제 16 강좌 : Immune Response to Infectious Disease - Infectious disease 로인해년간약 2000 만명이죽는다. Viral Infections - Virus에감염되었을때는다수의 specific immune effector

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효준 갈
3 years ago
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1 제 16 강좌 : Immune Response to Infectious Disease - Infectious disease 로인해년간약 2000 만명이죽는다. Viral Infections - Virus에감염되었을때는다수의 specific immune effector mechanism과 innate immune system이작동하여 virus의 replication을막는다. - Specific immune mechanisms - Innate immune system by IFN-α and IFN-β: Virus 가감염되어 virus life cycle 을진행 시키는동안만들어진 double stranded RNA (dsrna) 는감염된세포가 IFN-α 과 IFN-β 을 발현하도록유도한다. IFN-α/β 가 cell 의표면에있는 IFN-α/β receptor 에결합함으로써이 - 1 -

2 후여러단계의 signal transduction 과정을거치게되어결국감염된세포의단백질합성 을저해하게되어 viral replication 을막는다. 그림 : Induction of antiviral activity by IFN-α and -β. A) Viral evasion of host-defense mechanisms - Virus 들은 host 의면역체계에의한방어벽을뚫고감염하여 replication 을하기위한장 치들을가지고있다. 1 Hepatitis C virus; PKR의 action을 blocking 한다. 따라서 IFN-α/β가 antiviral activity를가지지못한다. 2 Herper simplex virus (HSV) 은 immediate-early protein 중의하나인 ICP47을발현하여 antigen processing에관계하는 TAP의 action을 blocking 함으로서 antigen이 class I MHC molecule에 delivery가되지않으므로 CD8 + T cell이 antigen을 present할수없으므로 CTL response를작동시키지못한다. 3 Cytomegalovirus (CMV)- Infected cell들의표면에 class Ⅰmolecule의발현을줄인다. 따라서효율적으로항원을 CD8 + T cell에 present 할수없다. 4 Blocking complement's action - Vaccina virus; C4b complement component에결합하는단백질을발현하므로 complement의 classical pathway를막는다. - Herpes simplex virus; C3b complement component에결합하는하나의 glycoprotein을합성함으로서 complement의 classical과 alternative pathway를막는다. 5 Antigenic Variation - Influenza virus들은계속해서 antigenic variation을한다 ( 아주빠르게새로운 virus type 이출현한다 ). - 콧물감기의주원인균인 rhinovirus도아주빠르게 variation한다. - HIV는최고로높은빈도로 antigenic variation을한다 (Influenza virus의 65배정도 ). 6 Immunosuppression; Mumps를일으키는 paramyxovirus, measles virus, Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus, HIV - 2 -

- HA: - Virus particle이 host cell의 attachment에관계함. - HA는 host cell의 glycoprotein의 sialic acid group에부착한다. - 1000 HA projection/ virus virion - NA: - Glycoprotein의 N-acetylneuraminic (sialic) acid를자른다.

3 B) Influenza - Infect through upper respiratory tract - 전세계적으로아주빈번히발생한다. - ssrna virus, 90~100nm diameter, enveloped - two glycoproteins in envelop; hemagglutinin(ha) and neuraminidase(na) 그림 : Schematic representation of influenza structure. - HA: - Virus particle이 host cell의 attachment에관계함. - HA는 host cell의 glycoprotein의 sialic acid group에부착한다 HA projection/ virus virion - NA: - Glycoprotein의 N-acetylneuraminic (sialic) acid를자른다. - Influenza virus는 nucleoprotein과 matrix protein들의차이에따라 3가지의 type (A, B, C) 이있다. - Type A가주로사람의 flue를일으킨다. - World Health Organization (WHO) 에따른명명법 : A/Hong Kong/1968(H3H2)-1968년에홍콩에서사람으로부터분리된 strain A, isolate 1 이고이는 HA antigenic type 3이고 NA antigenic type 2이다. - Type A influenza virus는 13개의 HA와 9개의 NA의다른 type이존재한다. - Antigenic variation은 HA와 NA molecules들의변화때문에생기는데 2가지의 antigenic variation mechanism이있다. ⅰ) Antigenic drift: point mutation으로인해 HA와 NA에 minor change를유발한다. ⅱ) Antigenic shift: HA와 NA antigen이기존의것과완전히다른새로운 subtype이출현하는현상 (8개의 ssrna가있으므로동물유래의것과사람유래의것들이 reassortment됨

- Influenza virus의 infection이일어나면 HA에 specific 한 antibody가만들어지고이 antibody는 influenza 감염을 protection한다. 그러나 antigenic drift나 antigenic shift가일어나면이 protection을피할수있다.

- Humoral response 뿐만아니라 CTL도중요한역할을한다. Bacterial Infection - Intracellular bacteria의감염일경우에는 DTH가중요한역할을하고그외의 bacterial Infection 일경우에는 antibody가중요한역할을한다.

4 - Influenza virus의 infection이일어나면 HA에 specific 한 antibody가만들어지고이 antibody는 influenza 감염을 protection한다. 그러나 antigenic drift나 antigenic shift가일어나면이 protection을피할수있다. - HA molecule에서 antigenic drift가일어나는부위가 3 군데존재하는데 (Loop, Tip, Hinge) Loop domain과 Tip domain 부분이 sialic acid binding에중요한역할을하므로이들에 specific한 antibody는 virus particle이 target cell binding하는것을막을수있다. - Humoral response 뿐만아니라 CTL도중요한역할을한다. Bacterial Infection - Intracellular bacteria의감염일경우에는 DTH가중요한역할을하고그외의 bacterial Infection 일경우에는 antibody가중요한역할을한다. - 감염량 (number of organism entering), 독성정도에따라다양한 host defense system 이작동된다. - Inoculum size가작고독성이약하면 innate나 nonspecific immune response로서감염체를제거할수있으나 inoculum size가크고독성이강하면 specific immune response로서감염체를제거해없앤다. A) Immune response to extracellular and intracellular bacteria - Extracellular bacteria에대해서는 humoral immune response가중요한역할을한다

그림 : Overview of the DTH response B) Bacterial evasion of host defense mechanisms - Bacterial infection의 four primary steps Attachment to

5 - Intracellular bacteria에서는 innate immunity는별로효과를나타내지못한다. - Intracellular bacteria는 NK cell을 activation시켜초기면역에대처하고그후 DTH의 CMI를유도한다. 이과정에서는 CD4 + T cell의 activation시켜 cytokine( 특히 IFN-γ) 을많이생성하게하며 Mφ를활성화시켜 infected pathogen을죽일수있게한다. 그림 : Overview of the DTH response B) Bacterial evasion of host defense mechanisms - Bacterial infection의 four primary steps Attachment to host cells Proliferation Invasion of host tissue Toxic-induced damage to host cells - Host의면역체계들은이들의각단계에대한 defense system을가지고있으나병원균또한다양한 host defense system을극복할수있는다양한 mechanism들을가지고있다

C) Contribution of the immune response to bacterial pathogenesis - 질병은병원미생물의감염자체에의한것뿐만아니라비정상적인 immune stimulation 에의한것도있다. LPS-Mφ를 activation시켜 IL-2과 TNF-α를 overproduction하여 septic shock을유발한다.

6 C) Contribution of the immune response to bacterial pathogenesis - 질병은병원미생물의감염자체에의한것뿐만아니라비정상적인 immune stimulation 에의한것도있다. LPS-Mφ를 activation시켜 IL-2과 TNF-α를 overproduction하여 septic shock을유발한다. TSST1(superantigen)-activate all T cells, overproduction of cytokines Intracellular bacteria에의해 CD4 + T cell이계속해서 activation되어 DTH 유도하여 tissue destruction을유발함..cytokines들이많이분비되면서 Mφ가 activation되고 accumulation되어 granuloma를형성하고이들 granuloma에있는많은 lysosomal enzymes들이 tissue necrosis를일으킨다. Protozoan Disease - Protozoan은 unicellular eukaryotic organism들로서 amoebiasis, chaga's disease, African sleeping sickness, malaria, leishmaniasis, toxoplasmosis 등의질병을일으킨다. - 이들은숙주내에서여러단계의 life cycle을거치는데이과정에서이들이 blood stream에서 free하게존재하면숙주의 defense로는 humoral antibody가 effective하고, 이들이 intracellular growth stage이면 CMI가 host defense로서중요하다. A) Malaria - Plasmodium species가일으킨다. ( 주로 P.falciparum) - 1~2백만명사망 /year - Female의 anopheles mosquitoes는피를빨아먹기때문에 (cf. male anopheles mosquitoes는식물의 juice를먹는다.) 이과정에서 Plasmodium을사람에게 infection시킨다. - 모기가 sporozoites 상태로감염시킨다. Blood system Liver로이동하여 hepatocytes를감염시킨다. multiply하여 merozoites를만든다. merozoites가 RBC에 infection을이루어 malaria 증상을유도한다. ( 하나의 sporozoite는 5,000~10,000 merozoites를만든다.) 결국 some merozoites는 male과 female gametocytes 로된다. female 모기가이들을취득한다. 이들은모기의 salivary gland에서 male과 female 의 gametocytes에서 gametes로되고서로 fuse 하여 zygote로되고이 zygotes가 multiplies되고 differentiated되어 sporozoites로된다. - 증상 ) - recurrent chills, fever and sweating (48시간주기 : 감염된 RBC에서새로운 merozoites를만들어내는시간 ) - anemia, splenomegaly; merozoites의숫자가많아져서 capillaries를막아버림으 - 6 -

로서생기는증상 - Vaccines: 불행히도 Plasmodium의감염기간동안일어나는 immune response에대해잘몰라 vaccine 개발에어려움이있다. - P.falciparum을가진모기를방사선으로죽인후 9명에게면역시킨후병원성이있는 P.falciparum을 challenge했을경우 6명이 protect되었다.

7 로서생기는증상 - Vaccines: 불행히도 Plasmodium의감염기간동안일어나는 immune response에대해잘몰라 vaccine 개발에어려움이있다. - P.falciparum을가진모기를방사선으로죽인후 9명에게면역시킨후병원성이있는 P.falciparum을 challenge했을경우 6명이 protect되었다. 이는 vaccine 개발의가능성을보여주나 sporozoites는 tissue culture cell에서증식을하지못하므로백만이넘는사람에게주사할 vaccine을개발하기는힘들다. -최근에는 subunit vaccine을개발중이다. Disease caused by parasitic worms (Helminth) - 기생충은 multicellular organism으로이들은숙주내에서 multiply하지않으므로인해숙주의 immune system에잘 exposure 되지않기때문에 low-level immunity가유도되므로 defense가용이하지않음. - 대표적인것이 Schistosoma ( 흡혈충 ) 에의한감염으로약 3백만명이감염됨. 주로 freshwater snail을통해감염됨. - Antibody-mediated defense system과 CD4 + T cell에의한 CMI가 schistosoma defense에중요한역할을한다. 그림 : Overview of the immune response generated against Schistosoma mansoni

8 Emerging infectious diseases - 근래에새롭게발견되는 patogen 과예방접종등의여러공중보건체계에의해없어졌다 고생각되었던병원체들이다시재등장하고있음을알수있다. - 이들에대하여새로운 vaccine 을개발하는등의대비가필요하다

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