상선 분비를 촉진시키는 약제로 개발 가계에서 GCMB 유전자의 DNA 결합 도메인에 위치한 이형접합 돌 중에 있다. 연변이인 C106R을 발견하였는데, 상염색체 우성으로 유전되는 양

5 Molecular Understanding and Assessment of Hypoparathyroidism 29 상을보였다 [55] (Fig. 5). GCMB는 DNA 결합도메인을보유하는전사인자이지만아직까지정확한하위표적유전자에대해서는밝혀지지않았고, 부갑상선발생과정의필수적인역할이외에도성체의부갑상선에지속적으로발현되는사실을미루어보아부갑상선및관련된칼슘대사에중요한역할을담당할것으로예측은되지만정확한생물학적역할에대해서는아직알려진바가많지않다. Canaff 등 [56] 은최근연구에서 CaSR의프로모터부위에 GCMB에대한결합부위가존재하고, 이프로모터를포함하는루시퍼라제리포터를이용한기능검사상 CaSR가 GCMB의하위표적유전자일가능성을제시하였다. GCMB 에대한 shrna를이용한 GCMB 유전자발현억제연구에서 CaSR 의발현이유의하게감소함을보여이연구역시 CaSR가 GCMB의하부표적유전자일가능성을뒷받침하고있다. 이와유사하게 Kawahara 등 [57] 은 PTH의프로모터부위에 GCMB의결합부위가존재하고, GCMB가 PTH 발현을조절하는사실을보고하여, PTH가 GCMB의하부표적유전자일가능성을제시하였다. 한편, GATA3 이형접합소실 (gata3+/-) 쥐를관찰한연구를살펴보면 GCM2의발현이감소하고, 부갑상선의발달이저해됨을보여 GCMB가 GATA3의하부신호전달체계에관련됨을시사하고있다 [58]. 5) GATA3 유전자이상 GATA3는 10번염색체단완에위치하고척추배아발생에관여하는이중 zinc-finger 전사인자로서 GATA3 이형접합기능소실은부갑상선기능저하증 -감각신경성난청- 신장이형성증후군 (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia syndrome, HDR 증후군 ) 과연관되어있다고알려져있다 [59]. 임상적으로 HDR 증후군은부갑상선호르몬의분비결핍으로저칼슘혈증을유발하고, 고주파수에서양쪽귀의저명한감각신경성청력소실을발생시킨다. 또한신장의무형성, 저형성또는방광-요관역류와같은질환도동반된다 [59-61]. GATA3는특히부갑상선, 내이, 신장, 가슴샘, 그리고중추신경계에서만표현되는데이런사실과 HDR 증후군의특성은잘부합한다고볼수있다 [62]. GATA3 유전자는두개의 zinc finger DNA 결합도메인 (ZnF1, Zn- F2) 과두개의트랜스활성화도메인으로구성되고 444개의아미노산을부호화하게된다. ZnF2는다섯번째엑손에위치하고 DNA 결합에필수적인역할을하고 ZnF1는결합을안정화시키는역할을한다 [63]. 현재까지약 20여가지의 HDR 증후군과연관된 GATA3 돌연변이가보고되었는데대부분 ZnF2의 DNA 결합손실을보고하였거나 ZnF1의돌연변이로인하여 GATA3와다른 zinc finger 전사인자와의상호작용에문제가있는경우였다 [59,63-68]. 일련의연구들을종합해보면, GATA3, GCMB, PTH, CaSR 유전자간의상호작용이부갑상선의기능및칼슘항상성에큰역할을담당하고있음을유추해볼수있는데, 여러가지후속연구를통해이들의상호작용 에대한광범위하고자세한기전이밝혀질것으로예견된다. 6) 제1형자가면역성다발성내분비결함증후군제1형자가면역다발성내분비결함증후군 (autoimmune polyendocrine syndrome type 1, APS1) 은드물게발생하는상염색체열성유전질환으로 autoimmune regulator (AIRE) 유전자의돌연변이와연관되어있다 [69,70]. AIRE 유전자는 21번염색체장완에위치하고림프절, 가슴샘등여러기관에서발현되며전사인자로추정되고있다 [70,71]. AIRE 유전자는가슴샘의조직특이단백질의발현을조절하는데, 이단백질은자기반응성 T세포가제거되는데중요한역할을한다. 따라서 AIRE 유전자의돌연변이가발생하면여러장기에자가면역성염증이나타나게되는것이다 [72]. APS1은자가면역성다발성내분비결함칸디다증외배엽이형성증 (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) 으로명명되기도하는데, 임상적으로만성점막피부칸디다증, 일차성부갑상선기능저하증, 일차성부신기능저하증중에서둘이상이발견되면진단할수있다 [73,74]. APS1에이환된환자는위에언급된질병이외에도제1형당뇨병, 백반증, 자가면역성간염및갑상선염, 난소부전등이발생하기도한다 [69,73]. 부갑상선기능저하증은 APS1 환자들의약 80% 에서발생하고, 만성점막피부칸디다증에이어두번째로흔하게나타난다 [69]. 부갑상선기능저하증이발생하는기전에대하여초기에는부갑상선세포에대한체액성면역반응으로생각하였으나최근에는 APS1 환자에서 NACHT leucine-rich-repeat protein 5 (NALP5) 와 CaSR 등이환자의자가항체에대한표적항원이된다는사실도밝혀져있다 [75-77]. 3. 부갑상선기능저하증의치료부갑상선기능저하증치료의목표는증상을조절하고, 합병증을최소화하는것이다. 부갑상선기능저하증은원인이되는부족한호르몬에대한정보가확실하지만, 직접적인보충대신다른치료로대신하고있는몇되지않은질환이다. 그이유는부갑상선호르몬제제가비교적최근에개발이되었고, 고가이며, 매일주사해야하는번거로움때문이다. 그리고, 칼슘과비타민 D 제제의투여만으로도적절한치료효과를기대할수있는것도한가지의이유가될것이다. 하지만좀더이상적인치료로서부갑상선호르몬보충요법이신장결석및신기능장애의발생률을감소시키고, 뼈에대한긍정적인효과를기대하며, 전반적인삶의질의향상에도움을줄것이라는주장이이어지고있고, 실제로부갑상선기능저하증환자를대상으로부갑상선호르몬보충요법을시행하는임상시험이진행중이다. 칼슘인지수용체의기능획득돌연변이에의한부갑상선기능저하증의경우경한저칼슘혈증을보이는경우가많은데, 이경우는특별한치료가필요없다고권고되고있으나, 때에따라서저칼

6 30 Yi H-S, et al. 슘혈증이심하거나증상이있어, 칼슘및비타민 D 제제를사용해 야하는경우도있다. 이경우는소변중칼슘의배출이증가되고, 신장결석및신기능저하가잘동반되기때문에부갑상선호르몬제 제를사용하여좋은효과를기대할수있는임상시험결과들이축 적되어가고있으나실제치료에적용하기위해서는조금더결과가 모여야할것으로보인다. 부갑상선호르몬주사제제투여의번거로 움을피하기위하여실험적이고제한적으로부갑상선호르몬의유 전자치료에대한시도도계속진행되고있다 [78,79]. 추후에는 CaSR 의길항작용을통해내재성부갑상선호르몬의분비를자극하는약 제가개발되어사용될수있을전망이다 [80]. 결론 부갑상선기능저하증은저칼슘혈증과고인산혈증등을특징으로 하는대사성질환으로만성화되면뇌압상승, 손톱과머리카락의변 화, 미성숙백내장등의여러가지합병증이동반될수있다. 따라서 이런합병증과손발의저린감, 근육경련등의급성저칼슘혈증의 증상으로외래나응급실에내원하거나입, 퇴원을반복하게되는환 자를드물지않게볼수있고이런환자의삶의질저하는자명할것 이다. 현재까지부갑상선기능저하증에대한치료는칼슘과비타민 D 처방이대부분이고, 수술이나방사선치료에의한것이아닌경 우발병기전도명확히밝혀져있지않다. 하지만최근분자생물학 의발전으로과거에특발성부갑상선기능저하증으로진단된환자 들에대한발병기전이서서히규명되고있는데, 이러한발병기전에 대한연구는병태생리에대한이해뿐만이아니라신약개발에있어 서도큰도움을주고있다. 특히, CaSR 의기전에대한이해를통해 칼슘유사작용제 (calcimimetic compound), CaSR 길항제 (calcilytic agents) 를개발하여여러질병의치료에진전을이룰수있었다. 앞 으로관련된유전자에대한분석및연구를통해부갑상선기능저 하증의분자적원인을밝힐수있고, 나아가그에따른맞춤치료의 방법도모색해볼수있을것이다. 따라서임상적으로원인이명확하 지않은부갑상선기능저하증환자의진단과치료에있어서관련유 전자에대한분석을반드시고려해야한다. 참고문헌 1. Brown EM, MacLeod RJ: Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev 81: , Thakker RV: Genetic developments in hypoparathyroidism. Lancet 357: , Cooper MS, Gittoes NJ: Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 336: , Carpenter TO, Carnes DL Jr, Anast CS: Hypoparathyroidism in Wilson s disease. N Engl J Med 309: , de Seze S, Solnica J, Mitrovic D, Miravet L, Dorfmann H: Joint and bone disorders and hypoparathyroidism in hemochromatosis. Semin Arthritis Rheum 2:71-94, Winslow CP, Meyers AD: Hypocalcemia as a complication of radioiodine therapy. Am J Otolaryngol 19: , Nakamura Y, Matsumoto T, Tamakoshi A, Kawamura T, Seino Y, Kasuga M, Yanagawa H, Ohno Y: Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in Japan. J Epidemiol 10:29-33, Kobrynski LJ, Sullivan KE: Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 370: , Asari R, Passler C, Kaczirek K, Scheuba C, Niederle B: Hypoparathyroidism after total thyroidectomy: a prospective study. Arch Surg 143: ; discussion 138, Thomusch O, Machens A, Sekulla C, Ukkat J, Brauckhoff M, Dralle H: The impact of surgical technique on postoperative hypoparathyroidism in bilateral thyroid surgery: a multivariate analysis of 5846 consecutive patients. Surgery 133: , Zarnegar R, Brunaud L, Clark OH: Prevention, evaluation, and management of complications following thyroidectomy for thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 32: , Burch WM, Posillico JT: Hypoparathyroidism after I-131 therapy with subsequent return of parathyroid function. J Clin Endocrinol Metab 57: , Gertner JM, Broadus AE, Anast CS, Grey M, Pearson H, Genel M: Impaired parathyroid response to induced hypocalcemia in thalassemia major. J Pediatr 95: , Wilson DI, Burn J, Scambler P, Goodship J: DiGeorge syndrome: part of CATCH 22. J Med Genet 30: , Habener JF, Rosenblatt M, Potts JT Jr: Parathyroid hormone: biochemical aspects of biosynthesis, secretion, action, and metabolism. Physiol Rev 64: , Arnold A, Horst SA, Gardella TJ, Baba H, Levine MA, Kronenberg HM: Mutation of the signal peptide-encoding region of the preproparathyroid hormone gene in familial isolated hypoparathyroidism. J Clin Invest 86: , Parkinson DB, Thakker RV: A donor splice site mutation in the parathyroid hormone gene is associated with autosomal recessive hypoparathyroidism. Nat Genet 1: , Sunthornthepvarakul T, Churesigaew S, Ngowngarmratana S: A novel mutation of the signal peptide of the preproparathyroid hormone gene associated with autosomal recessive familial isolated hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 84: , Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J, Hebert SC: Cloning and characterization of an extracellular Ca(2+)-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 366: , Riccardi D, Hall AE, Chattopadhyay N, Xu JZ, Brown EM, Hebert SC: Localization of the extracellular Ca2+/polyvalent cation-sensing protein in rat kidney. Am J Physiol 274:F , Freichel M, Zink-Lorenz A, Holloschi A, Hafner M, Flockerzi V, Raue F: Expression of a calcium-sensing receptor in a human medullary thyroid carcinoma cell line and its contribution to calcitonin secretion. Endocrinology 137: , Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BC, Brown EM, Hebert

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