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1 Review Article J Korean Geriatr Soc 2006:10(4): 급성 허혈성 뇌졸중의 초기 진료 지침 순천향대학교 의과대학 신경과학교실, 건국대학교 의과대학 신경과학교실 * 정 재 훈ㆍ최 진 영 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Jae Hoon Joung, M.D., and Jin Yong Choi, M.D. Department of Neurology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Gumi, Korea Department of Neurology, College of Medicine, Konkuk University, Chungju, Korea * 서 론 급성 뇌졸중은 전세계적으로 유병률과 치사율이 높은 질환 중의 하나로, 통계청의 2002년 사망 원인 통계 자료에 의하면, 우리나라의 경우도 연간 총 24만6천여 명의 사망자 중에서 '뇌 혈관 질환'으로 인한 사망자는 3만7천명으로 전체의 15%를 차 지하고 있다. 여기에 '뇌혈관 질환'과 직접 관계가 있는 고혈압, 당뇨병, 심 장병 등으로 인한 사망자 수까지 합하면 그 숫자는 더욱 늘어나 고, 단일 질환으로 사망률을 따져 볼 때 가장 높은 것으로, 최근 10년간 '뇌혈관 질환'의 사망률은 변함없이 1위를 차지하고 있 다. 또한 뇌졸중은 자체 치료비도 고가이지만, 비록 사망하지 않더라도 장기간의 장애를 초래하므로 그로 인한 작업 손실과 막대한 치료비 등은 환자와 가족들에게 가정적, 사회적 및 경제 적으로도 심각한 부담을 주는 중요한 보건 문제의 하나다. 이러한 문제들을 해결하기 위해, 최근에는 모두가 급성 뇌 졸중은 의학적 응급상항이라고 인식하고 있고, 전문화된 병원 에서 재관류 치료 뿐만 아니라, 뇌졸중 환자의 급성기와 아급 성기의 치료, 재활치료를 하는 것이 뇌졸중에 가장 효과적인 교신저자: 최 진 영 , 충북 충주시 교현동 620-5번지 건국대학교 충주병원 신경과 Tel: , Fax: jychoinr@kku.ac.kr 것으로 입증되었고, 이에 따라 최근 수 년동안 여러 논문이나 길잡이 책자를 통해서 의사들에게 유용한 정보를 제공해 왔으 며, 계속 발전된 내용이 발표되고 있다. 본 논문의 목적은 급성 허혈성 뇌졸중 환자가 내원에서부터 첫 24~48시간 동안의 급 성기에 진단과 환자관리를 담당하는 일차 진료의사, 응급의학 의사, 신경과의사 그리고 관련된 모든 진료진들이 참고할 수 있도록 우리나라 실정을 고려한 지침서를 제공함에 있다. 본 론 1. 허혈성 뇌졸중 환자의 초기 접근 방법 뇌졸중 환자의 성공적 치료는 의학적 응급이라는 것을 인식 하여 초기에 적절하고 적극적인 치료로 사망과 장애를 감소시 키는 것이다. 초기 뇌졸중 치료의 가장 좋은 방법은 응급의료 시스템을 이용하여 적절한 치료를 할 수 있는 기관으로 이송 하는 것이다. 뇌졸중의 높은 유병률과 치사율에도 불구하고, 많은 환자들과 가족들은 뇌졸중의 증상을 인지하지 못하거나, 치료하는 것이 급박하다는 것을 알지 못한다. 환자가 병원에 보내는 것의 지연에는 다양한 이유가 있는데, 환자나 가족의 뇌졸중의 인식부족, 응급의료 도움의 지연, 119응급 구조사들 에 의한 부정확한 판단, 병원직원과 주치의에 의한 응급으로서 의 뇌졸중 판단의 실패 등이 있고, 우리나라는 특수한 의료 환 경인 한방진료나 민간요법에 의한 지연이 상당히 크다. 이런 상황은 교육 프로그램을 마련하여 체계적인 교육이 필요함을 말해 준다. December

2 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 뇌졸중 환자는 뇌졸중 집중치료실로서 특화된 센터로 이송 되어야 한다 1). 이런 기관의 최소한의 자격은 전산화단층촬영 이 가능해야 하고, 신경과 전문의 및 응급의학과 의사, 관련 전 문가가 있어야 하고, 치료와 관리의 연계성이 있어야한다. 이 것은 또한 일차, 이차 예방에서 일차 치료의사와의 협력이 포 함된다. 최상의 치료를 위해 모든 뇌졸중 환자가 급성기에 반 드시 가장 가까운 병원으로 이송될 필요는 없지만, 가장 적절 한 치료를 할 수 있게 치료 여건이 갖추어진 병원으로 즉시 옮 겨져야 한다. 1) 즉각적인 진단과 접근 초기의 진단학적 평가의 첫째 목표는 환자의 장애가 허혈성 뇌졸중 때문인지 전신적 혹은 뇌 내 출혈 같은 다른 신경학적 질병 때문은 아닌지 확인하는 것이고, 둘째, 이러한 평가는 혈 전 용해제의 투여를 할 것인가를 결정하는 데에 도움이 되고, 셋째, 진단학적 검사는 뇌졸중의 급성 의학적 혹은 신경학적 합병증을 선별할 수 있고, 마지막으로 이러한 평가는 뇌졸중의 혈관 분포를 알아내고, 병태생리와 병인에 대한 단서를 제공하 여 재발을 예방하는 지침을 마련하는 데 있다. (1) 응급실에서의 관리 급성 뇌졸중의 급성기 관리는 환자의 단계에 따라 다른 관 리가 필요하다. 예를 들면 신경학적 기능과 생체 기능의 평가 와 생명을 위협하는 상태의 치료와 동시에 이루어져야 하는 것으로 어떤 환자에서는 치료 할 수 있는 시간이 매우 짧기 때 문에 시간이 중요하다. 경증의 증상이라 하더라도 급성 뇌졸중 으로 고통 받는 사람은 긴급하게 조치를 취해야 할 환자로 인 식되어야한다 2-4). 뇌졸중의 아형에 대한 초기 평가는 이학적, 신경학적 평가에 기초하고, 진단 검사의 전문적 이용과 판단이 필수적이다 5). 병원 안에서 초기 중재가 지연되는 요소는 일반 병동에 환자를 입원시키는 것, 초기 뇌 영상 자료접근의 부족, 의사에 의한 비 응급으로 환자 평가, 뇌졸중을 위한 치료 시설 의 부족, 응급실에서 뇌졸중 전문가 혹은 신경과 전문의가 없 는 경우 등이다. (2) 병력과 이학적 진찰 뇌졸중 환자는 보통 신경학적 증상이 국소적으로 갑작스럽 게 발생하는 병력이 특징이나, 몇몇 환자는 증상이 단계적으로 혹은 점차적으로 나빠지거나 증가 또는 감소된다. 의식저하는 광범위 대뇌반구 경색, 기저 동맥폐쇄, 뇌간 압박을 야기하는 부종을 동반한 소뇌 경색시 관찰되나, 대부분의 환자는 의식이 명료하다. 두통은 대략 25%에서 발생하고 구역질과 구토는 뇌 간 또는 소뇌에 뇌졸중시 동반될 수 있다. 허혈성 뇌졸중 환자 들의 신경학적 이상의 일반적인 특성을 Table 1에 정리하였다. 일반적으로 뇌졸중 진단의 정확성(진단이 이미 정해진 표준 과 일치되는 정도)은 좋은 편으로, 한 연구에서, 응급 진료의들 이 176명의 뇌졸중 환자 중 152명(민감도 86.4%)이 뇌졸중이 있다고 진단하였고, 뇌졸중이 없는 1,835명 환자 중 1,818명(특 이도 99.1%)을 뇌졸중이 없다고 정확히 진단했다 6). 허혈성 뇌 졸중과 출혈성 뇌졸중은 치료에서 현저한 차이가 있기 때문에 감별하는 것이 중요하다. 과거병력과 이학적 진찰이 허혈성 뇌 졸중과 출혈성 뇌졸중을 감별에 도움이 된다는 연구가 있다 7-9). Table 1. Common patterns of neurological impairments among patients with acute ischemic stroke Left (dominant) hemisphere-major or branch cortical infarction: Aphasia Right hemiparesis Right-sided sensory loss Right-sided spatial neglect Right homonymous hemianopsia Impaired right conjugate gaze Right (nondominant) hemisphere-major or branch cortical infarction: Left hemiparesis Left-sided sensory loss Left-sided spatial neglect Left homonymous hemianopsia Impaired left conjugate gaze Deep (subcortical) hemisphere or brain stem Hemiparesis (pure motor stroke) or sensory loss (pure sensory stroke) Dysarthria, including dysarthria-clumsy hand Ataxic-hemiparesis No abnormalities of cognition, language, or vision Brain stem Motor or sensory loss in all 4 limbs Crossed signs (signs on same side of face and other side of body) Dysconjugate gaze Nystagmus Ataxia Dysarthria Dysphagia Cerebellum Ipsilateral limb ataxia Gait ataxia 222 Vol. 10, No. 4

3 JH Joung, et al. 예를 들어, 병원도착 당시 혼수, 구토, 심한 두통, 현재 와파린 치료 중인 경우, 수축기 혈압이 220 mmhg 이상인 경우, 당뇨 병이 아닌 환자에서 혈당이 170 mg/dl 이상인 경우에서 적어 도 하나 이상이 해당되면 뇌 내 출혈의 확률이 2배 이상이고, 이러한 경우에 해당하지 않으면 출혈의 가능성은 대략 1/3로 감소한다고 보고했다 8). 허혈성인지 출혈성인지 감별하는 척도 는 이러한 유형의 연구에 기초하여 발전해 왔다. 그러나 임상 적인 특성만을 기초로 하면 여전히 오진을 할 수 있으며, 정확 도의 수준은 치료 결정을 내리기에는 불충분하다. 임상적인 특 징은 겹치기 때문에, 출혈성인지 허혈성 뇌졸중인지 혹은 뇌졸 중과 유사한 다른 구조적인 뇌병변인지 감별하기 위해서는 뇌 의 영상 검사는 필수적이다 10). 임상 양상에 기초한 해부학적 위치 결정은 허혈성 병변의 혈관 분포를 결정하는데 도움이 될 수 있다. 중간 대뇌 동맥의 뇌경색은 심장 색전, 경동맥 폐쇄, 동맥분리, 국소적인 동맥 혈 전으로부터 초래될 수 있다. 작은 피질하 대뇌 반구 또는 뇌간 의 경색은 다양한 기전에 의해 발생할 수 있고, 반드시 국소적 인 작은 혈관병변 때문만은 아니다. 혈전 용해제 치료를 하려고 할 때는 과거병력상 특이함이 없는지 아는 것이 중요하다. 그중에서도 증상 발생 시각이 가 장 중요하므로 치료 목적을 위해 발병 시기는 환자가 증상이 없었다고 느꼈던 마지막 시각으로 가정한다. 허혈성 뇌졸중은 종종 통증이 없기 때문에 대부분의 환자는 뇌졸중의 발생에 의해 잠에서 깨지 않는다. 따라서 잠자는 도중에 뇌졸중의 증 상이 있었던 환자에 있어서 발생 시점은 잠이 들기 전 환자가 증상이 없었다고 느꼈던 마지막 시간으로 정한다. 만약 환자가 경한 장애를 보이다가 점차적으로 수 시간에 걸쳐 증상이 악 화되었다면 첫 증상이 시작된 시각을 발병 시각으로 하고, 만 약 환자의 증상이 완전히 회복된 후 다시 증상이 발현했다면 새로운 증상이 발생된 시각으로 한다. 다른 중요한 정보는 외 상, 출혈, 수술, 심근경색, 이전의 뇌졸중을 포함한 최근의 내 과적 혹은 신경학적 병력들과 현재 사용하고 있던 약물(특히 항응고제, 항 혈소판제제)들이 있다. 활력 징후는 뇌졸중의 원인과 예후에 대한 단서를 제공해 주는데, 불규칙한 심장 리듬은 심방 세동을 의미하며, 혈압이 심하게 상승되면 고혈압성 뇌증 또는 일차적인 뇌내 출혈 가 능성을 증가시킨다. 발열은 뇌졸중의 원인이 감염임을 의미할 수 있으며, 혹은 신경학적 질병의 급성기 이차적인 합병증일 수도 있다. 신경학적 진찰에 기초한 뇌졸중 중증도의 평가는 중요한 예후 예측 인자이다. 강도와 제한으로 구성된, 몇 가지 믿을 만하고, 유효한 채점 시스템이 발전되었고, 이러한 것들 중 에 NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)가 미국을 비 롯한 많은 나라에서 사용되고 있다 11,12) (Table 2). 초기 NIHSS 점 수가 예후에 중요하며, 급성 허혈성 뇌졸중 환자 중 초기 NIHSS 점수가 10점 이하인 경우에 1년 후 대략 60~70%가 좋은 결과 를 보인반면, 점수가 20점 이상인 환자의 4~16%만이 좋은 결 과가 관찰되었다. 또한, NIHSS 점수는 혈전 용해제 치료로 인한 뇌내 출혈의 위험성이 큰 환자를 찾아내는데 도움을 줄 수 있 다. 신경학적 질환과 뇌졸중에 대한 국가기구(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)에서 재조합 조직 플라스미노젠 활성체(recombinant tissue Plasminogen Activator, rtpa)를 사용하여 시험한 결과, NIHSS 20점 이상의 환자들은 17%의 뇌내 출혈을 보인 반면 10점 미만의 환자의 경우 단지 3%의 출혈이 관찰되었다. (3) 응급 검사 1 뇌영상 검사 뇌의 영상촬영은 환자의 초기 평가를 하는 데에 점차적으로 중요한 역할을 하고 있다. 출혈의 존재 뿐만 아니라, 경색의 크 기, 위치, 혈관 분포를 포함한 뇌의 영상 검사는 급성기 치료와 장기간의 치료 결정 모두에 영향을 미친다. 또한 허혈성 손상 의 가역성의 정도, 뇌내 혈관 상태, 대뇌의 혈역학적 상태에 대 한 정보를 영상 검사를 통해 얻을 수 있다(Table 3). 신경학적 영상 검사는 회복 가능한 뇌조직의 병변이 있는 환자, 출혈성 경향의 위험도가 낮은 환자, 큰 동맥의 폐쇄를 가 진 환자들이 치료에 반응할 지 여부를 감별함으로써 혈전 용 해제 치료를 할 수 있는 환자를 선택하는 것에 도움을 주었다. 일반적으로 가장 많이 사용하는 뇌 영상 검사는 뇌전산화단층 촬영(Brain Computed Tomography)이다. 다른 새로운 신경 영상 학적 검사의 진단학적 분야와 임상적인 사용은 그 검사의 유 용성, 경제적 비용, 정보를 얻는데 걸리는 시간, 비용 등이 고 려되어야 하므로 허혈성 뇌졸중 환자의 응급 상황에서 새로운 뇌 영상 검사법의 임상적 유용성은 완전히 입증되지 않았고 추가적인 연구가 보고되고 있다 13). 결론적으로 이러한 검사를 수행함에 있어 혈관내 rtpa 주사 치료가 지연되어서는 안 된다 는 것은 일반적으로 받아들여지고 있다 14). 가. 조영 증강되지 않은 뇌전산화단층촬영 (Noncontrast-Enhanced CT Scan of Brain) 응급으로 시행되는 조영 증강되지 않은 뇌전산화단층촬영 이 현재 초기의 신경학적 영상 검사에 가장 일반적으로 사용 December

4 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Table 2. National institutes of health stroke scale (NIHSS) Tested Item Title Responses and scores 1A Level of consciousness 0 : alert 1 : drowsy 2 : obtunded 3 : coma/unresponsive 1B Orientation questions (two) 0 : answers both correctly 1 : answers one correctly 2 : answers neither correctly 1C Response to commands (two) 0 : perform both tasks correctly 1 : perform one task correctly 2 : perform neither 2 Gaze 0 : normal horizontal movement 1 : partial gaze palsy 2 : complete gaze palsy 3 Visual fields 0 : no visual field defect 1 : partial hemianopsia 2 : complete hemianopsia 3 : bilateral hemianopsia 4 Facial movement 0 : normal 1 : minor facial weakness 2 : partial facial weakness 3 : complete unilateral palsy 5 Motor function (arm) a. left b. right 6 Motor function (leg) a. left b. right 0 : no drift 1 : drift before 5 seconds 2 : falls before 10 seconds 3 : no effort against gravity 4 : no movement 0 : no drift 1 : drift before 5 seconds 2 : falls before 10 seconds 3 : no effort against gravity 4 : no movement 7 Limb ataxia 0 : no ataxia 1 : ataxia in one limb 2 : ataxia in two limbs 8 Sensory 0 : no sensory loss 1 : mild sensory loss 2 : severe sensory loss 9 Language 0 : normal 1 : mild aphasia 2 : severe aphasia 3 : mute or global aphasia 10 Articulation 0 : normal 1 : mild dysarthria 2 : severe dysarthria 11 Extinction or inattention 0 : absent 1 : mild (loss 1 sensory modality) 2 : severe (loss 2 modalities) 되고 있다. 뇌전산화단층촬영이 뇌내 출혈의 대부분의 경우를 찾아낼 수 있고, 뇌종양과 같은 신경학적 증상의 비 혈관적 원 인을 감별하는 데에 도움이 된다는 것에는 알려진 사실이고, 다른 뇌 영상 연구와 비교했을 때 가장 적합한 표준적 검사" 224 Vol. 10, No. 4

5 JH Joung, et al. Table 3. Immediate diagnostic studies: Evaluation of a patient with acute ischemic stroke All patients: Brain CT or Brain MRI Electrocardiogarm Blood glucose Serum electrolytes Renal function tests Complete blood count, including platelet count Prothrombin time/international normalized ratio Activated partial thromboplastin time Selected patients: Hepatic function tests Toxicology screen Blood alcohol determination Pregnancy test Oxygen saturation or arterial blood gas tests (If hypoxia is suspected) Chest radiography (If lung disease is suspected) Lumbar puncture (If subarachnoid hemorrhage is suspected and CT is negative for blood) Electroencephalogram (If seizures are suspected) 이지만, 급성이면서 작은 피질 내 또는 피질하 경색과 후두개 와의 병변을 찾는 데는 상대적으로 민감도가 떨어진다. rtpa 치료의 시작과 함께 치료 결정에 영향을 미칠 수 있는 허혈성 뇌손상의 난해한 초기 징후(초기 경색 징후) 혹은 동맥 폐쇄를 감별하기 위해 뇌전산화단층촬영의 사용에 대한 관심 이 증가되었다. 뇌전산화단층촬영상에 나타나는 초기 경색 징 후로는 중간대뇌 동맥의 첫 번째 부위의 혈전이나, 색전을 나 타내는 고밀도 중간대뇌 동맥 징후와 대뇌섬(insula)의 측부 경 계의 리본(cortical ribbon)에서 회-백색질의 경계 소실, 렌즈핵 (lentiform nucleus)의 소실, 고랑(sulcus)의 소멸 등을 언급할 수 있다 15). 이러한 소견은 중간대뇌 동맥의 분지에 허혈이 있는 환 자의 82%에서 증상 발현 후 6시간 내에 발견되며, 이러한 소견 이 있으면 예후가 불량하다고 알려져 있다 16-18). 초기 경색이 광 범위한 징후를 관찰될 때 혈전 용해제 치료로 인한 출혈성 경 향이 위험이 높고, 뇌전산화단층촬영 상에 초기 부종이나 덩어 리 효과(mass effect)의 증거가 있으면 증상 발생 3시간 이내라 도 rtpa를 정주하는 것이 출혈의 위험성이 8배 증가한다 19). 양 적 뇌전산화단층촬영에 근거한 점수 체계(Quantitative CT-based scoring system)는 혈전용해 치료에도 불구하고, 완전히 회복하 지 못할 것 같은 환자들을 찾아내는데 유용하다. 실시간에서의 ASPECT (Alberta Stroke Program Early CT score) 순위와 전문가 에 의한 점수 사이의 실질적인 동일성은 숙련된 판독자에 의해 서 사용될 때 이뤄질 수 있다 해도 상관성은 완벽하지 않다 20,21). 이 점수 체계는 일반 임상에서는 아직 널리 이용되지 않고, 중 간대뇌동맥의 분포범위에 경색이 의심되는 환자의 경우에 제한 적으로 사용한다. 또한 뇌전산화 혈관 조영술과 관류검사의 발 전을 포함한 기술의 진보는 뇌졸중이 의심되는 환자에 대한 평가에서 뇌전산화단층촬영을 권장하는데 있어서 영향을 줄 수도 있다. 나. 뇌자기공명영상 검사(Brain Magnetic Resonance Imaging, BMRI) 표준의 뇌자기공명영상(T1-증강 영상, T2-증강 영상, proton 영상)은 뇌졸중의 발생 후 1 시간이내의 급성 허혈의 변화에 상대적으로 민감하지 않아서 환자의 50% 이하에서 이상 소견 이 관찰 된다 22). 초기에 허혈성 뇌 조직 내에 수분 확산이 감소 하기 때문에 확산 증강 영상(diffusion weighted imaging)에서는 증상의 발생 수분 내에 허혈성 부위가 보이고 23,24), 정맥으로 상 자성체의 조영제(paramagnetic contrast agent)를 빠르게 투여하 여 관찰하는 관류 증강 영상(perfusion weighted imaging)은 대 뇌의 혈 역동학적 상태의 상대적인 측정을 가능하게 한다. 몇몇 연구에서 뇌졸중이 의심되는 환자를 평가하는데 있어 서 확산증강 영상의 임상적 유용성에 대한 기본적인 자료를 제공하여 병변의 크기, 위치와 오래된 정도를 초기에 알려준 다. 종종 표준의 뇌전산화단층촬영 상에서 잘 보이지 않는 뇌 간이나 소뇌를 포함하여 상대적으로 작은 대뇌 피질이나 피질 하 병변을 찾아낼 수 있어 관련된 혈관 영역에 대한 정보를 제 공하고, 급성 허혈상태, 심지어 초기 시점에서도 그 병변을 발 December

6 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 견하는데 높은 민감도(88~100%)와 특이도(95~100%)를 보인 다 25,26). 확산증강 영상와 관류증강 영상에서 보이는 초기 병변 의 부피는 추적 뇌영상 검사에서 발견되는 뇌졸중의 최종적인 크기와 좋은 상관관계를 보인다 27,28). 추가적으로 이러한 병변 의 부피는 임상적인 척도에 의한 뇌졸중의 중증도와 결과 모 두가 일치하는 관계를 보이므로 확산증강 영상이 초기에 예후 를 예측하는데 도움이 된다는 것을 의미한다 26,28). 허혈성 반음영(ischemic penumbra)은 확산 장애와 일치하지 않는 관류 변화 지역으로 뇌자기공명영상상에서 특징적으로 나타난다(확산-관류 불일치). 그러나 최근의 연구에서 적어도 몇몇 주변지역에서 초기의 확산 장애가 가역적이라고 보고하 고 있다 29). 혈전 용해제 치료를 받고 있는 환자에게 추적 뇌자 기공명영상을 찍는 것은 비가역적인 허혈에 대한 확산과 관류 역치를 알아낼 수 있고, 성공적인 재관류가 이루어진 환자 중 에서 작은 크기의 경색만이 있는 경우에는 반음영 조직의 회 복을 시사한다 30,31). 2003년 미국심장학회의 뇌졸중위원회(Stroke Council of the American Heart Association, ASA)의 허혈성 뇌졸중 지침은 뇌 졸중이 의심되는 환자에서 뇌자기공명영상을 통한 급성 뇌출 혈의 발견은 아직 완전히 유용하지 않기 때문에 뇌전산화단층 촬영을 대신해서 뇌자기공명영상을 사용하기 위해서는 더 부 가적인 연구가 필요하다는 점을 지적하였다. 그러나 최근에는 뇌자기공명영상의 필요성을 설명하는 연구가 많이 보고되었는 데, 뇌전산화단층촬영과 비교해서 뇌자기공명영상은 3명의 숙 련된 판독자에 의한 판독에서 두개내 출혈을 100% 민감도와 100% 정확도로 발견하였고, 3명의 의과대학 학생들도 95%의 민감도로 판독하였다 32,33). 많은 연구들이 비슷한 결과들을 발 표했으며, 이러한 결과들은 뇌졸중이 의심되는 환자들에서 출 혈을 초기에 선별검사 하는데 있어서 뇌자기공명영상이 뇌전 산화단층촬영을 충분히 대체할 수도 있다는 것을 함축하고 있 다. 급성 뇌 허혈의 진단에 활용 외에도, 뇌자기공명영상은 혈 전용해제에 의해 2차적으로 일어나는 출혈 위험성 증가와 연 관될 수 있는 초기 뇌경색 진단시에 미세출혈을 가진 환자들 을 찾아내는데 도움을 줄 수 있다 34,35). 추가적인 연구들이 진행 중에 있는데, 확산 증강 영상과 관 류 증강 영상이 어떤 상황에서는 급성 뇌졸중을 가진 환자를 진단하고 치료하는 데에 도움이 된다고 일반적으로 동의하지 만, 장비의 이용 가능성과 검사를 해석하는데 전문성을 가진 의사의 존재를 포함하는 논리적인 관점에서 볼 때 뇌자기공명 영상의 사용은 제한된다. 아직까지 정맥내 rtpa로 치료받을 수 있는 환자들을 선별하는 데에 있어서 뇌자기공명영상이 뇌전 산화단층촬영 보다 우월하다는 것을 보여줄 수 있는 자료는 부족하다. 다. 뇌관류 검사(Brain Perfusion Techniques) 양전자 방출단층촬영술(Positron-Emission Tomography, PET) 는 국소적인 뇌관류와 산소 소모를 정량화 할 수 있으며, 뇌졸 중 환자에서 뇌혈류 감소 구역과 상대적으로 산소 대사는 보 존되면서 산소 방출 분률이 증가되는 지역을 찾아냄으로써 반 음영을 찾아낼 수 있고 36,37), 특수하게 반음영 지역을 찾아내는 리간드 또한 가능성이 있다 38,39). 그러나 경제적이고 실용적인 면을 고려할 때 급성 뇌졸중에서 양전자 방출단층촬영술의 사 용은 제한된다. 제논-증강 전산화단층촬영은 흡입 제논을 사용 함으로써 뇌 혈류량(Cerebral Blood Flow)의 정량적인 측정을 할 수 있고, 관류 전산화단층촬영은 이온화된 조영제 덩어리가 나타나는 부위를 찾음으로써 뇌 혈류량을 측정한다. 급성 뇌졸 중 환자들 중 가역적인 허혈인지 비가역적 허혈을 나타내는 역치에 대한 선별에 사용될 수 있다. 이러한 기술은 상대적으 로 빠르게 결과 값을 얻을 수 있다는 장점이 있으며, 일반적으 로 사용되는 뇌전산화단층촬영 장비로 수행될 수 있다는 장점 이 있다. 단광자 방출전산화단층촬영술(Single Photon-Emission Computed Tomography)은 덜 침습적이고, 상대적인 뇌 혈류량을 측정한다. 단광자방출전산화단층촬영술은 가역적인 허혈의 역 치를 찾아낼 수 있고, 결과를 예측하고 치료의 반응성을 알아 보는 데에 도움을 줄 수 있다. 제한점은 유용성이 부족하고, 비 용이 비싸며, 탐침 준비와 관련된 어려움이 있다는 점이다. 2 심장 검사 임상적인 심혈관계 진찰과 심전도는 모든 뇌졸중 환자에서 수행되어야 한다. 뇌졸중 환자 중에는 심장 이상이 일반적으로 있으며, 환자들은 급속한 치료를 요하는 급성 심장질환이 있을 수 있다. 예를 들어, 급성 허혈성 뇌졸중을 가진 환자 중에서 심장 부정맥이 발생할 수 있고 40,41), 뇌졸중의 중요한 원인이 되 는 심방세동이 급성기에서 발견될 수 있다 42). 심각한 심장 부 정맥을 선별하기 위해서 뇌졸중 이후에 종종 심장 감시장치가 필요하다 43). 흉부 방사선 검사도 필요할 때가 있다. 3 검사실 검사 뇌졸중과 비슷하거나 뇌졸중을 유발시키는 전신 상태를 확 인하기 위해서, 또 그것이 응급 치료 선택에 영향을 미칠 수 있는 몇 가지 혈액 검사가 필요하다. 이러한 것에는 혈당, 전해 226 Vol. 10, No. 4

7 JH Joung, et al. 질, 혈소판 수치와 다른 혈액 수치, 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, aptt), 신장과 간 기능 검사가 포함된 다. 치료 시작 시간이 중요하기 때문에 특히 rtpa의 사용과 관 계된 치료는 임상적으로 출혈 이상이 의심되지 않거나, 환자가 와파린과 헤파린을 사용하고 있지 않다면 PT나 aptt의 결과 를 기다리는 동안 지연되어서는 안 된다. 저혈당은 뇌졸중의 증상과 징후와 유사하고, 고혈당은 좋지 않은 결과와 관련이 있 다. 와파린을 사용하고 있는 환자에서는 혈전 용해제를 주입하 기 이전에 혈소판 수치와 국제화된 정상 비율(prothrombin time/ international normalized ratio, PT/INR)를 알아야 한다 44). 이학적 진찰 소견과 병력에서 의심되면, 혈중 알코올 검사와 임신 반 응 검사 등 독성물질 선별검사가 필요하며, 저산소증이 의심되 면 동맥혈액 가스 검사도 필요하다. 지주막하 출혈이 의심되나 뇌전산화단층촬영에서 출혈을 확인 할 수 없으면 뇌척수액 검 사가 필요하고, 신경학적 결손에 의한 간질이 의심되거나, 뇌 졸중의 합병증으로 간질이 발병할 수 있는 환자를 평가하는 데에는 뇌파 검사가 도움이 된다. 4 혈관영상 검사 뇌내 혹은 뇌밖의 동맥 폐쇄를 찾기 위해 경두개 초음파(transcranial doppler), 자기공명혈관조영술(magnetic resonance angiography), 전산화혈관조영술, 도관혈관조영술이 사용된다 45). 경 두개 초음파와 혈관 조영술은 추적 검사로 혈전용해제 치료의 효과를 관찰하고, 예후를 결정하는데 도움이 될 수 있으나 46,47), 아주 응급 상황에서는 이러한 검사가 반드시 선행되어야 할 필요는 없다. 2) 급성 허혈성 뇌졸중 치료 (1) 일반적 보존적 치료 1 기도유지, 환기보조, 산소공급 조직에 충분한 산소를 유지하는 것은 저산소증과 신경학적 손상의 악화를 방지하기 위하여 급성 대뇌 허혈 시기에 매우 중요하다. 가장 일반적인 원인은 부분적인 기도폐쇄, 저환기, 흡인성 폐렴, 무기폐이다. 의식 저하나 뇌줄기 뇌졸중이 있는 환자는 구강, 인두 운동의 손상과 보호 반사의 상실로 인해 기 도의 문제 발생 위험이 증가 한다 48,49). 일반적으로 기도 내 삽 관이 필요한 환자의 예후는 매우 나쁘며, 이러한 환자 중 대략 50%가 뇌졸중 발생 후 30일 이내에 사망한다 50,51). 뇌졸중의 발 생 이후 몇몇 환자들은 산소 포화도가 감소되면서 Cheynestokes 호흡이 생길 수 있다. 이것은 산소 공급을 방해하게 된다. 최근 무작위 대조 실험을 한 결과 대부분의 급성 허혈성 뇌졸 중 환자에서 3L/min의 산소 공급으로 치료하는 것이 효과면에 서 회의적이었다. 그러나 목표 산소포화도가 95% 이상 되도록 맥박 산소 측정계로 급성 뇌졸중이 있는 환자들을 감시해야 한다. 만약 동맥가스 검사 상 저산소증이 있거나, 맥박 산소 측 정계(pulse oximetry)로 비포화가 있거나, 다른 특수한 상황이라 면 산소를 공급해야 한다 48,52). 2 체온관리 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 체온이 증가하면 대사 요구량 이 증가하고 신경 전달 물질이 방출되고, 유리기(free radical) 생산이 증가되기 때문에 신경학적 예후가 나빠지게 된다 53,54). 최근의 연구에서 뇌졸중 발생 이후에 열이 나는 것이 유병률 과 사망률을 증가시킨다고 하였다 55). 뇌졸중 환자가 열이 나는 원인을 찾아내고, 적절히 조절해야 예후에 도움이 된다 56). 실 험적으로 저산소성 뇌손상 후에 전체적 또는 국소적 저체온을 유지하는 것은 신경보호 효과가 관찰되었고 57), 급성 허혈성 뇌 졸중 환자의 치료에서 적당히 저체온을 유도하는 것에 대한 소규모 임상 시험이 소개되었고, 이러한 접근의 효능은 입증되 고 있다 58,59). 3 심장관리 심근경색과 심장 부정맥은 급성 허혈성 뇌졸중의 중요한 합 병증이다 60). 오른쪽 대뇌반구에 경색이 있는 환자는 교감, 부 교감신경계 기능의 이상 때문에 부정맥의 위험성이 높다 61,62). 뇌졸중 이후 심전도 변화는 ST분절하강, QT간격연장, T파역 전, U파의 우세가 포함된다 63-65). 급성이나 아 급성 심근경색은 카테콜라민 분비와 관계된 중요한 합병증이다 65,66). 뇌졸중 환 자에서 가장 일반적인 부정맥은 심방 세동이다. 생명을 위협하 는 심장 부정맥은 상대적으로 일반적이지 않지만, 돌연사가 유 발할 수 있다 67). 정상적인 심박동은 심장내과의의 협력 하에 약제, 심율동 전환, 심장박동 조절 장치에 의해 회복되도록 해 야 한다. 4 혈압관리 뇌졸중이 발생한 후 동맥의 고혈압이 발생하지만, 아직까지 December

8 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 정해진 결정적 치료법은 없는 편이다 68-70). 뇌졸중의 스트레스, 방광팽창, 통증, 이전에 있던 고혈압, 저산소증에 대한 생리적 반응 혹은 뇌압상승이 혈압을 상승시킬 수 있다. 혈압을 낮게 하는 학문적인 이유는 뇌부종의 발생을 감소시키고, 경색의 출 혈 위험성을 줄이며, 혈관 손상을 방지하고 초기에 뇌졸중 재 발을 방지하기 위해서 이나 혈압 상승에 대한 적극적인 치료는 해로울 수 있다. 왜냐하면 허혈 부위에 관류를 이차적으로 감 소시키고, 이것이 경색의 크기를 확장시킬 수 있기 때문이다 71). 급성 뇌졸중 환자에서 다른 기관의 기능 장애가 없는 경우 혈 압을 빠르게 감소시키는 것과 혈전 용해제 치료를 하는 경우 에 혈압을 낮춰야하는 것에 대한 과학적인 근거나, 임상학적으 로 입증된 이점은 없다고 하는 등 71) 여러 연구와 조사에 의하 면 환자의 조건과 주위 상황에 따라 혈압관리를 하는 것이 가 장 이상적이라는 결론이다. 긴급히 항고혈압 약을 투여해야 하 는 경우는 고혈압성 뇌증, 대동맥 박리, 급성신부전, 급성뇌부 종, 급성 심근경색이다 72). 심한 고혈압은 치료의 적응증이 되 지만, 응급치료를 요하는 동맥 고혈압의 정확한 수치는 없다 71). 우리나라 현실과 비교가 필요하나, 2003년 미국심장학회의 뇌 졸중위원회에서 제시한 허혈성 뇌졸중 지침에는 이완기 혈압이 120 mmhg 이상이 아니거나, 수축기 혈압이 220 mmhg 이상이 아니라면 항 고혈압 제재의 사용을 보류해야 한다고 하며(Table 4), 치료의 적응증이 되는 경우에는 혈압을 조심스럽게 낮추어 야 하고, labetalol과 같이 쉽게 적절히 조절되고, 대뇌 혈관의 혈 관이완 효과가 최소인 비 경구용 약물이 선호된다. 몇몇 경우에 서는 충분하게 혈압을 조절하기 위해서 Sodium nitroprusside의 정맥주입이 필요하나, captopril이나 nicardipine과 같은 경구용 Table 4. Approach to elevated blood pressure in acute ischemic stroke Blood Pressure Level (mmhg) A. Not eligible for thrombolytic therapy Systolic <220 or Diastolic <120 Systolic >220 or Diastolic < Treatment Observe unless other end-organ involvement (aortic dissection, acute myocardial infarction, pulmonary edema, hypertensive encephalopathy) Treat other symptoms of stroke (headache, pain, agitation, nausea and vomiting) Treat other acute complication of stroke (hypoxia, increased intracranial pressure, seizure, or hypoglycemia) Labetalol mg IV over 1-2 min May repeat or double every 10 min (maximum dose 300 mg) or Nicardipine 5 mg/ hr IV infusion as initial dose (increasing 2.5 mg/hr every 5 min to maximum of 15 mg/hr), aim for a 10% to 15% reduction of blood pressure Diastolic >140 Nitroprusside 0.5 μg/kg/min IV infusion as initial dose, aim for a 10% to 15% reduction of blood pressure B. Eligible for thrombolytic therapy Pretreatment Systolic >185 or Diastolic >110 During and after treatment 1. Monitor BP 2. Diastolic > Systolic >230 or Diastolic Systolic or Diastolic Labetalol mg IV over 1-2 min May repeat I time or nitropaste 1-2 inches If blood pressure is not reduced and maintained at desired levels (systolic <185, diastolic <110), do not administer rtpa Check BP every 15 min for 2 hours, then every 30 min for 6 hours, and then every hour for 16 hours Nitroprusside 0.5 μg/kg/min IV infusion as initial dose and titrate to desired blood pressure Labetalol mg IV over 1-2 min May repeat or double labetelol every 10 min to a maximum dose of 300 mg or give the initial labetelol bolus and then start a labetelol drip at 2 to 8 mg/min or Nicardipine 5mg/hr IV infusion as initial dose; Titrate to desired effect by increasing 2.5 mg/hr every 5min to maximum of 15 mg/hr. If BP is not controlled by labetelol, consider nitroprusside Labetalol mg IV over 1-2 min May repeat or double labetelol every 10 to 20 min to a maximum dose of 300 mg or give the initial labetelol bolus and then start a labetelol drip at 2 to 8 mg/min 228 Vol. 10, No. 4

9 JH Joung, et al. 약물은 사용할 수 있으며, nifedipine과 같은 칼슘 길항제를 설 하 투여하는 것은 체내에 급속하게 흡수되어 급격히 혈압을 낮추기 때문에 피해야 하고 73), 혈전 용해제로 치료해야하는 환 자의 경우에는 rtpa를 주입하기 전과 그동안 그리고 그 후 24 시간 동안에 혈압을 조심스럽게 조절하는 것이 중요하다 74). 왜 냐하면 혈압이 너무 높을 경우 뇌실질 출혈을 일으킬 수 있기 때문이다 75-77). 치료 시기에 수축기 혈압이 185 mmhg 이상이거 나, 이완기 혈압이 110 mmhg 이상인 환자에게 혈전 용해제를 주어서는 안 된다고 지침서에 밝혔다. 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 지속적인 저혈압은 드물지만, 만약 저혈압이 있다면 그 원인을 찾아야 한다. 원인으로 대동 맥 박리, 체액 부피 감소, 심근 허혈이나 심장 부정맥에 이차적 인 심박출 감소가 포함된다. 체액 부피 감소를 교정하고 심박 출량을 적당히 유지하는 것은 뇌졸중 발생 후 첫 몇 시간동안 중요하다. 치료로 체액을 생리 식염수로 보충해 주고 부정맥을 교정하는 것이다. 이런 방법들이 효과가 없다면 도파민과 같은 승압제를 사용해야 한다. 5 혈당관리 저혈당은 뇌졸중과 유사한 국소적인 신경학적 징후를 유발 할 수 있고, 심한 저혈당 자체가 뇌손상을 일으킬 수 있고, 나 쁜 예후와 연관 있다는 연구 보고가 있기 78,79) 때문에 혈청 당 농도를 측정하고, 당 농도를 빠르게 교정하는 것이 중요하다. 당뇨병은 허혈성 혈관 질환의 중요한 위험인자이면서 고혈당 이 심각한 뇌졸중 환자에게서 발생할 수 있으므로 혈당이 증 가하는 것을 심한 혈관질환이 있음을 의미할 수 있다 80). 고혈 당의 유해한 효과는 명백하게 이해되지 않겠지만, 혐기성 당 분해와 혈관 뇌 장벽 투과성 증가로 인해 이차적으로 발생하 는 조직의 산증을 증가시킬 수 있다. 고혈당이 뇌졸중을 악화 시킬지는 아직까지 불확실하다 81). 예를 들어 뇌졸중 발병 후의 결과는 당화혈색소 수치가 상승된 환자에서 그렇지 않은 환자 와 비교했을 때 더 나쁘지는 않았다 82). 6 체액과 전해질관리 심각한 전해질 장애는 허혈성 뇌졸중 후에 드물다. 이것들은 많은 양의 뇌내 출혈 또는 지주막하 출혈 후에 때때로 일어난 다. 뇌졸중 환자는 체액부족, 증가된 헤마토크릿, 혈액의 유동 성의 손상을 피하기 위해 균형 잡힌 체액과 전해질 섭취가 필 요하다. 전해질은 매일 감시해야 하고 필요하다면 교정해야 한 다. 무분별한 체액 보충은 심부전과 폐부종을 유발하고, 대뇌부 종을 증가시킬 수 있다. 초기 정맥 확보는 체액관리와 혈액채 취를 위해 필요하고, 수액이 많이 보충되거나 높은 삼투농도를 가진 용액이 사용되면 중심 정맥도관의 유치가 추천된다. (2) 신경학적 뇌졸중 치료 1 재조합 조직 플라스미노젠 활성체(rtPA)를 이용한 정맥내 혈전용해 1996년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)에서 제시한 치료 접근은 증상 발현 3시간 안에(거의 1/2은 90분 이 내에 치료되었음) 위약이나, rtpa(0.9 mg/kg 정맥주사 최대용량 은 90 mg)로 치료한 624명의 허혈성 뇌졸중 환자를 연구했던 NINDS의 결과에 기초하였다 19). 연구는 두 분야로 나누어졌는 데, 첫 번째 분야에서 일차적으로 이루고자하는 목표는 24시간 에 신경학적 개선과 함께 완전하게 신경학적으로 회복하거나, NIHSS에서 4점 이상으로 개선시키는 것이다. 핵심적인 효과를 시험하는 두 번째 분야에서의 일차적으로 이루고자하는 목표 는 뇌졸중 발생 이후 3개월 이내에 완전하게 혹은 거의 완전히 신경학적 회복을 이룸으로써 좋은 결과를 얻는 것이다. 위약을 주었던 환자 중 20~38%가 좋은 결과를 보인 것과 비교했을 때 rtpa로 치료한 환자에서는 31~50%가 좋은 결과를 보였다. 뇌 졸중 이후 1년이 되었을 때의 결과도 비슷하였다 19,83). 치료의 주요한 위험 요소는 뇌출혈 증상이다. 이것은 rtpa를 준 환자 의 6.4%, 위약을 준 환자의 0.6%에서 발생했다. 그러나 두 치 료 그룹에서 3개월 사망률은 17% 대 20%, 1년 사망률 24% 대 28%로 유사했다 19,83). 처음 찍은 뇌전산화단층촬영상에서 부종 이나 덩어리 효과가 있었던 것이 뇌내 출혈 증상의 위험성을 높였지만, 추적 연구에서 뇌전산화단층촬영상 초기 허혈 변화 를 보인 것이 나쁜 결과와는 관련이 없었다 19,76). 또한 치료 결 과는 신경학적 장애 정도와 나이에 영향을 받았다. 경증-중증 도 뇌졸중(NIHSS 20점 이하) 인 환자와 70세 이하인 환자에서 치료에 가장 좋은 반응을 보였다 19,84). 심한 뇌졸중 환자(NIHSS 20점 이상)인 환자의 경우 완전하게 혹은 거의 완전하게 회복 될 수 있는 기회는 치료를 하면 높아지지만, 임상적으로 이러 한 그룹에서 전체적인 성공률은 낮았다 84). ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study)와 ECASS- Ⅱ의 두 임상 시험에서 뇌졸중 후 3개월째 신경학적 결과 면에 서 rtpa를 정주하는 것이 위약을 투여하는 것에 비해서 별로 효 과적이지 않았다 19,84). ECASS에서 사용된 rtpa의 용량은 NINDS 시험에서 사용했던 양보다 훨씬 많았고, 환자는 뇌졸중 이후 6 개월 동안 치료를 받았다. 뇌전산화단층촬영 상에서 중간뇌동 December

10 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 맥 영역의 1/3 이상이 침범된 환자는 위약군보다 rtpa 치료 결 과가 좋지는 않았다 84). 그러나 인원 수가 적었고 차이는 통계 학적 의미가 없었다. 이러한 분석 이후의 결론도 rtpa 치료는 3시간 이내에 이루어져야 효과를 볼 수 있다는 것이다 85). ECASS- Ⅱ시험에서 800명의 환자가 무작위로 rtpa(0.9 mg/kg Ⅳ)나 위 약 둘 중 하나로 치료를 받았다 86). 각각의 그룹 중 1/3 이상이 회복률이 좋았지만, 치료로 인한 명백한 이득은 없었다. ECASS- Ⅱ의 분석 결과 rtpa로 치료된 환자들 중에서 사망 수는 적었 다. 다발성 경색으로 뇌전산화단층촬영 상의 변화를 초래한 환 자를 제외하는 등 적극적인 계통적 분류법에 의한 연구를 시 도한 결과로 ECASS-Ⅱ에 참여한 환자 중 뇌졸중의 중증도는 다른 연구에 비해 낮았고, 환자들이 더 좋은 예후를 보인 것이 치료 효과를 반영하는 것 같지는 않았다. 그러나 여전히 rtpa 치료 환자에서 증상이 있는 뇌내 출혈 비율은 증가했다(8.8% 대 3.4%). 미국 시험에서 rtpa를 뇌졸중 발병 이후 5시간까지 투 여했다 87). 결과는 모든 치료 그룹에서 더 높은 결과를 보였다(7 % 대 11%). 다른 미국 시험에서도 뇌졸중 발병 후 6시간까지 rtpa로 치료하는 것의 장점을 발견하지 못하였다 88). 급성 허혈 성 뇌졸중 환자의 치료에 있어서 rtpa 치료를 인정한 것에 이어 몇몇 그룹에서는 최근의 연구에서 NIHSS가 10점 이하이면서 처음으로 찍은 뇌전산화단층촬영상 정상 소견을 보이는 환자에 서 rtpa 치료 반응이 가장 좋다고 발표했고 89), 다른 연구에서는 뇌내 출혈의 비율과 좋은 결과를 얻은 비율이 NINDS 시험에서 보였던 것과 유사하게 나타났다. 몇 가지 문제점이 지적되었는 데, 뇌내 출혈의 위험성 외에도 전신발진과 같은 알레르기 질환, 급성 심근경색 후 수일 내에 rtpa를 줄 경우 심근파열, 전신출 혈 등의 부작용을 야기할 수 있다. rtpa로 치료받을 수 있는 허 혈성 뇌졸중 환자의 특징은 Table 5에 정리되어 있다. 2 동맥 내 혈전용해제 1996년 지침에서 혈전용해제의 동맥 주입은 실험적이고 반드 시 임상 실험 연구에서만 사용되어야 한다고 결론이 나왔다 44). 이 추천 방법은 기저동맥의 폐색을 포함한 급성 뇌졸중 환자 의 치료에서 urokinase, streptokinase, rtpa같은 다양한 혈전용해 제를 평가는 작은 예비 연구의 결과에 기초를 두고 있다. 여러 연구가 1996년 이래로 시행되어 왔고 경동맥 치료가 많은 환자 에서 시행되어 왔다 90-92). 비록 중간대뇌 동맥이 폐색된 환자의 재관류율이 경동맥 혈전용해법 사용 시 높지만, 급성 허혈성 뇌졸중 시 혈전용해제를 혈전용해 또는 경동맥으로 주입한 것 을 비교한 연구는 없다. 확산성, 관류성 뇌자기공명영상 연구는 중간대뇌 동맥의 병태생리학적 자료를 제공한다 93). 반대로, 경 동맥 주입으로 재관류를 시도 할 때의 장점은 아마도 카데터 자체의 위험과 경동맥 주입술을 시행하는데 있어서 필요한 자 원들 때문에 상쇄될 수 있다. 전향적인 무작위 위약-대조 2상 Table 5. Characteristics of patients with ischemic stroke who could be treated with rtpa Diagnosis of ischemic stroke causing measurable neurological deficit The neurological signs should not be clearing spontaneously The neurological signs should not be minor and isolated Caution should be exercised in treating a patient with major deficits The symptoms of stroke should not be suggestive of subarachnoid hemorrhage Onset of symptoms <3 hours before beginning treatment No head trauma or prior stroke in previous 3 months No myocardial infarction in previous 3 months No gastrointestinal or urinary tract hemorrhage in previous 21 days No major surgery in the previous 14days No arterial puncture at a noncompressible site in the previous 7 days No history of previous intracranial hemorrhage Blood pressure not elevated (systolic <185 mmhg and diastolic <110mmHg) No evidence of active bleeding or acute trauma (fracture) on examination Not taking an oral anticoagulant or if anticoagulant being taken, INR <1.7 If receiving heparin in previous 48 hours, aptt must be in normal range Platelet count >100,000/mm 3 Blood glucose concentration >50 mg/dl (2.7 mmol/l) No seizure with postictal residual neurological impairments CT does not show a multilobar infarction (hypodensity >1/3 cerebral hemisphere) The patient or family understand the potential risks and benefits from treatment 230 Vol. 10, No. 4

11 JH Joung, et al. 임상시험 연구에서 재조합 프로유로키나제(recombinant prourokinase, r-prouk)와 헤파린을 섞어서 경동맥 주입시의 유용성을 평가했는데, 이런 조합이 재관류를 더 잘되게 하지만 두개내 출혈의 위험을 증가시킨다 94). 2차 무작위 대조군 연구에서 경 동맥 혈전용해 효과는 즉시 나타났다. 중간대뇌동맥 폐색으로 생긴 뇌졸중 환자에 6시간이내에 r-prouk와 헤파린의 조합을 경동맥으로 주었는데 매우 빠른 시간 안에 재관류가 성공적으 로 일어났다 90). r-prouk로 치료받은 환자의 66%에서 그리고 대조군 환자의 18%에서 중간대뇌동맥이 재관류되었다. 치료 후 24시간 이내에 신경학적인 악화를 보인 10% 그리고 대조군 의 2%에서 두개내출혈이 일어났으나, 이 두 집단간의 총 사망 률에는 큰 차이는 없었다. 허혈성 뇌졸중에 rtpa를 정맥과 동 맥에 주는 방법을 함께 이용하는 치료의 가능성은 뇌졸중 응 급치료에서 임상 실험 중이다 95). 동맥에 투여 후 초기 저 용량 의 rtpa를 정맥 투여하는 이 방법은 재관류를 가능하게하고, 어느 정도 안전하다. 전문가들은 혈관내 치료에 기저 동맥과 중간대뇌동맥을 포함한 큰 뇌내 동맥의 폐색에 2차로 발생하 는 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 치료에 동맥 내로 주입하는 방 법을 사용한다. 3 항응고제 급성 뇌졸중에 항응고제를 응급으로 사용하는 것은 미국 신 경과 학술원(American Academy of Neurology, AAN)의 지침서 에서 논쟁이 되고 있다 96). 가장 좋은 약물과 필요한 항응고제 의 양, 주입방법 그리고 치료기간과 치료를 시작하는 용량 등 이 논란으로 1994년 심사에서 헤파린이 급성 허혈성 뇌졸중의 치료에 유용하지 않아서 추천될 수 없다는 결론이 있었고 97), 심사에서 헤파린을 사용하는 것은 치료에 큰 영향을 주지는 않지만, 치료하는 의사의 개인적이 성향이라고 하였다. 헤파린 의 안전성과 유용성을 검사하는 여러 차례의 임상시험이 있었 는데, 의사들은 초기에 헤파린의 금기가 되는 뇌전산화단층촬 영 소견이나 신경학적 장애의 정도는 정확히 확신할 수 없다 고 하였다. 급하게 항응고 치료를 할 경우 증상을 동반한 뇌출 혈이 일어날 수 있는 안전성의 문제가 생기게 된다. 항응고제 는 종종 최근에 뇌졸중이 있었고, 초기 뇌졸중 재발을 막으며 신경학적 증상을 개선시키기 위해 처방되고 있다. 뇌 색전증을 연구하는 그룹은 치료 안한 색전성 뇌졸중 환자의 대략 0.3~ 0.5%에서 조기 색전증이 재발할 위험이 있다고 했고 ), 비 교적 낮은 조기 뇌졸중 재발률은 항응고제를 써도 재발을 막 는 치료적 효과를 내는 것이 어렵다는 것을 말한다. 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin)을 급성 허혈 성 뇌졸중 환자에 사용하는 실험이 있었으며, 결과는 다양하게 나왔다. 노르웨이에서 시행한 시험에서는 dalteparin과 아스피 린의 조기 뇌졸중 재발과 심인성 색전으로 인한 뇌졸중이 의 심되는 환자에서 신경학적 문제를 개선시키는 효과를 비교해 보았다 101). 비록 뇌졸중의 재발률에는 큰 차이를 보이지 않았 지만, 아스피린을 투여한 환자에서 두 번째 뇌졸중이 적게 발 생했고, 아스피린보다 dalteparin을 투여한 환자에서 출혈이 더 많이 발생했다. 독일의 시험에서는 certoparin을 네 개의 다른 용량으로 투여하는 시험을 했는데, 고용량을 사용할수록 출혈 발생률만 높았다 102). 현재 항응고제와 항 혈소판 응집제제를 주는 것은 rtpa 정맥 치료 후 첫 24시간에는 금기로 되어 있으 며, 이것은 NINDS의 연구를 토대로 한 것이다 19). rtpa 치료 후 즉시 헤파린을 정맥으로 투여하는 연구가 있었는데, 그 결과는 rtpa 하나로만 치료한 경우보다 출혈성 합병증 발생률이 더 높 지 않았다 103). 유럽에서는 뇌졸중 발생 12시간 이내에 헤파린 을 정맥으로 투여하는 연구가 진행 중이다 104). 4 항 혈소판제제 급성 뇌졸중 환자에서 아스피린이나, 다른 항 혈소판제제의 유용성에 대한 정보는 급성 심근경색증의 치료에서 보다는 활 발하지 않다. 최근의 임상시험에서는 급성 뇌졸중에서 항 혈소 판제제의 잠재적인 유용성을 평가하고 있고, 더 많은 연구가 진행 중이다. 국제 뇌졸중 시험(International Stroke Trial)에서 아스피린(300 mg/d) 단독으로 또는 피하로 헤파린을 주는 두 가지 중 하나의 방법을 병행하는 방법을 헤파린 단독 요법과 비교하였다 98). 이 연구는 첫 2주 만에 아스피린에 의한 재발률의 현저한 감소를 보여 주지만, 급성기 사망률은 감소시키지 못했다. 14일간의 아 스피린 치료에서 전신성 출혈의 발현이 0.1%로 낮았지만, 뇌 내 출혈의 발생이 증가하였다. 6개월 후 아스피린을 복용한 환자에 서 사망률과 의존성이 낮게 나타났지만, 장애가 호전된 환자의 숫자가 크게 늘진 않았다. 중국의 급성 뇌졸중 연구에서 160 mg/d의 아스피린을 무작위, 위약-대조군 시험을 시행하였다 99). 아스피린 치료를 28일간 시행한 경우 사망률과 뇌졸중 재발이 현저히 감소했으나, 중등도 뇌내출혈의 위험과 전신성 출혈의 증가가 발견되었다. 퇴원시, 아스피린을 쓴 경우 사망률이 현저 히 감소했지만, 오랜 기간 후의 완전 회복이나 사망 그리고 장 애에는 큰 변화가 없었다. 다른 한편으로 아스피린은 허혈성 뇌 졸중 재발, 사망, 의존성 재발을 감소시키는데 효과적이다. December

12 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 5 신경보호 약물 신경보호 약물의 가설은 세포의 손상을 줄일 수 있고, 정맥 으로 혈전용해제 사용시 효과를 증진시키고, 뇌혈류를 개선시 키는 것이고, 최근의 신경보호 작용이 있은 것으로 추정되는 물질의 임상 시험 결과들을 재검토했으나, 어떤 약물도 치료 중인 환자의 임상 경과를 좋게 하지 못했으나 131,132), 개인적 또 는 부분적 효과는 인정되는 부분도 있었다. Nimodipine은 지주 막하출혈에 따른 허혈성 신경학적인 장애를 예방용으로 승인 받은 약물이다 118). 이 때문에 몇몇 그룹에서 급성 뇌 허혈 환자 의 치료에 Nimodipine의 유용성을 가지고 실험하였으나, 결과 는 Nimodipine의 항 고혈압성 효과 때문에 혈압 조절에 유의하 면서 사용해야하고 ), 다른 칼슘 통로 차단제인 flunarizine 에 대한 연구도 결과가 좋지 않았다 122). NMDA 수용체 길항제 인 aptiganel과 YM-90K에 관한 임상 연구에서도 약물에 대한 부작용 때문에 결론이 나지 않았다 123). Lubeluzole도 임상 연구 에서 회의적인 결과가 나왔다 ). 글루타메이트 길항제인 selfotel과 GABA 길항제인 clomethiazole 그리고 글라이신 부위 길항제인 gavestinel도 결과가 좋지 않았다 127,128). 비록 예비 연구 에서 citicoline이 결과가 좋을 수도 있다고 했지만, 아주 만족스 러운 결과는 아직 없다 129,130). 마그네슘(Mg) 투여에 관한 연구는 이 약물이 신경보호적인 효과가 있을 수도 있다고 제시하였고, 이것은 비교적 안전한 편이나 계속 연구 중이다 133,134). ganglioside에 대한 연구도 부정적 결과가 나왔다 135,136). 약물은 아니지 만 저체온증은 급성기의 뇌졸중 시에 신경 보호하는데 장래성 을 있다 137). 6 용적확장(volume expansion)과 약물 유도성 고혈압 (drug-induced hypertension) 뇌혈류 향상을 위한 의학적인 수단은 평가되고 있는 중으 로, 알부민은 허혈 부위에 혈류를 증가시키는 능력과 더불어서 신경보호 효과도 가질 수 있으며 분석되고 있다. Hillis 등 105) 은 약물 유도성 고혈압이 혈류를 증가시킬 수 있고, 뇌졸중의 신 경학적인 결과를 감소시킬 수 있다는 것을 발견했다. 이 요법 은 지주막하 출혈 후의 혈관연축 환자의 치료에 사용되어 왔 다. 약제 유도성 고혈압이 장점이 있음에도 불구하고, 뇌부종 위험도의 증가, 고혈압성 뇌증, 또는 경색의 출혈성 변형과 연 관될 수 있고, 부가적인 혈관수축제 관련 합병증으로는 심허혈 또는 부정맥이 있어 약물 유도성 고혈압에 대한 더욱 깊은 연 구는 진행 중에 있다. 7 외과적 처치 Gay 등 106) 은 급성 허혈성 증상이 있는 21명의 환자들에서 경 동맥내막절제술(carotid endarterectomy)을 성공적으로 시행했다 고 보고했고, 또 다른 연구에서는 67명의 환자를 대상으로 응 급 경동맥내막절제술을 했으나, 다섯 증례에서만 재개통을 달 성할 수 있었다 107). 수술을 위해서는 중간대뇌동맥의 정상 혈 류를 유지하고, 확산/관류 불일치가 수술을 위한 환자 선택에 도움이 될 수 있다는 사실을 발견했다 108). 레이져, 동맥 내 흡입장비, 올가미, 혈관성형술, 그리고 응혈 복구 장비를 포함하는 혈관내 기계적인 혈전용해 방법들이 있 고 109,110), 어떤 경우에는 이런 장비들이 혈전용해제와 함께 사 용되고 111), 여기에 더하여서 치료적인 초음파는 섬유소 단위체 를 부수고 혈전을 녹이고, 재개통을 향상시키는데 도움을 주기 위해 사용되고 있다 112,113). 이런 보고들이 기계적인 혈전용해가 급성 허혈성 뇌졸중이 온 환자를 치료하는 데에 큰 잠재력을 가지고 있다는 것을 시사하고 있지만, 추천하기 위한 임상시험 들이 충분히 이루어지지 않았다. 2. 입원 후 치료 1) 일반적 보존적 치료 대략 25%의 환자가 뇌졸중 이후 첫 24시간에서 48시간 이 내에 상태가 악화된다. 그러나, 환자의 악화를 예견하기는 어 렵다 ). 예방할 수 있는 의학적인 혹은 신경학적인 합병증 의 가능성이 있다는 것은 대부분의 경우 환자가 병원에 입원 해야만 한다는 것을 의미한다. 입원 후 조기치료의 목표는 즉 시 약물치료나 수술이 필요한 환자의 상태 변화를 관찰, 뇌졸 중 후 증상 개선시키기 위한 내과적 또는 외과적 치료 방법 선 택, 아급성기의 합병증을 막기 위한 방법을 시작, 반복적인 뇌 졸중을 예방하기 위한 장기 치료 계획 수립, 신경학적 기능을 재개하기 위한 재활 치료와 지지적인 치료 시작하기 등이다. (1) 일반적인 처치 일반적인 의학적인 치료의 각각에 대한 임상 실험에서 연구 된 적은 대부분 없어서 144,145) 권장되는 방법은 관례적으로 행해 지는 처치 방법이다. 환자의 신경학적인 상태와 활력 징후는 첫 24시간에는 자주 확인해야 한다. 대부분의 환자는 첫 처치 시 침상에서 휴식을 취하게 하지만, 환자의 상태가 안정되자마 232 Vol. 10, No. 4

13 JH Joung, et al. 자 움직여야 한다. 몇몇 환자는 똑바로 일어설 때 신경학적 증 상 악화가 나타날 수 있으므로 환자가 앉거나 서려고 할 때 주 의 깊게 관찰해야 한다. 조기에 거동시키는 것은 폐렴, 심부정 맥 혈전증, 폐색전증, 욕창과 같은 주요 합병증을 감소시키기 때문이다 146). 움직임이 없으면 근육의 구축, 정형외과적인 합병 증과 압력으로 인한 마비가 발생할 수 있다 147,148). 마비된 사지 를 수동적이라도 전 범위운동을 첫 24시간 이내에 시작해야하 고, 압력 변화가 가능한 매트리스를 사용해서 자주 자세를 바 꿔주고, 피부를 자주 보는 것이 욕창 예방을 도와준다. 움직일 때 넘어지지 않도록 하는 것도 중요하다 149). 1 영양관리 뇌졸중 후 영양 결핍은 회복을 방해하기 때문에 영양 유지 는 중요하다 150,151). 뇌졸중 후 영양보충이 뇌졸중의 결과를 개 선시키는 몇몇 증거가 있긴 하지만, 이것에 대해 확실히 연구 된 적은 없다. 삼키는데 장애가 있거나 의식에 문제가 있어서 입을 통해서 음식을 넘길 수 없는 환자는 수액을 정맥으로 투 여해야 하나 152,153), 많은 편은 아니다. 뇌 줄기에 경색이 있거나 다발성 경색이거나, 커다란 병변이 대뇌반구에 있을 시에는 흡 인될 가능성이 많다. 연하장애는 사망률 증가와 연관이 있으 며, 비정상적인 구역반사, 스스로 기침 할 수 없는 경우, 발성 장애, 또는 뇌신경 마비가 있는 경우에도 위험이 높다는 것을 알아야 한다. 환자가 먹거나 삼킬 수 있는지에 대한 연하능력 의 평가는 중요하다. 불완전한 구강-구순의 폐쇄를 나타내는 침을 삼키고 난 후에도 잠긴 목소리와 높은 NIHSS 점수도 흡 인 위험을 예견할 수 있다. 구역반사의 유지가 흡인성 위험에 안전하다는 기준이 될 수 없다. 침상에서 물을 삼키는 것에 대 한 검사는 유용한 선별 검사 일 수 있으며, 바륨을 삼킨 후 비 디오 엑스선 투시 검사(videofluoroscopic modified barium swallow exa- mination)는 적응증이 되면 시행할 수 있다 154,155). 필요한 경우에, 비위관 또는 비십이지장관을 삽입하여 음식이나 약물 을 줄 수도 있고 156), 장기간 도구가 필요할 때는 경피적 내시 경위조루술(percutaneous gastrostomy)이 비위관보다 우수하다. 2 감염관리 폐렴은 뇌졸중 환자의 사망 원인으로 가장 중요하다 157). 이 것은 대개 움직일 수 없는 환자나 기침을 할 수 없는 환자에서 종종 발병하고, 뇌졸중 후의 발열은 폐렴에 의한 것이 아닌지 잘 살펴보아야 하고, 적절한 항생제를 조기에 사용해야 한다. 요로 감염은 흔히 발생할 수 있고, 5%의 환자에서 이차적으 로 패혈증으로 발전되는 경우도 있다 158). 방광 내 카데터는 가 끔 요실금이나 소변 정체가 있는 환자에서 필요할 수 있으나, 이것은 감염의 위험 때문에 가능한 한 피해야 한다. 소변의 산 화 또는 간헐적으로 도뇨관을 이용하는 방법이 감염률을 낮추 고, 예방적인 항생제의 사용을 줄일 수 있다. 방광 기능이 저하 된 경우에 항 콜린성 약물이 도움이 될 수 있다. 3 정맥성 혈전 폐색전증은 뇌졸중 후 사망의 10% 정도를 차지하고, 뇌졸중 이 있었던 환자의 1%에서 발생한다 159). 예방적으로 혈량 측정 법(plethysmography)을 이용하여 중등도 이상으로 심한 뇌졸중 환자 30~50%에서 근위부 심부 정맥혈전증을 발견해 낼 수 있 다 160). 고령, 심방세동, 하지마비, 거동불능 상태는 심부정맥 혈 전증을 증가시키고 161), 호르몬 대체 요법을 계속 시행 할 경우에 도 심부정맥 혈전증의 위험이 증가한다 162). 항응고제는 최근 뇌 졸중이 있고 침상에서만 있는 심부정맥 혈전증 환자에 투여된 다. 헤파린이나 저분자량 헤파린을 피하로 사용하거나 압박 스 타킹을 사용 시 심부정맥 혈전증 예방에 도움이 된다 156,163,164). 아스피린 또한 항응고제의 금기인 환자에게 효과적이고, 탄력 스타킹의 경우는 효과가 입증된 게 없다 165). 2) 급성 신경학적 합병증들의 치료 (1) 뇌부종 과 두개강 내압 항진증 뇌부종과 두개강 내압 항진은 다엽성(multilobar) 경색으로 진 행되는 주요 뇌내 동맥의 폐색으로 일어나게 된다 166,167). 뇌부종 은 대개 뇌졸중 3~5일 후에 최고에 달한다. 이것은 대개 큰 소 뇌경색 환자를 제외하고는 발생 후 첫 24시간 내에는 문제가 없 는 편이고, 10~20% 미만의 환자에서 심각한 부종이 생기고 치 료가 필요하게 된다 168). 소뇌병변이 클 때 뇌척수액 경로가 막혀 서 이차적으로 급성 수두증이 발생하여 뇌압이 증가할 때도 있 다. 뇌부종 치료의 목적은 뇌압의 감소, 뇌 허혈의 악화를 예방 하기 위해 적절히 뇌의 관류를 유지, 뇌탈출로 인한 이차적인 뇌 손상을 예방하는 것이다. 초기치료는 약간의 수액제한을 고 려할 수 있다. 5% 포도당 수액같은 저 삼투성 수액은 뇌부종을 더 악화시킬 수 있다 169). 두 개강 내압 상승을 악화시키는 저산 소증, 과탄산혈증, 고체온증과 같은 요소는 치료해야 한다. 뇌정 맥의 배출을 도와주기 위해 침상에서 머리부위를 20~30도 정 도 높여 주어야 한다. 현저하게 뇌내압이 증가된 환자에서 동맥 압의 상승은 적절한 뇌관류압을 유지하기 위한 보상적인 반응 December

14 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 일 수 있다. 항고혈압 약물 중에 특히 뇌혈관의 이완을 유발하 는 약물은 이 경우에는 사용하지 말아야 한다 ). 뇌내압이 상승하고 신경학적 상태가 악화되는 환자는 과호 흡, 삼투성 이뇨제, 뇌척수액의 배출, 또는 수술로써 치료한다. 비록 이러한 방법이 성공적이었다는 보고가 있지만, 뇌졸중의 집중치료로써 효과가 있는지 정리된 것은 별로 없다. 과호흡은 즉시 효과가 나타나는 응급 방법으로 폐내 이산화탄소분압을 5~10 mmhg 정도 감소시킴으로써 뇌압이 25~30% 정도 감소 될 수 있다 172,173). 과호흡은 일시적인 수단이고 뇌부종과 뇌내 압을 조절하기 위해서는 다른 중재적인 방법을 사용해야 한다. 과호흡이 혈관 수축을 유발시켜서 허혈을 악화시킬 수 있어서 적절하게 뇌 관류를 유지하는 것이 중요하다. 스테로이드의 통 상적인 용량 또는 고용량 투여의 임상 실험이 시행되고 있으 나, 뇌졸중 후 경과가 나아지지는 않고 174), 게다가 스테로이드 로 치료한 환자에서 감염이 더 많이 발생했다. Furosemide 또는 mannitol을 뇌졸중 후 생긴 뇌부종에 흔하 게 처방되지만, 이런 약물들 효과를 증명한 임상실험이 시행된 것도 별로 없다. 급격하게 상태가 악화되는 환자를 치료하는데 빠르게 정맥으로 furosemide 40 mg을 주입하는 것이 부가적으 로 사용될 수 있으나, 장기간 사용할 수 는 없다. 6시간마다 20 분 동안 mannitol(0.25~0.5 g/kg)을 정맥 내에 투여하면, 뇌내압 이 감소된다 175,176). 보통 하루에 최대용량 2g/kg을 사용한다. glycerol도 임상적으로 범위가 큰 뇌졸중의 사망률을 낮추었으 나, 경구 사용이 쉽지 않고 정주 시 용혈이 발생하는 점이 제 약이다 117). 저체온증도 뇌내압 항진시 치료로 이용하고, 임상실 험 중이다. 만약 수두증이 나타나면 뇌실내 카테터로 뇌척수 액을 배출하여 급속하게 뇌압을 낮출 수 있다. 한쪽 대뇌반구 를 침범한 아주 큰 뇌경색에서 뇌압조절과 뇌 탈출을 예방하 기위해 반두개절제술(hemicraniectomy)과 측두엽의 절제가 사 용된 적 있다. (2) 간질 발작 여러 연구에 의하면 간질발작이 뇌졸중 후 첫 24시간에 4~ 43% 발생한다고 보고한다 ). 대부분 부분발작이고 이차적 으로 전신발작은 동반될 수도 있고 없을 수도 있으며, 반복적 인 간질발작은 뇌졸중 후 발작이 있었던 환자들 중 20~80%에 서 발생하고, 간질 중첩증은 치명적일 수 있다 180). 뇌졸중 후 경련발작을 예방하기 위한 항 경련제의 사용에 대한 근거는 적 고, 약물 사용을 추천하는 경우는 급성 신경학적 질환으로 합병 되는 경련발작에 해당된다. (3) 출혈 변성 대부분 모든 경색에서 약간의 점상 출혈이 발생한다고 보 고하였고, 뇌전산화단층촬영을 이용한 후향적인 연구에서 출 혈성 변성이나 혈종이 경색의 5%에서 나타났음을 보고했다 181). 뇌졸중의 위치, 크기와 원인은 출혈성 변성의 발생에 영향을 미치고, 무엇이 더 많은 영향을 주는 지에 대한 연구가 요구 되며, 신경학적으로 증상 악화를 가져 올 수 있는 혈종이 무 증상의 작은 점상 출혈보다 임상적으로 더 중요하다. 특히 항 응고제와 혈전용해제의 사용은 심각한 출혈성 변성을 증가시 키고 19,75,100,182), 아스피린의 조기 사용도 임상적으로 의미 있는 출혈의 위험성을 증가시킨다 98,99). 출혈성 경색이 있는 환자의 치료는 출혈의 양과 증상에 따라 다르다. 결 론 급성 허혈성 뇌졸중 환자는 즉시 검사하고 치료해야 한다. 뇌졸중은 생명을 위협하는 응급 상황으로 접근해야 하며, 뇌졸 중을 신속히 처치할 수 있는 잘 구성된 프로그램이 추천되어 야 한다. 이렇게 잘 짜여진 접근법이 있으면 많은 환자를 효율 적으로 치료할 수 있을 것이다. 뇌졸중의 사회적인 비용을 고 려 할 때 최소한의 비용으로 고효율의 치료를 할 수 있는 체계 에 대한 사회적 인식이 요구되는 시점이다. 참 고 문 헌 1. Stroke Units Trialistsʼ Collaboration A systemic review of the randomized trials of organized impatient(stroke unit) care after stroke. BMJ 1997;314: Adams H, Brott T, Crowell R, Furlan A, Gomez C, Grotta J, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Astatement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1994;25: Brott T, Reed RL. Intensive care for acute stroke in the communioty hospital setting. Stroke 1989;20: General therapy of acute ischemic stroke. In: Hacke W, Hanley DF, Einhaupl K. Neurocritical care. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp Vol. 10, No. 4

15 JH Joung, et al. 5. Kummer R von, Allen K, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, et al. Acute stroke: Usefulness of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology 1997;205: von ArbinM, Britton M, de Faire U, Helmer C, Miah K, Murray V. Validation of admission criteria to a stroke unit. J Chronic Dis 1980;33: von ArbinM, Britton M, de Faire U, Helmer C, Miah K, Murray V. Accuracy of bedside diagnosis in stroke. Stroke 1981; 12: Panzer RJ, Feibel JH, Barker WH, Griner PF. Predicting the likelihood of hemorrhage in patients with stroke. Arch Intern Med 1985;145: Gross CR, Shinar D, Mohr JP. Interobserver agreement in the diagnosis of stroke type. Arch Neurol 1986;43: Britton M, Hindmarsh T, Murray V, Thden SA. diagnostic errors discovered by CT in patients with suspected stroke. Neurology 1984;34: Brott M, Adams HP Jr, Olinger CP, et al. Measurements of acute cerebral infarction: A clinical examination scale. Stroke 1989;20: Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol 1989;46: Keir SL, Wardlaw JM. Systematic review of diffusion and perfusion imaging in acute ischemic stroke. Stroke 2000;31: Powers WJ. Testing a test: A report card for DWI in acute stroke. Neurology 2000;54: Moulin T, Cattin F, Crepin-Leblond T, et al. Early CT signs in acute middle cerebral artery infarction: Predictive value for subsequent infarct locations and outcome. Neurology 1996;47: von Kummer R, Nolte PN, Schnittger H, Thron A, Ringelstein EB. Detactability of cerebral hemisphere ischaemic infarcts by CT within 6h of stroke. Neuroradiology 1996;38: von Kummer R, Allen KL, Holle R, et al. Acute stroke: Usefulness of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology 1997;205: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Coorperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274: The National Institute of Neurological Disorders, and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333: Baber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT score. Lancet 2000;335: Couts SB, Demchuk AM, Barber PA, Hu WY, Simon JE, Buchan AM. VISION Study Group. Interobserver variation of ASPECTS in real time. Stroke 2004;35: Mohr JP, Biller J, Hilal SK. Magnetic resonance versus computed tomographic imaging in acute stroke. Stroke 1995;26: Warach S, Gaa J, Siewert B, Wielopolski P, Edelman RR. Acute human stroke studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol 1995; 37: Warach S, Chien D, Li W, Ronthal M, Edelman RR, Fast magnetic resonance diffusion-weighted imaging of acute human stroke. Neurology 1992;42: Lustep HL, Alber GW, DeCrespigny A, Kamat GN, Marks MP, Moseley ME. Clinical utility of diffusion weighted magnetic resonance imaging in the assessment of ischemic stroke. Ann Neurol 1997;41: Barber PA, Darby DG, Desmond PM. Prediction of stroke outcome with echoplanar perfusion- and diffusion-weighted MRI. Neurology 1998;51: Barber PA, Darby DG, Desmond PM. Identification of major ischemic chage: Diffusion weighted imaging versus computed tomography. Stroke 1999;30: Lovblad KO, Baird AE, Schlaug G. Ischemic lesion volumes in acute stroke by diffusion-weighted magnetic resonance imaging correlate with clinical outcome. Ann Neurol 1997;42: Kidwell CS, Saver JL, Mattiello J. Thrombolytic reversal of acute human cerebral ischemic injury shown by diffusion/perfusion magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2000;47: December

16 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 30. Jansen O, Schellinger P, Fiebach J, Hacke W, Sartor K. Early recanalisation in acute ischemic strokesaves tissue at risk defined by MRI. Lancet 1999;353: Kidwell CS, Saver JL, Mattiello J. A diffusion-perfussion MRI signature predicting hemorrhagic transformation following intrarterial thrombolysis. Stroke 2001;58: Kidwell CS, Chalea JA, Saver JL, Davis SM, Warach S. Hemorrhage early MRI evaluation (HEME) study: preliminary results of a multicenter trial of neuroimaging in patents with acute stroke symptoms within 6 hours of onset. Hemorrhage early MRI evaluation (HEME) study. Stroke 2003;34: Chalea JA, Latour LL, Jeggeries N, Warach S.Hemorrhafe and early MRI evaluation from the emergency room (HEME-ER): A prospective, single center comparison of MRI to CT for the emergency diagnosis of intracerebral hemorrhage in patients with suspected cerebrovascular disease. Stroke 2003;34: Kidwell CS, Saver JL, Villablanca JP, Duckwiler G, Fredieu A, Gough K, et al. Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis: An emerging application. Stroke 2002;33: Fiebach JB, Schellinger PD, Gass A, Kucinski T, Siebler M, Villringer A, et al. Stroke magnetic resonance imaging is accurate in hyperacute intracerebral hemorrhage: A multicenter study on the validity of stroke imaging. Stroke 2004;35: Baron JC, Bousser MG, Rey A, Guillard A, Comar D, Castaigne P. Rversal of focal misery-perfusion syndrome by extraintracranial arterial bypass in hemodynamic cerebral ischemia: A case study with 150 positron emission tomography. Stroke 1981;12: Furlan M, Marchal G, Viader F, Derlon JM, Barlon JC. Spontaneous neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penumbra. Ann Neurol 1996;40: Read SJ, Hirano T, Abbott DF. Identifying hypoxic tissue after acute ischemic stroke using PET and 18F-fluoromisonidazole. Neurology 1998;51: Heiss WD, Ground M, Thiel A. Permanent cortical damage detected by flumazenil positron emission tomography in acute stroke. Stroke 1998;29: Oppenheimer SM, Hachinski VC. The cardiac consequences of stroke. Neurol Clin 992;10: Oppenheimer SM. Neurogenic cardiac effects of cerebrovascular disease. Curr Opin Neurol 1994;7: Vingerhoets F, Bogousslavsky I, Regli F, Van melle G. Atrial fibrillation after acute stroke. Stroke 1993;24: Reinstein L, Gracery JG, Kline JA, Van buskirk C. Cardiac monitoring of the acute stroke patient. Arch Phys Med Rehabil 1972;53: Adams HP Jr, Brott TG, Furlan AJ. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke: A supplement to the guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from a Special WEriting Group of the Stroke Council, American Heart Association. Circulation 1996;94: Wildermuth S, Knauth M, Brandt T, Winter R, Sartor K, Hacke W. Role of CT angiography in patient selection for thrombolytic therapy in acute hemispheric stroke. Stroke 1998;29: Christou I, Alexandrov AV, Burgin WS. Timing of recanalization after tissue plasminogen activator therapy determined by transcranial doppler correlates with clinical recovery from ischemic stroke. Stroke 2000;31: Demchuck AM, Burgin WS, Christou I. Thrombolysis in brain ischemia transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2001;32: Hacke W, Krieger D, Hirschberg M. General principles in the treatment of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1991;1 (Suppl 1): Krieger D, Hacke W. The intensive care of the stroke patient. In: Barnett HJM. et al, eds. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone Grotta J, Pasteur W, Khwaja G, Hamel T, Fisher M, Ramirez A. Elective intubation for neurologic deterioration after stroke. Neurology 1995;45: Bushnell CD, Phillips-Bute BG, Laskowitz DT, Lynch JR, Chilukuri V, Borel CO. Survival and outcome after endotracheal intubation for acute stroke. Neurology 1999;52: Adams HP Jr. Management of patients with acute ischaemic 236 Vol. 10, No. 4

17 JH Joung, et al. stroke. Drugs 1997;54(Suppl 3): Azzimondi G, Bassein L, Nonino F. Fever in acute stroke worsens prognosis: A prospective study. Stroke 1995;26: Reith J, Jorgesen HS, Pedersen PM. Body temperature in acute stroke: Relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet 1996;347: Hajat C, Hajat S, Sharma P, Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome: A meta-analysis of studies in patients. Stroke 2000;31: Lyden PD, Marler JR. Acute medical therapy. J Stroke Cerebrovasc Dis 1999;8: Lindsberg PJ, Roine RO, Tatlisumak T, Sairanen T, Kaste M. The future of stroke treatment. Neurol Clin 2000;18: Schwab S, Schwartz S, Aschoff A, Keller E, Hacke W. Moderate hypothermia and brain temperature in patients with severe middle cerebral artery infarction. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1998;71: Schwab S, Schwartz S, Spranger M, Keller E, Bertram M, Hacke W. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998;29: Myers MG, Norris JW, Hachinski VC, Weingert ME, Sole MJ. Cardiac sequelae of acute stroke. Stroke 1982;13: Tokgozoglu SL, Batur MK, Topcuoglu MA, Saribas O, Kes S, Oto A. Effects of stroke localization on cardiac autonomic balance and sudden death. Stroke 1999;30: Korpelainen JT, Sotaniemi KA, Huikuri HV, Myllya VV. Abnormal heart rate variability as a manifestation of autonomic dysfunction in hemispheric brain infarct. Stroke 1996;27: McDermott MM, Lefevre F, Arron M, Martin GJ, Biller J. ST segment depression detected by continuous electrocardiography in patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 1994;25: Chua HC, Sen S, Cosgriff RF, Gerstenblith G, Beauchamp NJ Jr, Oppenheimer SM. Neurogenic ST depression in Stroke. Clin Neurol Neurosurg 1999;101: Kocan MJ. Cardiovascular effects of acute stroke. Progr Cardiovasc Nurs 1999;14: Kolin A, Norris JW. Myocardial damage from acute cerebral lesions. Stroke 1984;15: Britton M, de faire U, Helmers C, Miah K, Ryding C, Wester PO. Arrhythmias in patients with acute cerebrovascular disease. Acta Med Scand 1979;205: Phillips SJ. Pathophysiology and management of hypertension in acute ischemic stroke. Hypertension 1994;23: Donnan GA. Investigation of patients with stroke and transient ischemic attacks. Lancet 1992;339: Lisk DR, Pasteur W, Rhoades H, Putnam RD, Grotta JC. Early presentation of hemispheric intracerebral hemorrhage: Prediction of outcome and Guidelines for treatment allocation. Neurology 1994:44: Powers WJ. Acute hypertension after stroke: The scientific basis for treatment decisions. Neurology 1993;43: Kaplan NM. Management of hypertensive emergencies. Lancet 1994;344: Grossman E, Messerli FH, Grodzicki T, Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules given for hypertensive emergencies and pseudoemergencies? JAMA 1985;16: Brott Y, Lu M, Kothari R. Hypertension and its treatment in the NINDS rt-pa. Stroke 1998;29: The NINDS t-pa Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-pa therapy for ischemic stroke. Stroke 1997;28: Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, et al. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001;286: Larrue V, von Kummer R, del Zppo G, Bluhmki E. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke: Potential cintributing factors in the European Coorperative Acute Stroke Study. Stroke 1997;28: Bruno A, Biller J, Adams HP Jr. Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke: Trial of ORG in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Neurology 1999; 52: Davalos A, Castillo J. Potential mechanisms of worsening. Cerebrovasc Dis 1997;7(Suppl 5): Candelise L, Landi G, Orazio EN, Boccardi E. Prognostic December

18 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke significance of hyperglycemia in acute stroke. Arch Neurol 1985;42: Weir CJ, Murray GD, Dyker AG, Lees KR. Is hyperglycemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of long term follow up study. BMJ 1997;314: Murros K, Fogelholm R, Kettunen S, Vuorela AL, Valve J. Blood glucose, glycosylated hemoglobin, and outcome of ischemic brain infarction. J Neurol Sci 1992;111: Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M, Tilley BC, Morgenstern LB, Lu M. Effects of tissue plasminogen activator of acute ischemic stroke at one year: National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study Group. N Engl J Med 1999;340: The NINDS t-pa Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-pa for acute stroke: Subgroup analysis of the NINDS t-pa Stroke Trial. Stroke 1997;28: Steiner T, Bluhmki E, Kaste M. The ECASS 3-hour cohort: Secondary analysis of ECASS data by time stratification: ECASS study group: European Cooporative Acute Stroke Study. Cerebrovasc Dis 1998;8: Hacke W, Kaste M, Fieschi C. Randomized double-blind placebocontrolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II): Second European- Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: Clark WM, Albers GW. For the ATLANTIS Stroke Study Investigators. The ATLANTIS rt-pa (alteplase) Acute Stroke Trial. final results. Stroke 1999;30: Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S. For the Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study Investigators. The rt-pa (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A: Results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Stroke 2000;31: Demchuk AM, Tanne D, Hill MD. Predictors of good outcome after intravenous 셰A for acute ischemic stroke. Neurology 2001;57: Furlan AJ, Higashida R, Wechsler L, Schultz G. PROACT II Investigators. PROACT II: recombinant prourokinase (r-prouk) in acute cerebral thromboembolism: Iinitial trial results. Stroke 1999;30: Urbach H, Ries F, Ostertun B, Solymosi L. Local intra-arterial fibrinolysis in thromboembolic occlusion of the intracarotid artery. Neuroradiology 1997;39: Casto L, Caverni L, Camerlingo M. Intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke: Experience with a superselective catheter embedded in the clot. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60: Lammie GA, Lindley R, Keir S, Wiggam MI. Stress-related primary intracerebral hemorrhage: Autopsy clues to underlying mechanism. Stroke 3000;31: del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: A phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke: PROACT Investigators: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998;29: Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA. Combined intravenous and intra-arterial rt-pa versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30: Coull BM, Williams LS, Goldstein LB. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke. Stroke 2002;33: Adams HP Jr, Brott TG, Crowell RM. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Circulation 1994;90: International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997;349: CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997;349: The Publications Committee for the Trial of ORG 10,172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10,172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. JAMA 238 Vol. 10, No. 4

19 JH Joung, et al. 1998;279: Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandst PM. on behalf of the HAEST Study Group. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation: A double-blind randomized study. Lancet 2000; 32: Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R. treatment of acute ischemic stroke with the low molecular heparin certoparin: results of the TOPAS trial: Therapy of Patients with Acute Stroke (TOPAS) investigators. Stroke 2001;32: Grond M, Rudolf J, Veveling M, Stenzel C, Heiss WD. Risk of immediate heparin after rt-pa therapy in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1997;7: Chamorro A. Immediate anticoagulation in acte focal brain ischemia revisited: gathering the evidence. Stroke 2001;32: Hillis AE, Ulatowski JA, Barker PB, Torbey M, Ziai W, Beauchamp NJ, Oh S, Wityk RJ. A pilot randomized trial of induced blood pressure elevation; Effects on function and focal perfusion in acute and subacute stroke. Cerebrovasc Dis 2003; 16: Gay JL, Curtil A, Buffierer S, Favre JP, Barral X. Urgent carotid artery repair: Retrospective study of 21 cases. Ann Vasc Surg 2002;16: Huber R, Muller BT, Seitz RJ, Siebler M, Modder U, Sandmann W. Carotid surgery in acute symptomatic patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003;25: Krishnamurthy S, Tong D, McNamara KP, Steinberg GK, Cockroft KM. Early carotid endarterectomy after ischemic stroke improves diffusion/perfusion mismatch resonance imaging: report of two cases. Neurosurgery 2003;52: Leary MC, Saver JL, Gobin YP, Jahan R, Duckwiler GR, Vinuela F, Kidwell CS, Frazee J, Starkman S. Beyond tissue plasminogen activator: Mechanical intervention in acute stroke. Ann Emerg Med 2003;41: Lutsep HL, Clark WM, Nesbit GM, Kuether TA, Barnwell SL. Intraarterial suction thrombectomy in acute stroke. Am J Neuroradiol 2002;23: Qureshi AI, Siddiqui AM, Suri MF, Kim SH, Ali Z, Yahia AM, Lopes DK, Boulos AS, Ringer AJ, Saad M, Guterman LR, Hopkins LN. Aggressive mechanical clot disruption and low-dose intraarterial third-generation thrombolytic agent for ischemic stroke: A prospective study. Neurosurgery 2002;51: Daffertshofer M, Hennerici M. Ultrasound in the treatment of ischemic stroke. Lancet Neurol 2003;2: Behrens S, Spengos K, Daffertshofer M, Schroeck H, Dempfle CE, Hennerici M. Transcranial ultrasound-improved thrombolysis: Diagnostic vs therapeutic ultrasound. Ultrasound Med Biol 2001;27: Meyer FB, Piepgras DG, Sundt TM Jr, Yanagihara T. Emergency embolectomy for acute occlusion of the middle cerebral artery. J Neurosurg 1985;62: Linskey ME, Sekhar LN, Hecht ST. Emergency embolectomy for embolic occlusion of the middle cerebral artery after internal carotid artery balloon test occlusion: Case report. J Neurosurg 1992;77: Mori T, Kazita K, Chokyu K. Short-term arteriographic and clinical outcome after cerebral angioplasty and stenting for intracranial vertebrobasilar and carotid atherosclerotic occlusive. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21: Bayer AJ, Pathy MS, Newcombe R. Double-blind randomized trial of intravenous glycerol in acute stroke. Lancet 1987;1: Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Circulation 1994;90: Kaste M, Fogelholm R, Erila T. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of nimodipine in acute ischemic hemispheric stroke. Stroke 1994;25: Wahlgren NG, MacMahon DG, DeKeyser J, Indredavik B, Ryman T. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994;4: Infeld B, Davis SM, Donnan GA. Nimodipine and perfusion changes after stroke. Stroke 1999;30: Franke CL, Palm R, Dalby M. Flunarizine in stroke treatment (FIST): A double-blind, placebo-controlled trial in Scandinavia and the Netherlands. Acta Neurol Scand 1996;30: Dyker AG, Edwards KR, Fayad PB, Hormes JT, Lees KR. December

20 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Safety and tolerability study of aptiganel hydrochloride in patients with an acute ischemic stroke. Stroke 1999;30: Diener HC, Hacke W, Hennerici M, Radberg J, Hantson L, De keyser J. Lubeluzole in acute ischemic stroke: A doubleblind, placebo-controlled phase II trial: Lubeluzole International study Group. Stroke 1996;27: Grotta J. Lubeluzole treatment of acute ischemic stroke: The US and Canadian Lubeluzole Ischemic Stroke Study Group. Stroke 1997;28: Hacke W, Lees KR, Timmerhuis T. Cardiovascular safety of lubeluzole in patients with ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1998;8: Lees KR, Asplund K, Carolei A. Glycine antagonist (gavestinel) in neuroprotection (GAIN International) in patients with acute stroke: A randomized controlled trial: GAIN International Investigators. Lancet 2000;355: Sacco RL, DeRossa JT, Haley EC Jr. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: A randomized controlled trial. JAMA 2001;285: Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients: Citicoline Stroke Study Group. Neurology 1997;49: Clark WM, Williams BJ, Selzer KA. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999;30: Dyker AG, Lees KR. Duration of neuroprotective treatment for ischemic stroke. Stroke 1998;29: Lees KR. Does neuroprotection improve stroke outcome? Lancet 1998;351: Muir KW, Lees KR. Dose optimization of intravenous magnesium sulfate after acute stroke. Stroke 1998;29: Muir KW, New experimental and clinical data on the efficacy of pharmacological magnesium infusions in cerebral infarcts. Magnes Res 1998;11: Lenzi GL, Grigoletto F, Gent M. Early treatment of stroke with monosialoganglioside GM-1: Efficacy and safety results of the Early Stroke Trial. Stroke. 1994;25: The SASS Trial. Ganglioside GM1 in acute ischemic stroke. Stroke. 1994;25: Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A. Cooling for acute ischemic brain damage (cool-aid): An open pilot study of induced hypothermia in acute stroke. Stroke 2001;32: Barone FC, Feuerstein GZ. Inflammatory mediators and stroke: New opportunities for novel therapeutics. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19: The RANTTAS Investigators. A randomized trial of tirilazad mesylate in patients with acute stroke. Stroke 1996;27: Tirilazad International Steering Communitee. Tirilazad mesylate in acute stroke: A systemic review. Stroke 2000;32: Roden-Jullig A. Progessing stroke: Epidemiology. Cerebrovasc Dis 1997;7(Suppl 5): Castillo J. Deteriorating stroke:diagnostic criteria, predictors, mechanisms and treatment. Cerebrovasc Dis 1999;9(Suppl 3): Yamamoto H, Bogousslavsky J, van Melle G. Different predictors of neurological worsening in different causes causes of stroke. Arch Neurol 1998;55: van der Worp HB, Kappelle LJ. Complications of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1998;8: Johnston KC, Li JY, Lyden PD. Medical and neurological complications of ischemic stroke: Experience from the RANT- TAS trial: RANTTAS Investigators. Stroke 1998;29: Langhorne P. Measures to improve recovery in the acute phase of stroke. Cerebrovasc Dis 1999;9(Suppl 5): Zorowitz RD, Hughes MB, Idank D, Ikai T, Johnston MV. Shoulder pain and subluxation after stroke: Correlation or coincidence? Am J Occup Ther 1996;50: Linn SL, Granat MH, Lees KR. Prevention of shoulder subluxation after stroke with electrical stimulation. Stroke 1999; 30: Tutuarima JA, van der Meulen JH, de Haan RJ, van Straten A, Limburg M. Risk factors for falls of hospitalized stroke patients. Stroke 1997;28: Choi-Kwon S, Yang YH, Kim EK, Jeon MY, Kim JS. Nutri- 240 Vol. 10, No. 4