목 차 I. 국내 호흡재활 활성화의 필요성 35 박용범 II. 조류인플루엔자 A/H7N9 39 정영주, 최상호 III. 한국 COPD 지침과 GOLD 지침의 차이 45 황용일 IV. COPD와 심혈관 질환 52 유광하 V. 기관지 열성형술(Bronchial Thermo

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1 ISSN OLD 폐쇄성폐질환 Volume 01 Number 02 JULY 2013 폐쇄성폐질환 연구원 Volume 01 Number 02 JULY 2013 I. 국내 호흡재활 활성화의 필요성 II. 조류인플루엔자 A/H7N9 III. 한국 COPD 지침과 GOLD 지침의 차이 IV. COPD와 심혈관 질환 V. 기관지 열성형술(Bronchial Thermoplasty): 천식 치료의 새로운 기회인가? 아니면 비싸고 불확실한 시술인가? 1. Pro: 천식 치료의 새로운 기회 2. Con: 중증 천식에서의 기관지 열성형술 3. Rebuttal: 한국 의료에서의 Thermoplasty VI. 호흡기계질환 환경보건센터 소개 VII. Review of Airway Vista 2013: Towards Personalized Medicine in COPD VIII. Review of Airway Vista 2013: Towards Personalized Medicine in Asthma IX. GOLD National Leaders 미팅 참가기

2 목 차 I. 국내 호흡재활 활성화의 필요성 35 박용범 II. 조류인플루엔자 A/H7N9 39 정영주, 최상호 III. 한국 COPD 지침과 GOLD 지침의 차이 45 황용일 IV. COPD와 심혈관 질환 52 유광하 V. 기관지 열성형술(Bronchial Thermoplasty): 천식 치료의 새로운 기회인가? 아니면 비싸고 불확실한 시술인가? 1. Pro: 천식 치료의 새로운 기회 56 이세원 2. Con: 중증 천식에서의 기관지 열성형술 61 박중원 3. Rebuttal: 한국 의료에서의 Thermoplasty 63 VI. 호흡기계질환 환경보건센터 소개 66 홍윤기, 권재우, 이윤경, 김슬기, 홍순삼, 김우진 VII. Review of Airway Vista 2013: Towards Personalized Medicine in COPD 68 이재승 VIII. Review of Airway Vista 2013: Towards Personalized Medicine in Asthma 73 권혁수 IX. GOLD National Leaders 미팅 참가기 76 오연목

3 I 국내 호흡재활 활성화의 필요성 박용범 한림대학교강동성심병원 호흡기-알레르기내과, 한림대학교 의과대학 폐연구소 COPD 치료의 목표는 증상 완화, 운동능력 향상, 삶의 질 향상과 급성악화 감소, 질병진행 예방 및 사망률 감소에 있다. 원인이 있는 경우 이를 제거하고 규칙적인 병원 방문을 유도하여 위험인자, 병의 진행 정도, 약물 효과 및 부작용, 급성 악화, 동반 질환의 진행 정도를 평가하고 추적 관찰해야 한다. 현재 많은 약제들이 개발되어 사용되고 있지만, 약물치료만으로 질환의 진행이나 사망률 개선에 도움이 된다는 증거는 없는 실정이다. 따라서 COPD 환자가 건강한 생활을 유지할 수 있도록 약물 요법뿐만 아니라 영양, 호흡재활, 급성악화 시의 대처법 등에 대한 조언과 교육이 부각되고 있다. 최근 만성 폐질환 환자에서 호흡재활 치료의 효과에 대한 많은 논문들이 나오고 있으며, 관심이 높아지고 있는 실정이다. 호흡재활의 치료의 방법과 효과에 대해 알아보고 우리나라의 실정을 파악하고 향후 호흡재활 치료의 활성 화에 대한 방안을 알아보고자 한다. 호흡재활의 목적은 증상을 완화시키고, 삶의 질을 향상시키며, 일상생활에서 신체적, 정서적인 참여를 확대시키는 데 있다 1. 이런 목적을 달성하기 위하여 호흡재활 치료는 COPD 환자의 의학적 치료에서 적절히 다루어지지 않는 운동능력 저하, 상대적인 사회적 고립, 우울증과 같은 정서적 변화, 근육 약화, 체중 감소 등을 포함해야 한다. 이런 문제들은 서로 복합적으로 연계되어 있으며, 이 중 한 가지라도 호전을 보이면 악순환의 고리를 끊을 수 있고 그 긍정적 효과는 질환의 전반적인 면에서 나타날 수 있다. Table 1에 재활 치료의 효과를 간단히 기술하였다. Table 1. Benefits of pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease Improves exercise capacity Reduces the perceived intensity of breathlessness Improve health-related quality of life Reduces the number of hospitalizations and days in the hospital Reduces anxiety and depression associated with COPD Strength and endurance training of the upper limbs improved arm function Benefits extend well beyond the immediate period of training Improves survival Respiratory muscle training is beneficial, especially when combined with general exercise training. Psychosocial intervention is helpful. 1. 호흡재활을 위한 환자 선택 모든 병기의 COPD 환자들이 운동프로그램을 통하여 운동 능력이 향상되고, 호흡곤란, 피로감 등의 증상이 완화될 수 있다 2. 재활 프로그램이 끝난 후에는 그 효과가 점차 감소하지만 만약 집에서 운동을 계속한다면 환자의 건강 상태는 호흡재활 치료 전 수준보다는 높게 유지될 수 있다. 이상적인 호흡재활 프로그램에는 여러 방면의 전문가들이 참여해야 한다. 호흡재활 치료의 방법은 입원, 외래 및 재택 치료가 있는데, 모든 방법이 효과적이기 때문에 각 방법의 비용과 가용성을 고려하여 선택한다. 다음은 대상 환자를 선택할 때 고려할 사항이다. 35

4 1) 운동능력 상태 다양한 정도의 장애를 가진 환자에서 효과가 보고되었지만 앉아서만 생활해야 되는 환자에서는 가정 방문 프로그 램을 시행해도 효과를 기대하기 어렵다. 2) 호흡곤란정도 호흡 재활의 효과를 기대할 수 있는 환자를 선택하는데 mmrc 설문을 이용할 수 있으나, mmrc 4단계의 호흡곤란 이 있는 환자는 효과를 기대하기 어렵다. 3) 동기 부여 외래 프로그램의 경우 동기 부여가 확실한 환자를 선택하는 것이 중요하다. 4) 흡연 여부 흡연자가 비흡연자보다 효과가 적다는 증거는 없으나, 흡연자를 재활 프로그램에 포함시킬 경우에는 금연 프로그 램에 참여시켜야 한다. 2. 호흡재활 프로그램의 구성요소 호흡재활 프로그램의 구성 요소는 각 프로그램에 따라 매우 다양한 차이를 보인다. 그러나 포괄적인 호흡재활 프로그램은 운동훈련, 금연, 영양상담, 교육을 포함하고 있다. 1) 운동훈련 환자의 운동능력은 자전거 또는 트레드밀을 이용한 운동부하검사로 최대 산소섭취량이나 최대심박동수, 최대 일의 양 등의 생리학적인 지표를 측정하여 판단할 수 있다. 좀 더 간단한 방법은 6분 보행검사 같이 본인이 조절해서 일정한 시간 동안 걷는 거리를 측정하는 방법이 있다. 왕복걷기검사는 보완적인 검사로 전적으로 본인에 의해 조절되 는 6분 보행검사에 비해 좀 더 실제 정보를 제공해주며 운동부하검사보다는 시행하기가 더 간편하다. 운동훈련은 매일 하는 경우부터 주 1회, 운동시간은 1회에 10분부터 45분, 운동의 강도는 최대산소섭취량의 50%에서부터 견딜 수 있는 최대한의 강도까지 다양한 방법이 사용된다. 운동 프로그램의 가장 적절한 기간에 대한 무작위대조시험은 아직 시행된 바가 없지만 현재까지 알려진 자료들에 근거하여 일반적으로 4 10주간 시행되고 있으며 기간이 길수록 효과가 크다 2,3. 아직 호흡재활 효과를 유지하기 위한 프로그램은 개발되어 있지 않으며 4, 호흡재활 프로그램에 참여하 지 못한 환자들에게 하루 20분 정도 걷기를 권하고 있다. 이런 걷기 방법이 검증된 것은 아니지만 일부 관찰연구에서 유용성이 제시되었다 5. 일부 프로그램은 상지근력운동을 포함하고 있다. 상지근력운동의 단독적인 운동효과를 입증 하는 무작위임상연구 결과는 없으나, 다른 형태의 운동을 하기 어려운 동반 질환이 있거나 호흡근 약화 소견이 있는 환자에서 도움이 될 수 있다. 상지근력운동이나 다른 근력운동을 유산소 훈련에 추가하는 것이 근력을 호전시키는 데는 도움이 되나 삶의 질이나 운동능력을 향상시키지는 못한다. 2) 영양상담 영양상태는 COPD 환자의 증상, 장애 및 예후를 결정하는 중요한 요소이며 과체중과 저체중은 모두 문제가 될 수 있다. 중증 COPD 환자들 중 25%에서 체질량지수(BMI)와 제지방체중(fat free mass)이 모두 감소되어 있으며, 체질량지수 감소는 COPD 환자 사망률 증가의 독립적 위험 인자이다 6-8. 고칼로리 섭취가 운동능력 증가와 관련 있다는 일부 보고가 있지만 영양공급 하나만으로는 충분하지 않다. COPD 환자에게 단백동화스테로이드의 사용은 체중을 증가시키고 체질량을 높이지만 운동능력을 향상시키는 효과는 없다. 36

5 3) 교육 거의 대부분의 호흡재활 프로그램에는 교육 요소가 포함되어 있으나 교육 자체가 호흡 재활 후 관찰되는 개선 효과에 어느 정도 기여하는지는 확실하지 않다. 3. 평가와 경과 관찰 호흡재활 프로그램에 참여하는 모든 환자는 시행 전과 후의 효과에 대해 분석하여 얻어진 효과와 목표에 대해서 정량화한다. 효과분석에는 다음의 내용이 포함되는 것을 권장한다. 1) 자세한 병력 및 신체 검진 2) 기관지확장제 사용 전, 후 폐활량 측정 3) 운동 능력 평가 4) 건강 상태 및 호흡곤란이 미치는 영향 측정(CAT 혹은 mmrc) 5) 근육 소모를 보이는 환자에서 흡기 및 호기근 근력 및 하지 근력 평가 처음의 두 가지 분석은 호흡재활 프로그램 시행에 적절한 대상인지를 분석하고 기초 자료로서 호흡재활 프로그램 시행 전에 측정하지만 효과분석에는 사용하지 않는다. 나머지 세 가지는 시행 전과 후의 효과분석에 사용한다. Chronic Respiratory Disease Questionnaire와 St. George Respiratory Questionnaire같은 호흡기질환 환자를 위해 특별히 만들어진 설문은 환자의 건강상태를 분석하는 데 이용할 수 있으며 실제 임상에서 유용하게 사용할 수 있다. 건강상태를 분석하는데 서로 다른 질환에서 삶의 질을 분석할 수 있는 Medical Outcomes Study Short Form (SF36) 같은 설문도 이용할 수 있다. 4. 우리나라 호흡재활치료 현황 우리나라는 호흡재활치료가 외국에 비해 활성화되지 못한 상태이다. 43개의 병원의 설문을 통한 우리나라 호흡재 활 실태조사에서는 9 호흡재활 프로그램을 만들어서 시행하는 경우는 20.9% (9/43)였고, 부분적으로 시행하는 경우는 4.7% (2/43), 시행하지 않는 경우는 74.4% (32/43)로 대부분의 병원에서 호흡재활을 시행하지 않고 있었다. 1회 호흡재활 시간은 30분 정도였고, 입원환자의 경우 1주일에 5 7회, 외래 환자인 경우 1주일에 1회 시행하고 있었으며, 대부분은 2주 프로그램으로 진행되고 있었다. 12주 프로그램을 시행하는 경우는 대학병원과 준 종합병원 각각 1군데 씩 있었다. 우리나라에서의 호흡재활은 20.9%에서 이루어지고 있지만 많은 문제점들을 가지고 있으며, 특히 호흡재 활의 효과를 이끌어 내기 위해 6주 이상, 주 3회 이상 고강도의 운동 훈련을 포함한 프로그램을 진행하는 병원은 거의 없는 실정이다. 현재까지 외국에서 가장 많이 시행되고 있는 방법인 외래호흡재활치료는 환자가 계속 병원을 방문해야 하는데 우리나라 교통 여건상 거동도 불편한 환자가 혼자 다니기도 힘들고, 보호자가 계속 동반한다는 것도 현실적으로 매우 어려워 실제 치료를 받을 수 있는 환자 수가 제한적이다. 또한 우리나라에서 보험 급여 인정이 되지 않고 있는 실정이며, 병원 경영 측면에서는 넓은 공간과 고가의 장비, 많은 인력이 요구되나 수입은 높지 않아 적자가 발생하여 이를 시행하기를 기피하고 있기 때문에 활성화되기가 힘든 여건이다. 따라서 현재 우리나라 실정에서 환자들이 집에서 할 수 있는 재택호흡재활치료의 방법이 적합할 것으로 판단되며, 가장 큰 장점은 한 달에 2회 정도의 병원 방문 이외에 지속적인 방문은 필요하지 않고 익숙한 환경에서 재활치료를 수행하기 때문에 재활치료 기간이 끝난 후에도 장기적으로 계속할 수 있으며, 병원에서도 필요한 공간, 장비, 인력이 훨씬 줄어들기 때문에 우리나라 의료 현실에 적합하다고 사료된다. 그러나 아직 이 방법에 대한 시도가 많지 않아 효율적인 방법과 구성 요소 등 세부적인 항목 등이 아직 확립되지 않았을 뿐 아니라. 직접 감독 하에 운동을 하는 것이 아니기 때문에 운동 강도 조절 등 문제가 있을 수 있다. 하지만 외래호흡재활치료와 재택호흡재활치료의 비교한 37

6 연구에서 호흡곤란의 감소, 삶의 질의 향상과 운동능력의 개선에서 차이가 없는 것으로 보고되고 있다 또한 우리나라에서 시행한 12주간의 재택 호흡재활치료 방법이 소개되었고 이를 통해 환자들의 운동 지구력과 보행능력 및 삶의 질이 개선되는 것을 보고하였다 향후 의료보험 급여 인정과 호흡재활치료의 효과와 안정성에 대한 환자 및 의료진과 병원에 적극적인 홍보가 필요할 것으로 사료된다. 참 고 문 헌 1. Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, et al; ATS/ERS Pulmonary Rehabilitation Writing Committee. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD Green RH, Singh SJ, Williams J, Morgan MD. A randomised controlled trial of four weeks versus seven weeks of pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56: Ries AL, Kaplan RM, Myers R, Prewitt LM. Maintenance after pulmonary rehabilitation in chronic lung disease: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Esteban C, Quintana JM, Aburto M, Moraza J, Egurrola M, Pérez-Izquierdo J, et al. Impact of changes in physical activity on health-related quality of life among patients with COPD. Eur Respir J 2010;36: Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Gray-Donald K, Gibbons L, Shapiro SH, Macklem PT, Martin JG. Nutritional status and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: Górecka D, Gorzelak K, Sliwiński P, Tobiasz M, Zieliński J. Effect of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax 1997;52: Lee YS, Park YB, Oh YM, Lee SD. The survey of pulmonary rehabilitation program in Korea. Obstr Lung Dis 2013; 1: Strijbos JH, Postma DS, van Altena R, Gimeno F, Koëter GH. A comparison between an outpatient hospital-based pulmonary rehabilitation program and a home-care pulmonary rehabilitation program in patients with COPD. A follow-up of 18 months. Chest 1996;109: Hernández MT, Rubio TM, Ruiz FO, Riera HS, Gil RS, Gómez JC. Results of a home-based training program for patients with COPD. Chest 2000;118: Vieira DS, Maltais F, Bourbeau J. Home-based pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Opin Pulm Med 2010;16: Yoon SH, Na JO, Jegal YJ, Kim MW, Kim ES, Shim TS, et al. Development of the home-based pulmonary rehabilitation program for patients with chronic lung disease. Tuberc Respir Dis 2002;52: Na JO, Kim DS, Yoon SH, Jegal YJ, Kim WS, Kim ES, et al. A simple and easy home-based pulmonary rehabilitation programme for patients with chronic lung diseases. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63: Lee SS, Kim C, Jin YS, Oh YM, Lee SD, Yang YJ, et al. Effects of home-based pulmonary rehabilitation with a metronome-guided walking pace in chronic obstructive pulmonary disease. J Korean Med Sci 2013;28:

7 II 조류인플루엔자 A/H7N9 정영주 1,2, 최상호 3 1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 호흡기내과 및 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터, 2 서울아산병원 건강증진센터, 3 울산대학교 의과대학 서울아산병원 감염내과 중심 단어: 인플루엔자, 조류인플루엔자, H7N9 Corresponding author: Sang-Ho Choi, M.D. Department of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88, Olymphic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , 1. 인플루엔자의 일반적인 특성 인플루엔자는 겨울철에 유행하는 급성 호흡기바이러스 감염으로 매년 인구의 10% 정도가 감염된다. 인플루엔자 바이러스는 orthomyxovirus과에 속하는 single chain, spiral RNA virus로, 항원 형에 따라 A, B, C형으로 분류되며 각각의 숙주, 역학과 임상양상에 차이가 있다. A형 인플루엔자는 사람뿐만 아니라 돼지, 조류에도 감염되며, 유행 (epidemic)과 대유행(pandemic)을 일으킨다 1. B형 인플루엔자는 주로 사람 감염을 일으키고 항원 변이가 적어 대유 행과 관련성은 낮으나 종종 중증질환을 일으키기도 한다 2. C형 인플루엔자는 사람 및 돼지에서 발견되는데 대부분 경증 질환을 일으키고, 유 소아 호흡기 질환의 원인이기도 하다 3,4. A형 인플루엔자 바이러스는 표면항원인 hemagglutinin (HA)와 neuraminidase (NA)에 의해 아형(subtype)이 결정 된다. HA는 바이러스가 숙주세포에 부착하는 데 중요한 역할을 하는데 H1 H16까지 알려져 있다. NA는 감염된 세포로부터 증식된 바이러스가 유리되어 새로운 세포를 감염시킬 수 있도록 숙주세포의 수용체와 바이러스 입자간의 결합을 끊어주는 역할을 하며, N1 N9의 9가지 NA가 발견되었다. 인플루엔자 바이러스는 종(species) 특이성이 있어서 사람에서는 세 가지 HA (H1, H2, H3)와 두 가지(N1, N2)를 가진 바이러스가 주로 감염을 일으킨다 1. 인플루엔자는 항원변이를 통하여 매년 크고 작은 새로운 유행을 일으킨다. 항원변이에는 기존의 HA, NA 유전자의 점상 돌연변이로 근소한 항원변이가 발생하는 항원 소변이(antigenic drift)와, 새로운 HA 또는 NA를 획득하여 기존에 계절성 유행을 일으키던 아형과 전혀 다른 아형이 되는 것을 항원 대변이(antigenic shift; 예) H3N2 H2N2)가 있다. 항원 소변이는 A, B형 인플루엔자를 중심으로 거의 매년 일어나기 때문에 계절 인플루엔자유행(seasonal epidemic)의 원인이 된다. 항원 대변이는 A형 인플루엔자에서 일어난다. 새로운 아형의 바이러스가 출현하여 지속적인 사람간 감염(sustained human to human tranmission)이 가능하게 되면 일반인구에서 면역성이 없으므로 전세계에 걸친 대규모의 유행, 즉 인플루엔자 대유행이 일어나게 된다 인플루엔자의 대유행(Pandemic Influenza) 20세기에 인류는 4회의 인플루엔자 대유행을 겪었는데, 이중 가장 피해가 컸던 1918년 A/H1N1 스페인 독감 (Spanish flu) 대유행 때는 세계적으로 약 4,000 5,000만 명이 목숨을 잃었다. 이후 항원 대변이를 통해 1957년 A/H2N2 아시아 대유행 및 1968년 A/H3N2 홍콩 대유행이 있었다. 1977년에는 A/H1N1가 다시 출현하여 러시아 39

8 독감 대유행이 있었고, 1968년에 출현한 A/H3N2, B형과 함께 계절 인플루엔자의 주요 원인 바이러스가 되었다 1,5, 년 유라시아 돼지 인플루엔자 A/H1N1 바이러스와 기존의 3종 유전자 재편성(triple reassortant) 돼지 인플루엔자 바이러스 간에 유전자 재편성이 일어난 4종 재편성(quadruple reassortant) 바이러스인 2009 influenza A/H1N1이 출현하여 인플루엔자 대유행을 일으켰다 7, 년 4월 24일 멕시코와 미국에서 처음 확인된 돼지유래 신종 인플루엔자 A/H1N1 바이러스에 의한 사람감염 유행은 항공여행객을 통하여 4 6주 만에 전 세계 모든 대륙에 전파되었으며, 국제보건기구(World Health Organization, WHO)는 2009년 6월 11일에 21세기 최초의 인플루엔자 대유행을 선언하였다 6-8. 우리나라에서도 2009년 전국적 으로 적어도 76만 명의 확진 환자가 발생하였고, 2010년 10월말까지 270명(0.03%)의 환자가 사망하였다 9. 이후 2009 influezna A/H1N1, A/H3N2, B는 계절 인플루엔자의 원인으로 정착하였다 조류인플루엔자의 사람감염 조류인플루엔자는 A형 인플루엔자 바이러스에 의해 발생하는 조류의 감염성 질환이다. 야생오리와 같은 철새들이 자연에 존재하는 가장 흔한 병원소이지만, 철새들은 증상이 없는 보균상태로 존재하거나 경한 증상만이 있는 경우가 대부분이다. 따라서, 철새의 이동경로를 따라 장거리 전파가 가능하며, 이를 통해 닭과 오리, 칠면조 같은 가금류( 家 禽 類 )들에게 감염을 일으키는 것으로 추정된다 11. 조류에서는 모든 종류의 HA와 NA가 발견됨으로 이론적으로 모든 종류의 아형 조합이 가능하다. 조류를 감염시키 는 인플루엔자 바이러스는 경미한 증상을 일으키는 종도 있고 치명적인 질병을 일으키는 것도 있다. 후자의 경우를 고병원성 조류 인플루엔자(high pathogenic avian influenza, HPAI)라고 하며, H5 또는 H7을 포함하는 아형의 A형 인플루엔자 바이러스가 원인이 된다 12. 조류인플루엔자는 일반적으로 사람에게 감염을 일으키지 못한다. 이는 일반적으로 사람을 숙주로 하는 인플루엔자 바이러스의 HA는 인체내의 호흡기 상피세포에 연결된 α2,6-galactose를 포함하는 sialic acid receptor에 결합하는 반면, 조류 인플루엔자 바이러스 HA는 조류의 상피세포 내 α2,3-galactose를 포함하는 sialic acid receptor에 주로 결합하기 하기 때문이다 13,14. 지금까지 조류에서 대규모 유행을 일으킨 바이러스는 H5N1, H7N7, H9N2 등이 있다. 1997년 5월 홍콩의 3세 소년이 H5N1에 감염된 닭으로부터 다른 중간매개 포유류 없이 직접 감염되었다. 환자로부터 분리된 바이러스는 당시 닭에서 유행한 HPAI로 조류 인플루엔자 바이러스가 다른 포유류에 대한 사전적응 과정 없이 조류-인간 종간의 벽(species barrier)을 넘어 호흡기 감염이 된 첫 사례였다. 당시 총 18명의 환자가 H5N1에 감염되었고 6명이 사망하 였다 15, 년 3월 홍콩에서 가벼운 인플루엔자 증상을 보인 두 명의 여자 어린이로부터 인플루엔자 A/H9N2 바이러스가 분리되었다 년 2월 네덜란드의 양계농장에서 고병원성 조류인플루엔자인 A/H7N7이 유행하였는 데 사람에게 전파되어 89명의 환자가 발생하였다. 대부분은 바이러스성 결막염이었으나, 1명은 급성 호흡부전으로 사망하였다. 이 환자가 지금까지 H7 인플루엔자 감염으로 사망한 유일한 증례였다 년 홍콩에서 A/H5N1 조류인플루엔자 바이러스가 사람 감염을 초래한 이후, 2003년부터 2013년 현재까지 동남아시아 지역을 중심으로 중동 및 아프리카까지 확산되어, 현재까지 15개국에서 628명의 감염과 374명의 사망자 가 발생하였다 19. 이러한 나라들은 이미 H5N1이 가금류에 토착화 되었거나 토착단계로 진행하고 있는 지역으로, 제한된 범위에서 사람-사람간 전파가 일어나는 것으로 보인다. 또한, 중증 환자와 매우 밀접하게 장기간 보호장비 없이 접촉하였던 사람에서만 이차환자가 발생한 것으로 보아 현재까지 H5N1의 사람-사람간 전파는 쉽게 일어나지는 않고 있는 것으로 보인다 조류인플루엔자 A/H7N9 2013년 2월부터 원인 미상의 급성호흡부전 및 치명적인 경과를 보이는 환자 발생이 중국의 중국 질병관리본부에 40

9 보고되었고, 3월 31일 중국 질병관리본부는 상하이( 上 海 )에 거주하는 남성 2명과 안후이성( 安 徽 省 ) 여성 1명이 새로 운 인플루엔자 A/H7N9에 감염되었고 남성 2명이 사망하였다고 발표했다 년 5월 9일까지 총 131명의 환자가 확인되었고 이 중 32명이 사망하였다 24. 1) 역학적 특성 2013년 4월 17일까지 중국에서 H7N9으로 확진된 82명의 환자의 특성을 분석한 연구에 의하면 25, H7N9 감염의 연령범위는 2세에서 89세이고 나이의 중간 값은 63세였다. 이 중 73%가 남자였다. 기저질환이 76%에서 동반되어 있었고 48%에서 5세 미만 또는 65세 이상으로 합병증이 발병이 높은 연령이었다. 이전의 H7 인플루엔자는 경증 혹은 중등증의 질환을 일으키고 사망이 1명이었던데 비해 이번 H7N9은 21% (17/82)의 사망률을 보여 기존의 H7보다 는 독성이 강하다고 판단된다 25. 현재 중환자실에서 치료 중인 환자도 상당수 있기 때문에 사망률은 늘어날 전망이다. 현재 H7N9은 중국의 10개 지역에서 역학적인 관련성이 없이 산발적으로 발생하고 있다 24. H5N1의 경우와는 달리 동물에서의 대규모 폐사는 아직까지 보고가 없다. 확인된 환자의 77%가 살아있는 가금류와 돼지 등에 노출력이 있는 점을 고려하면, H7N9 바이러스 감염은 실제로 무증상이거나 혹은 경미한 질환을 보이는 가금류나 돼지에서 직접 또는 가까운 접촉으로 전파되거나 감염된 가금류나 돼지 등에 오염된 환경에 노출되어 발생했을 가능성이 높다 25. Chen 등 26 은 4명의 환자에서 분리된 H7N9 바이러스와 이들이 방문했던 시장의 닭의 배설물에서 분리된 H7N9 바이러스의 염기서열 비교를 통해 이러한 추정을 뒷받침하는 결과를 발표하였다. HA의 경우 99.4%, NA의 경우 99.7%의 염기서열이 서로 일치하였다. H7N9 감염에 있어 가장 중요한 관심사는 대유행의 필수조건인 지속적 사람간 감염(sustained human to human tranmission)이 발생하고 있는가이다. H7N9 감염자 82명과 긴밀한 접촉을 한 1,689명 중 1,251명에 대한 1주일의 추적관찰이 종료되었는데 H7N9 감염자는 한 명도 발견되지 않았다. 즉, 아직까지 H7N9에 의한 지속적 사람간 감염 의 증거는 없다. 하지만, H7N9 추정 환자와 밀접한 접촉을 했던 두 가족에서 3명의 H7N9 확진 환자가 발생하였다. 즉, 제한적이고 비지속적인 사람-사람간 전염(limited nonsustained human to human transmission)의 가능성은 있다 고 하겠다 25,27. H5N1의 경우에도 동일한 가금류에 노출된 이후 발생한 가족간 감염사례 혹은 제한된 범위의 사람-사 람간 감염이 확인된 바 있다 20. 2) H7N9 바이러스의 유래 환자들에서 분리된 H7N9 조류인플루엔자 바이러스의 염기서열분석 결과 H7N9 바이러스의 8개의 유전자 분절 (gene segment) 중 HA 유전자는 2011년도에 중국의 저장성( 浙 江 省 ) 야생 오리에서 분리된 H7N3 (ZJ12) 바이러스와 매우 유사했고, NA 유전자는 우리나라의 야생 철새에서 분리된 H7N9 (KO14) 바이러스와 매우 유사했다. 나머지 6개의 유전자분절(PB2, PB1, PA, NP, M, NS)은 2012년 중국 북경의 철새에서 분리된 H9N2 (BJ16) 바이러스와 유사했다 23,28,29. 즉, 현재까지의 분석으로는 여러 종류의 조류인플루엔자 바이러스들의 유전자가 재조합되어서 이번 H7N9 바이러스가 출현한 것으로 추정된다 23,28,29. 3) H7N9 바이러스의 유전학적 특징 앞에서 언급한 것처럼 인플루엔자 감염은 HA가 숙주의 상피세포에 결합함으로써 가능하다. H7N9 바이러스 염기 서열 분석에서 사람의 α2,6-galactose를 포함하는 sialic acid receptor의 결합력을 증가시키는 것으로 알려진 변이들 (Gln226Leu, Gly186Val, Thr160Ala, Ser138A)이 발견되었다 23, 그 외에도, 포유류에서 조류인플루엔자의 증식 및 전파를 증가시키는 것으로 알려진 여러 유전자 변이(PB2 유전자의 Glu627Lys, NA 유전자의 deletion, M1 유전자의 Asn30Asp, NS1 유전자의 Pro42Ser)가 함께 발견되었다 23,26,28. 이러한 유전적 변이들의 조합이 H7N9 조류인 플루엔자 바이러스의 사람감염을 가능하게 한 원인으로 추정된다 23, H7N9 바이러스의 경우 동물의 집단폐사가 발견되지 않았는데, 이는 조류 인플루엔자 감염의 고병원성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 HA 유전자 부위 (cleavage site)의 삽입변이가 거의 없기 때문인 것 같다 23,26,28. 항바이러스제의 내성과 관련된 변이의 경우, amanta- 41

10 dine이나 rimantadine에 대한 내성과 관련된 변이(M2 유전자의 Ser31 Asn)가 발견되었으나, neuraminidase inhibitor (oseltamivir, zanamivir)에 대한 내성 유전자 변이(Arg294Lys)는 한 명의 상하이의 환자에서 분리된 바이러스에서만 발견되었다 23,26,28. 4) H7N9 조류인플루엔자의 진단 H7N9의 진단은 기존의 인플루엔자와 동일하게 감염이 의심 또는 추정되는 경우 확진을 위한 실험실검사를 하게 된다. 확진 검사를 위해 상부호흡기 검체가 채취되어 사용된다. 검체는 비인두 도말/흡인 또는 비강 세척/흡인 검체가 가급적 증상 시작초기에 채취되어야 한다 1,7. 조류인플루엔자 바이러스의 확진은 real-time RT-PCR 검사와 바이러스 세포배양을 통해 이루어지는데 1,5, WHO는 H7N9 바이러스 진단을 위한 real-time RT-PCR 지침서를 발표하였다 30. 5) H7N9 조류인플루엔자의 치료 인플루엔자 치료에 효과적인 항바이러스제는 크게 2가지로 M2 억제제(amantadine, rimantadine)와 neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir)이다. 앞에서 언급한 것처럼, 이번에 분리된 H7N9 조류인플루엔자 바이러스는 M2 억제제에 대해서는 내성으로 생각되고, 대부분의 경우 neuraminidase inhibitors에는 감수성을 보인다 19. 일반적으 로 인플루엔자에 대한 항바이러스제는 발병 초기에 투여 시 효과가 있는 것으로 알려져 있다 31. H7N9 바이러스 감염에 의한 초기 사례들의 경우는 항바이러스제 투여까지 7 8일이 소요되었다 23. 폐렴 발병 후의 항바이러스제 투여가 질병경과를 바꾸는 데 도움이 될지는 불확실하다. 6) 예방 인플루엔자의 예방에는 백신 접종이 최선의 방법이지만 최근 중국에서 H7N9형 조류인플루엔자 백신개발에 착수 했다고 발표했고 백신 생산에 최소 6 8개월이 소요됨으로 현 시점에서 사용가능하지 않다 32. 일반적인 호흡기 감염 예방수칙 등 생활수칙을 지키는 것이 중요하다. 조류독감 바이러스는 열에 약해 섭씨 75도 이상에서 5분만 가열해도 사멸하기 때문에 충분히 가열 조리를 한 경우는 감염가능성이 거의 없다. 직접 생고기를 요리하는 것은 자제하는 것이 좋다 33. WHO는 사람 간에 전파될 가능성은 낮다고 보고 중국으로의 여행 제한을 권고하고 있지는 않다. 하지만 중국 현지에서 가급적 가금류 농장, 전통시장 등의 방문은 피하는 것이 바람직하겠다 33. 참 고 문 헌 1. Cheong HJ. Influenza. Infectious diseases. 1st ed. Seoul: Koonja; p Paddock CD, Liu L, Denison AM, Bartlett JH, Holman RC, Deleon-Carnes M, et al. Myocardial injury and bacterial pneumonia contribute to the pathogenesis of fatal influenza B virus infection. J Infect Dis 2012;205: Gouarin S, Vabret A, Dina J, Petitjean J, Brouard J, Cuvillon-Nimal D, et al. Study of influenza C virus infection in France. J Med Virol 2008;80: Matsuzaki Y, Katsushima N, Nagai Y, Shoji M, Itagaki T, Sakamoto M, et al. Clinical features of influenza C virus infection in children. J Infect Dis 2006;193: Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective--emergence of influenza A (H1N1) viruses. N Engl J Med 2009;361: Lee CS. The diagnosis and treatment of Influenza. J Korean Med Assoc 2010;53: Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team, Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, Lindstrom S, et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;360: Kim WJ. Novel influenza A/H1N1 pandemic:current status and prospects. J Korean Med Assoc 2009;52: Korea Centers for Disease Control and Prevention. Analysis of reported pandemic influenza (A/H1N1 2009) virus infections in Korea. from April 2009 through August 2010, Sep 24,

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12 44 ment on outcomes of public health importance during the influenza A(H1N1) pandemic: a systematic review and meta-analysis in hospitalized patients. J Infect Dis 2013;207: Mei L, Song PP, Tang Q, Shan K, Tobe RG, Selotlegeng L, et al. Changes in and shortcomings of control strategies, drug stockpiles, and vaccine development during outbreaks of avian influenza A H5N1, H1N1, and H7N9 among humans. Biosci Trends 2013;7: World Health Organization. Frequently asked questions on human infection caused by the avian influenza A (H7N9) virus. Update as of 30 April

13 III 한국 COPD 지침과 GOLD 지침의 차이 황용일 한림대학교성심병원 호흡기-알레르기내과 In 2011, the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) revised the consensus report, which emphasized the importance of combined assessment for COPD patients in addition to spirometry classification. The Korean Association of Tuberculosis and Respiratory Disease released COPD treatment guideline in 2005 and revised in In this article, we described the similarity and difference of the Korean COPD guideline and GOLD consensus report. Key Words: COPD, Treatment, Guideline Corresponding author: Yong Il Hwang, M.D. Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, 896, Pyeongan-dong, Dongan-gu, Anyang , Korea Tel: , Fax: , 1. 서론 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 전 세계적으로 높은 유병률과 사망률을 나타 내는 질환으로 사회 경제적인 부담이 계속 증가하고 있다. 우리나라의 COPD 유병률은 2008년 국민건강영양 조사에 따르면 40세 이상 인구의 13.4%가 GOLD 기준(FEV 1 /FVC<0.7)에 따른 COPD 환자이며 남성 19.4%, 여성 7.9%의 유병률을 보이고 있다 년도에 COPD의 예방과 치료를 위해 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)가 결성되었고 2001년도에 첫 report가 나와 COPD의 진료에 널리 이용이 되기 시작하였다. GOLD report는 매년 조금씩 개정되고 있으며 2006년과 2011년에 주요 개정(Major revision)이 이루어졌다. 국내에서도 2005 년도에 대한결핵 및 호흡기학회에서 COPD 진료 지침이 개발된 후 2012년도에 개정판이 발간되었다 2. 한국 COPD 진료 지침은 정의ㆍ역학ㆍ원인ㆍ기전, 진단 및 평가, 안정 시 COPD 치료, COPD 급성 악화, COPD와 동반 질환의 다섯 개의 장으로 구성되어 있고 GOLD report는 Definition and Overview, Diagnosis and Assessment, Therapeutic Options, Management of Stable COPD, Management of Exacerbations, COPD and Comorbidities의 총 여섯 개의 장으로 구성되어 있다. 본 원고에서는 2012년 개정된 한국 COPD 진료지침과 GOLD report 의 차이점을 주로 안정 시 COPD 치료를 바탕으로 알아보고자 한다. 2. 치료 목표 COPD 치료의 목표는 증상 완화, 운동 능력과 삶의 질 향상, 급성 악화의 감소, 질병 진행의 예방 및 사망률 감소에 있다. 한국 COPD 진료지침과 GOLD report 모두 동일한 치료 복표를 기술하고 있다. 원인이 있는 경우 이를 제거하고 규칙적인 병원 방문을 유도하여 위험인자, 병의 진행 정도, 약물 효과 및 부작용, 급성 악화, 동반 질환의 진행 정도를 평가하고 추적 관찰해야 한다. 따라서 안정 시 COPD 환자의 치료에는 약물 치료뿐 아니라 COPD 환자가 건강한 생활을 유지할 수 있도록 영양, 육체적 활동, 재활 요법, 급성 악화 시의 대처법 등에 대한 45

14 조언과 교육이 필요하다. 3. 약물 치료 한국 진료지침과 GOLD report는 모두 COPD의 치료에 사용할 수 있는 약물에 대해서 비교적 자세히 소개하고 있다. 한국 진료지침에서는 기관지확장제, 스테로이드, Phosphodiesterase 4 (PDE4) 억제제, 백신(인플루엔자, 폐렴 구균), 항생제, 점액용해제(mucolytics), 항산화제(antioxidants), 진해제(antituissives), 혈관확장제(vasodilator), 마약 (narcotics)을 소개하고 있으며, GOLD report에서는 여기에 추가하여 α1-antitrysin 보강 요법(α1-antitrysin augmentation therapy), 면역조절제(immunoregulators), nedocromil, 류코트리엔길항제들도 언급하고 있다. 이중 기관 지확장제, 흡입스테로이드, PDE4 억제제, 인플루엔자 백신만이 한국 진료지침과 GOLD report 모두 사용을 권고하고 있는 약물들이다. 다만 흡입스테로이드 단독 제제의 경우 COPD 환자에서 용량-반응 관계 및 안정성에 대해서는 잘 알려져 있지 않고, COPD의 국소 혹은 전신 염증에 대한 흡입스테로이드의 효과도 역시 논란이 많아 한국 진료지침 에서는 흡입스테로이드제제의 단독 투여를 천식이 동반된 중복 증후군(overlap syndrome) 등 특수한 임상 상황으로 한정할 것으로 명시하고 있으며 GOLD report에서도 역시 단독치료는 권고 되고 있지 않다. GOLD report에서는 α1-antitrysin 결핍증이 있는 환자에서는 α1-antitrysin 보강 요법을 권장하고 있다. 폐렴구균 백신의 경우 GOLD report에서는 65세 이상이거나 젊은 환자들의 경우에는 심장 질환과 같은 심각한 동반 질환에 권장을 하고 있으며 65세 미만이고 FEV 1 이 정상 예측치의 40% 미만인 환자들에서는 지역 사회 획득 폐렴의 발생 빈도를 줄일 수 있다고 Table 1. Non-Pharmacologic Management of COPD (GOLD report 2013) Patients group Essential Recommended Depending on local guidelines A Smoking cessation (can include pharmacologic treatment) Physical activity Flu vaccination Pneumococcal vaccination B D Smoking cessation (can include pharmacologic treatment) Pulmonary rehabilitation Physical activity Flu vaccination Pneumococcal vaccination Table 2. Inhaled bronchodilators available in Korea Drugs Inhaler Nebulizer Action duration (hr) SABA/salbutamol 100μg/dose, 200 dose/ea (MDI) 2.5 mg/2.5 ml/a 4 6 LABA/indacaterol 150μg/capsule, 300μg/capsule (DPI) 24 SAMA/ipratropium 500μg/2 ml/vial 6 8 LAMA/tiotropium 18μg/capsule, 30 capsue/ea (DPI) 2.5μg/dose (soft mist inhaler) 24 SABA: short acting β2 agonist, LABA: long acting bronchodilator, SAMA: short acting antimuscarinic agent, LAMA: long acting muscarinic antagonist, MDI: metered dose inhaler, DPI: dry powder inhaler. Table 3. Inhaled corticosteroid for COPD available in Korea Drugs Inhaler Use Budesonide/formoterol Fluticasone/salmeterol 160/4.5μg (DPI) 320/9μg (DPI) 250/50μg (DPI) 500/50μg (DPI) 125/25μg (MDI) 250/25μg (MDI) Inhalation of 1 or 2 dose, two times a day Inhalation of 1 dose, two times a day Inhalation of 1 dose, two times a day Inhalation of 1 dose, two times a day Inhalation of 2 doses, two times a day Inhalation of 2 doses, two times a day PI: dry powder inhaler, MDI: metered dose inhaler. 46

15 소개하고 있으나 예방접종의 최종 결정은 해당 국가의 정책, 약제 가용성, 비용 등을 모두 고려해서 결정하라고 언급하고 있다(Table 1). 반면 한국 진료지침에서는 인플루엔자 백신뿐 아니라 비록 근거 수준이 낮기는 하지만 모든 COPD 환자에게 폐렴구균 백신을 접종할 것을 권장하고 있다. Table 2와 3에서 현재 국내에서 사용 가능한 흡입 기관지확장제와 스테로이드가 포함된 COPD 흡입용 약제의 종류 및 제형을 정리하였다. 4. 비 약물 치료 한국 진료지침과 GOLD report 모두 금연을 포함한 위험 요소의 제거, 신체 활동, 호흡 재활의 중요성을 강조하고 있다. GOLD report에서는 GOLD 환자군 B군 이상의 모든 환자들에게 호흡 재활 치료를 권장을 하고 있으며(Table 1) 한국 진료지침은 모든 COPD 환자에게서 호흡 재활이 효과적이지만 환자의 운동 능력 상태, 호흡곤란 정도, 동기 부여 정도 흡연 여부 등을 고려하여 호흡 재활 대상 환자를 선택할 것을 권고하고 있다. 그 외 COPD 환자들에게 고려될 수 있는 비약물적 치료 방법은 산소 요법, 기계 환기, 수술 요법 등이 있으며 GOLD report에서는 임종 전 치료 또는 호스피스 치료에 대해서도 소개를 하고 있다. 5. 환자의 종합 평가 폐기능 검사를 통해 확인된 기류 제한 단독으로는 COPD 환자의 임상 경과를 충분히 반영하지 못하는 것으로 Figure 1. Combined COPD Assessment (recommended by GOLD report). Figure 2. Combined COPD Assessment (recommended by Korean guideline). 47

16 알려져 왔다. 따라서 GOLD report 2012부터는 COPD가 개별 환자에게 미치는 영향을 이해하기 위해서는 환자의 호흡곤란 증상과 폐기능 정도, 악화 위험을 종합하여 환자를 평가할 것을 권장하고 있다. 환자의 증상 평가는 modified Medical Research Council Dyspnea Scale (mmrc 호흡곤란점수)을 이용하여 호흡곤란 정도를 평가하거나 COPD 평가 검사(COPD Assessment Test, CAT)를 이용하여 삶의 질을 평가하고 과거 악화의 병력과 폐기능 저하의 정도를 이용하여 급성 악화 의 위험도를 평가한다. GOLD report에서는 이렇게 평가한 환자를 A, B, C, D의 4군으로 분류하였으나(Figure 1) 한국 진료지침은 COPD 환자를 가, 나, 다의 3군으로 구분한다(Figure 2). 한국 진료지침의 다군은 GOLD report의 C, D군에 해당되나 GOLD report와는 달리 폐기능의 분류 기준을 FEV 1 의 정상 예측치의 60%로 정하고 있다. 6. 각 군 환자별 약물 치료 한국 진료지침이 권장하는 약물 단계 치료를 요약하면 Figure 3과 같다. 1) 가군 환자(위험 낮음, 증상 경함. FEV 1 60% 이상이고 지난 해 악화가 없었거나 한 번이며, mmrc 0 1 또는 CAT 점수가 10 미만인 경우) 흡입 속효성 기관지확장제의 경우 폐기능을 호전시키고 호흡곤란을 감소시키는 효과가 있어 일차 치료로 권장한 다. 가군 환자만을 대상으로 진행된 연구는 거의 없기 때문에 가군 환자에 대한 치료 근거는 상당히 약하다. 2) 나군 환자(위험 낮음, 증상 심함. FEV 1 60% 이상이고 지난 해에 악화가 없었거나 한 번이며, mmrc 2 이상 또는 CAT 점수가 10 이상인 경우) 흡입 지속성 기관지확장제의 사용을 일차 치료로 권장한다. 이 약물 군에는 흡입 지속성 베타-2작용제(흡입 24시간 지속성 베타-2 작용제 포함)와 흡입 지속성 항콜린제가 있다. 두 약물 간 우열은 없고 진료 의사 및 환자의 선호에 따라 선택할 수 있다. 나군 환자에서 흡입 지속성 기관지확장제 단독 사용에도 불구하고 환자의 증상 호전이 없거나 악화가 발생하는 경우 병합 요법을 권장한다. 흡입 24시간 지속성 베타-2작용제인 indacaterol과 흡입 지속성 항콜린 Figure 3. Step-wise treatment for stable COPD patients. *AE COPD: acute exacerbation of COPD. Including 24 hour LABA. Patients with FEV 1<50% of predicted value, chronic cough, history of exacerbation. LABA: long acting bronchodilator, LAMA: long acting muscarinic antagonist. 48

17 제인 tiotropium의 병합 요법은 tiotropium을 단독 사용한 경우에 비해 폐기능 및 증상을 호전시킨다. 하지만 Indacaterol과 tiotropium 병합 요법과 indacaterol 단독 약제를 비교한 연구는 현재까지 없다. 3) 다군 환자(위험 높음. mmrc 혹은 CAT 점수와 상관없이 FEV 1 60% 미만에 해당하거나 또는 지난 해에 2회 이상 급성악화가 있었거나 입원할 정도로 심한 악화가 있었던 경우) 흡입 지속성 항콜린제, 흡입 24시간 지속성 베타-2작용제, 흡입스테로이드와 흡입지속성 베타-2작용제(ICS/LABA) 복합제의 사용을 일차 치료로 권장한다. 다군 환자에서 흡입 지속성 항콜린제, 흡입 24시간 지속성 베타-2작용제, ICS/LABA 복합제의 사용에도 불구하고 mmrc 2단계 이상의 증상이 지속되거나 급성 악화가 발생하는 경우 기존의 여러 약제를 병합하여 사용할 수 있다. ICS/LABA 복합제에 흡입 지속성 항콜린제를 추가하는 삼제 병합 요법은 흡입 지속성 항콜린제 단독 약제보다 폐기능과 삶의 질을 향상시킨다. 삼제 병합 요법과 ICS/LABA 복합제를 직접 비교거나 삼제 병합 요법과 흡입 24시간 지속성 베타-2작용제와 흡입 지속성 항콜린제의 병합 요법을 비교한 연구는 현재까지 없다. PDE4 억제제는 FEV 1 이 정상 예측치의 50% 미만이고 중증 환자에서 만성기관지염과 악화병력이 있는 환자에서 기존 약물에 추가하여 사용할 수 있다. GOLD report에서는 A D 각군 별로 초기 약물 선택 시 권장 약물과 대체 가능한 약물로 구분을 하였으며(Table Table 4. Initial Pharmacologic Management of COPD (GOLD report 2013) Patients group Recommended first choice Alternative choice Other possible treatment A Short-acting anticholinergics prn or Short-acting beta 2 agonist prn Long-acting anticholinergics or Long-acting beta 2 agonist or Short-acting anticholinergics+ Short-acting beta 2 agonist Theophyline B Long-acting anticholinergics or Long-acting beta 2 agonist Long-acting anticholinergics+ Long-acting beta 2 agonist Short-acting anticholinergics± Short-acting beta 2 agonist Theophylline C Inhaled corticosteroid+ Long-acting beta 2 agonist or Long-acting anticholinergics Long-acting anticholinergics+ Long-acting beta 2 agonist or Long-acting anticholinergics+ phosphdiesterase 4 inhibitor or Long-acting beta 2 agonist+ phosphdiesterase 4 inhibitor Short-acting anticholinergics± Short-acting beta 2 agonist Theophylline D Inhaled corticosteroid+ Long-acting beta 2 agonist and/or Long-acting anticholinergics Inhaled corticosteroid+ Long-acting beta 2 agonist+ Long-acting anticholinergics or Inhaled corticosteroid+ Long-acting beta 2 agonist+ Phophodiesterase 4 inhibitor or Long-acting anticholinergics+ Long-acting beta 2 agonist or Long-acting anticholinergics+ Phophodiseterase 4 inhibotir Carbocysteine Short-acting anticholinergics± Short-acting beta 2 agonist Theophylline 49

18 4) 한국 진료지침과 달리 증상 조절이 되지 않았거나 악화 발생시에 약물 선택에 대한 구체적인 언급은 없다. 7. 추적 관찰 COPD 환자는 정기적인 추적 관찰이 필수적이다. 적절한 치료를 하더라도 폐기능이 점차 저하되기 때문에 정기적 으로 추적 관찰하면서 치료 변경을 결정하고 합병증 발생을 확인하는 것이 필요하다. 질환의 진행, 급성 악화 병력, 약물 치료, 동반 질환에 대한 모든 모니터링이 필요하며 한국 진료지침은 COPD 환자의 추적 관찰 시 필요한 평가 항목을 표로 자세히 기술하였다. 8. 조기 COPD 치료 전략 한국 진료지침에는 GOLD report에는 없는 조기 COPD 관리에 대한 내용을 언급하고 있다. 조기 COPD는 GOLD 1 또는 증상이 없는 GOLD 2로 정의할 수 있으며 국내 역학 조사에 의하면 40세 이상에서는 COPD 유병률이 13.4%이 며, GOLD 1과 2 COPD가 94%를 차지하고 있다. 또한, COPD 환자의 2.4%만이 의사에게 COPD 진단을 받은 적이 있고, 2.1%만이 약물치료를 받고 있다 1. 따라서, 환자 수가 가장 많음에도 진단받지 못하고 있는 조기 COPD 환자에 대한 더 많은 관심이 요구된다. 최대 산소소모량의 감소, 운동 능력 감소, 노력성 호흡곤란 증가, 운동시 환기 요구량 증가와 동적 과팽창에 의한 환기 이상 등의 병태생리학적 변화는 GOLD 1에서부터 관찰되고 조기 COPD 환자는 정상인에 비해 사망률이 높고, 입원의 위험도가 증가하며, 삶의 질이 떨어지는 것으로 알려져 있다. 또한 GOLD 1 환자는 정상인에 비해 GOLD 2로 진행할 위험도가 5배 높다. 따라서, COPD 환자의 조기 발견은 환자에게 실질적인 도움을 줄 수 있을 것이다. 조기 COPD 환자를 진단하기 위해서는 검사 대상자 설정이 중요하다. 우리나라 역학조사 결과에서 40세 이상 (2기 국민건강영양조사), 10갑년 이상(4기 국민건강영양조사)에서 COPD 유병률이 급격히 증가하였다. 일반인을 대 상으로 COPD 선별 검사를 시행하는 경우 사망률, 합병증 감소에 대한 이득이 없었고 비용 효과면에서도 실효성이 없어 증상이 없는 사람들을 대상으로 하는 선별 검사는 추천하지 않는다. 따라서 조기 COPD 환자 발견은 40세 이상이면서 10갑년 이상의 흡연력과 기침, 가래, 호흡곤란 등 COPD를 시사하는 증상을 가진 고위험군을 대상으로 시행하는 것이 효과적일 것이다. 조기 COPD 진단 방법은 정도 관리가 잘 된 폐기능검사로 할 것을 권고한다. 조기 COPD 환자에게 금연, 약물치료, 예방접종 등이 도움이 된다. 금연은 조기 COPD 환자의 사망률을 낮추고, 호흡기 증상을 감소시키는 데 효과적이다. 약물 투여가 조기 COPD 환자의 사망률 감소를 증명한 연구 결과는 없다. 9. 수술 전 평가 및 수술 수술 후 호흡기 합병증은 중요하고 빈번하게 발생하는 문제이다. 급성 호흡부전, 폐감염증, 폐허탈 및 기류 제한의 악화 등이 수술 후 호흡기 합병증에 포함되며 COPD 환자는 수술 후 호흡기 합병증의 위험이 증가한다. 합병증 발생은 수술의 종류나 마취 시간에 따라서도 좌우되지만 흡연, 불량한 전신 상태, 비만, COPD의 중증도가 주된 위험인자로 작용한다. FEV 1 단독으로는 수술 후 호흡기 합병증을 예측하는 데 한계가 있으며, American Society of Anesthesiologist (ASA) 점수 체계와 같은 복합 평가 도구가 수술 위험을 평가하고 환자를 관리하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 경막외 마취나 척추 마취가 전신 마취보다 위험도가 낮다. 수술 시행에 대한 최종 결정은 동반 질환의 유무, 환자의 상태, 그리고 수술의 필요성을 고려하여 외과 전문의, 마취과 전문의, 호흡기내과 전문의의 토의 후에 이루어져야 한다. 급성 악화가 있는 경우에는 수술을 연기해야 한다. 수술 전 평가와 수술에 관한 내용은 한국 진료지침이나 GOLD report 사이에 차이점은 없다. 50

19 10. 요약 한국 COPD 진료지침 2012 개정판은 GOLD report와는 다르게 환자 분류를 가, 나, 다 3단계로 비교적 간단하게 하였고 환자 분류를 위한 FEV 1 의 기준 값을 다르게 사용하고 있다. 또한 국내 실정을 맞게 약물 선택 및 추가 치료를 권고하고 있으며 조기 COPD 환자를 위한 내용도 소개하고 있다. 하지만 위에서 살펴본 바와 같이 한국 COPD 진료지침과 GOLD report는 COPD 환자를 위한 약물/비약물 치료의 선택에 있어서 큰 차이는 없다. 참 고 문 헌 1. Yoo KH, Kim YS, Sheen SS, Park JH, Hwang YI, Kim SH, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: the fourth Korean National Health and Nutrition Examination Survey, Respirology 2011;16: The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Korean Guideline for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2012). 3. The Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevent of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated 2013). 51

20 IV COPD와 심혈관 질환 유광하 건국대학교 의학전문대학원 호흡기-알레르기내과 Key Words: COPD, Hypertension, Heart failure, Coronary disease Corresponding author: Kwang Ha Yoo, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, 4-12, Hwayang-dong, Gwangjin-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , 1. 서론 최근 만성폐쇄성폐질환(COPD)이 폐에 국한된 염증 질환뿐 아니라 전신 염증과 연관이 있어 여러 동반 질환을 동반한다고 알려져 있다 1. COPD 환자에서 동반 질환이 증가할수록 환자의 사망률도 증가하는데 경증의 COPD 환자 에서 동반 질환이 1개만 있어도 동반 질환이 없는 환자에 비해 사망률이 2배 높다(Figure 1). 따라서 동반 질환에 대한 관리는 COPD 자체에 대한 관리에 못지 않게 중요하다. COPD 환자에서 흔한 동반 질환은 심혈관 질환, 근골격 이상, 대상 증후군, 골다공증, 우울증, 폐암 등이 있으며 이중 심혈관 질환이 가장 흔한 것으로 보고되었다. 심혈관 질환은 COPD 환자의 입원 원인 중 약 50%를 차지하고 중등증 중증 COPD 환자의 가장 흔한 사망 원인이다. 본 논고는 COPD 동반 질환 중 가장 흔한 심혈관 질환의 임상적 의미에 대해 간략히 기술하였다. 2. 본론 COPD와 심혈관 질환의 위험 요소는 매우 유사하다. 예를 들어 두 질환 모두 흡연과 상관이 있으며 고령에서, 사회경제적 상태가 낮을수록 더 흔하게 발생한다. 또한 해부학적인 연결에 의해 상호 영향을 주는데 COPD가 심해지 Figure 1. The risk of death associated with comorbidity. GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 52

21 Figure 2. Pathophysiology of cardiovascular disease in COPD patients. Figure 3. FEV 1 and cardiovascular mortality. 면 이차성 폐동맥 고혈압과 심실 기능 부전이 발생하여 심혈관 질환을 발생시킬 수 있다. 그러나 흡연력, 나이 사회경 제적 상태 등을 통계학적 방법으로 조정한 후에도 COPD 환자에서 심혈관 질환 발생률은 1.5 2배 가량 높다. 즉 위험 인자의 공유, 해부학적 연관성을 배제하더라도 COPD 환자에서 심혈관 질환의 발생 위험률이 높은 것이다. COPD 환자에서 심혈관 질환이 흔히 동반되는 이유는 COPD 발생 기전인 oxidative stress, protease/antiproteas 불균형과 함께 전신 염증, 만성 저산소 증, 혈역학 불안정 등이 중심 및 말초 동맥에 동맥경화와 유사한 염증을 일으켜 심혈관 질환이 증가한다(Figure 2). 그러나 모든 COPD 환자에서 전신 염증이 있는 것은 아니여서 1,755명의 COPD 환자와 흡연 대조군, 비 흡연 대조군을 3년에 걸쳐 연구한 결과 30%의 COPD 환자에서는 WBC, CRP, IL-6, IL-8, Fibrinogen, TNF-alpha와 같은 염증이 관찰되지 않았다. 즉 70%의 COPD 환자에서만 전신 염증 소견을 보였고 전신 염증 소견이 있는 COPD 환자의 경우 3년 사망률이 7배 높았으며 급성 악화의 비율도 더 높아 전신 염증이 있는 COPD를 COPD의 한 subtype으로 분류할 것을 제안하였다 2. COPD가 없는 경우 심혈관 질환의 유병률은 약 9%이며 COPD 환자에서 심혈관 질환의 유병률은 20 22% 정도이 다. 2009년 국내 보험심사평가원 자료에 의하면 국내 COPD 환자의 심질환 동반 비율은 고혈압 50.5%, 허혈성 심질환 18.0%, 울혈성 심부전 9.0%로 많은 COPD 환자가 심질환을 동반하고 있음을 알 수 있다. 심질환을 동반한 COPD 환자의 사망 위험성에 가장 영향을 주는 요소는 폐기능이다(Figure 3). 폐기능이 10% 감소할 때마다 사망에 이르는 관상동맥 질환은 28% 증가하고 사망과 무관한 관상동맥 질환은 20%씩 증가한다. 또한 FEV 1 이 정상 예측치의 100% 이상인 경우와 비교하여 FEV 1 이 정상 예측치의 60%인 경우 심질환에 의한 입원 혹은 사망률이 2배 이상 증가한다. 53

22 1) 허혈성 심질환 2,164명의 COPD 환자를 대상으로 한 코호트 연구(ECLIPSE)에서 허혈성 심질환이 26%, 심근 경색이 9% 동반된 반면 흡연 대조군에서의 동반 비율은 각각 11%, 3%였으며 영국 연구에서 COPD 환자의 경우 대조군에 비해 심근 경색이 1.7배, 협심증이 1.8배 높은 것으로 보고하였다. 국내의 경우 허혈성 심질환의 동반 비율은 이보다 조금 낮은 18.0%였다. 허혈성 심질환은 사망과 관련이 높기 때문에 조기에 발견하는 것이 중요한데 COPD 환자에서의 조기 발견은 어려운 것으로 알려져 있다. 두 질환 모두 안정 시 및 운동 시 호흡곤란이 있어 증상에 따른 감별이 어려우며 심장 초음파 검사 상 폐기종으로 인해 윈도우가 나쁘고 운동 부하 검사 역시 환자의 호흡곤란으로 효과적으 로 진행하기 어렵다. 현재까지 허혈성 심질환의 스크린 검사는 CT를 이용한 관상동맥 석회화를 확인하는 것이 효과적 으로 알려져 있다. 2) 울혈성 심부전 ECLIPSE 연구에서 COPD 환자의 7%에서 울혈성 심부전이 동반되었으며 국내의 경우 약 9%의 동반 비율을 보였다. 울혈성 심부전의 원인은 허혈성 심질환, 조절 안 되는 고혈압, 폐기종 등에 의한 pre-load 감소 등이며 환자의 약 반 수에서 이완성 심부전(diastolic heart failure) 소견을 보인다. 그러나 COPD 환자에서 동반된 이완성 심부전은 심 박출량이 감소된 통상적인 심부전 환자와 사망 위험성이 동일하기 때문에 적극적인 치료가 필요하다. 특히 심부전 의 증상이 없으며 단순히 Troponin, NT-proBNP 등 심질환 biomakrer가 증가한 경우에도 사망률이 높은 것으로 알려져 있다. COPD 환자가 심부전을 동반한 경우 5년 생존률이 31%로 심부전이 없는 환자의 생존률 71%와 많은 차이가 있다. 3) 고혈압 COPD 중증도가 증가할수록 고혈압 동반 비율도 증가하여 GOLD 1, 2, 3+4의 경우 40%, 44%, 51%이며 국내의 경우 51%의 COPD 환자에서 고혈압을 동반하고 있다. 고혈압의 원인은 결체조직 손상, 동맥 탄성소실(arterial stiffness) 등이며 특히 동맥 탄성소실은 폐기종과 연관이 있다. 일반적으로 무 증상이지만 고혈압이 동맥경화증, 출혈성 뇌질환, 부정맥 등과 연관이 있어 경증의 고혈압이어도 적극적인 치료가 필요하다. 4) 치료 COPD 환자에서 심질환이 동반되는 이유가 전신 염증에 의한 것이기 때문에 흡입용 약물과 같은 국소 치료제는 효과가 없을 것으로 예상된다. 그러나 1,175명의 경증 COPD를 대상으로 한 연구(EUROSCOP)의 사후 검증에서 흡입 용 스테로이드를 사용한 환자에서 대조군에 비해 심질환에 의한 사망이 감소하였으며(p=0.048) 3, 약 6,000명의 환자 를 대상으로 한 연구(TROCH)에서 흡입용 기관지 확장제를 사용한 군에서 심질환을 포함한 전체 사망률이 더 낮게 (p=0.004) 보고되었다. 흡입용 약물 치료에 의해 폐기능이 호전되어 이런 결과가 나왔을 것으로 해석할 수 있지만 국소 치료제의 정확한 효과를 알기 위해서는 흡입 약물을 이용한 전향적 연구가 필요한 실정이다. HMG-CoA reductase inhibitor인 스타틴은 콜레스테롤 저하 효과와 함께 항 염증 작용이 있어 그 효과를 확인하기 위한 많은 연구가 진행되었다. 스타틴을 사용한 COPD 환자에서 퇴원 후 사망률이 약 30 50% 감소하였으며 혈관질 환으로 수술한 COPD 환자에서 스타틴을 사용한 경우 30일 이내 사망률이 52%, 10년 장기 사망률이 33% 감소하였다. 스타틴과 함께 안지오텐신 전환 효소 억제제를 같이 사용하는 경우 사망률이 50 56% 감소하였다. 베타 차단제는 COPD 환자에게 사용이 금기되었으나 2005년 베타-1 선택적 억제제를 이용한 20개의 무작위 연구를 확인한 경우 COPD 환자의 FEV 1, 호흡기 증상, 베타-2 길항 기관지 확장제 약물 효과에 아무런 영향을 주지 않는 것으로 밝혀져 COPD 환자에서도 베타-1 선택적 억제제 사용이 가능하게 되었다 4. 베타-1 선택적 억제제를 사용하는 경우 심질환에 의한 사망 위험성이 약 32% 감소하는 것으로 보고되었다. 그러나 기존의 연구는 대부분 중등증 중증 의 COPD 환자를 대상으로 시행한 연구로 매우 심한 COPD 환자에게도 사용이 안전한지 의문이 있었으며 최근 54

23 이에 대한 연구가 발표되었다. 재택 산소 요법이 필요한 정도로 심한 2,249명의 COPD 환자를 대상으로 1년간 진행한 연구에서(평균 FEV % 정상 예측치) 베타-1 선택적 억제제를 사용한 군에서 사망률이 19% (신뢰구간 , p=0.01) 증가하였다 5. 따라서 매우 심한 COPD 환자에게 베타-1 선택적 억제제의 사용은 주의가 필요할 것으로 판단된다. 3. 결론 COPD 환자에게 심질환은 매우 흔한 동반질환이며 심질환이 있는 경우 환자의 입원률과 사망률이 증가하기 때문에 적극적인 관리가 필요하다. 일반적으로 스타틴, 안지오텐식 전환 효소 억제제, 베타-1 선택적 억제제 등은 COPD 환자에서 유익한 점이 더 많은 것으로 알려져 있다. 심질환에 대한 별도의 진료 지침이 없는 한 COPD에 동반된 심질환의 경우에도 일반 심질환과 동일하게 치료해야 하며 사망률을 고려할 때 조기 발견을 위한 노력과 함께 적극적 인 치료를 하여 COPD 환자가 삶의 질을 유지하고 생존율을 높일 수 있도록 해야겠다. 참 고 문 헌 1. Nussbaumer-Ochsner Y, Rabe KF. Systemic manifestations of COPD. Chest 2011;139: Agustí A, Edwards LD, Rennard SI, MacNee W, Tal-Singer R, Miller BE, et al; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One 2012;7:e Löfdahl CG, Postma DS, Pride NB, Boe J, Thorén A. Possible protection by inhaled budesonide against ischaemic cardiac events in mild COPD. Eur Respir J 2007;29: Cardioselective β-blockers for COPD (review) Cochrane DATABASE Syst Rev 2005;(4):CD Ekström MP, Hermansson AB, Ström KE. Effects of cardiovascular drugs on mortality in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:

24 V 기관지 열성형술(Bronchial Thermoplasty): 천식 치료의 새로운 기회인가? 아니면 비싸고 불확실한 시술인가? 1 Pro: 천식 치료의 새로운 기회 이세원 울산대학교 의과대학 서울아산병원 호흡기내과 1. 서론: 천식의 현황 및 치료의 현실 천식의 악화는 개인의 활동을 제한하고 심한 경우 생명을 위협할 수도 있다. 우리나라에서의 정확한 통계는 없지만 미국의 경우 천식 통계를 보면 연간 천식으로 인해 1,800만 건의 응급실 방문과 50만 건의 입원이 발생하는 것으로 보고되었다 1. 천식을 포함한 기도 질환의 주요 의료 비용은 주로 악화로 인한 응급실 방문 및 입원이 대부분을 차지하 므로, 결국 악화를 하는 일부 천식 환자들이 대부분의 의료 비용을 지출하고 있다 2,3. 따라서 천식을 적절히 관리하여 조절하는 일은 국가적으로도 의료 비용을 줄이는 데 매우 중요하다 2. 천식의 현재 치료는 흡입성 스테로이드제를 근간으로 하여 증상 조절이 되지 않을 경우 그 약물의 단계를 올려 치료의 목표인 조절 에 도달하는 것에 그 목적이 있다(Figure 1) 4. 그러나 실제 이런 약물 치료에도 불구하고 상당수 의 천식 환자들은 고용량의 흡입형 스테로이드제를 사용함에도 증상이 조절되지 않아 반복적이고 때로는 심한 증상을 호소하고 있다 5. 잘 조절이 되지 않아 5단계(Figure 1)의 단계에 도달하면 경구 스테로이드 혹은 omalizumab 등의 치료 방법만이 있는데, 이는 많은 경제적 비용과 부작용을 야기할 수 있다. 또, 흡입제의 적절한 사용은 천식 환자의 Figure 1. 천식의 현재 치료 지침. 흡입형 스테로이드제에 잘 듣지 않아 치료 5단계에 도달하면 많은 비용과 부작용으로 치료가 매우 어려워 진다. 56

25 증상 조절에 매우 중요하지만 6 실제 50%에 가까운 천식 환자들이 흡입제의 순응도가 떨어지고 잘 사용하지 못하고 있다 4. 이런 천식의 치료 현실을 고려할 때, 난치성 천식에 대한 새로운 치료 방법은 매우 중요하고 시급하다. 2. Thermoplasty: 이론적 배경 Thermoplasty는 이런 기존의 약물 치료의 한계를 극복하기 위해 고안된 새로운 치료 방법이다. 천식환자에서는 일반인에 비해 기관지 평활근이 증식되어 있으며 이는 기관지의 내경을 더욱 좁히고 기관지를 수축시켜 천식 발작을 유발하는 데 기여할 것으로 생각하고 있다. 그에 반해 기관지 평활근이 실제 폐의 생리적 기능은 명확하지 않아 7,8, 기관지평활근을 줄이면 폐의 생리적 기능에 영향을 주지 않으면서 천식 발작 감소 및 증상 개선에 효과가 있을 것으로 기대할 수 있다. 천식은 소기도 질환이지만, 실제 천식 발작에서는 모든 기도가 관여하고 있으며, 3 mm보다 큰 기도에 존재하는 평활근 세포가 천식 환자의 기관지 수축에 관여한다 9. 실제 대부분의 기도 저항은 8세대 이내의 비교적 내경이 큰 부분에서 걸리며, 실제 천식에서도 근위부 중심 기도의 기관지 확장이 치료에서 중요한 부분임이 보고되었다(Figure 2) 10. Figure 2. 천식 및 천식 발작에서 기도 평활근의 증식 및 수축은 중요한 병리 기전이다. Figure 3. 치료군이 대조군에 비해 증상 및 급성 악화의 빈도를 유의하게 줄였다(reprinted with permission of the American Thoracic Society) 12. **Posterior probability of superiority % for "Net" benefit ([proportion improving proportion deteriorating in the BT group] - [proportion improving-proportion deteriorating in the sham group]). *Posterior probability of superiority %. Posterior probability of superiority %. 57

26 Thermoplasty는 이런 중심부 기도의 평활근 세포를 줄여 천식 환자에서 기도 저항을 줄이는 목적으로 개발되었다. 기관지내시경으로 보면서 카테터로 o C 정도의 열을 기관지에 가하게 된다. 초기 연구 결과를 보면, Thermoplasty 의 효과는 1) 기관지평활근의 감소, 2) 기관지 과민성의 감소 효과를 보였으며 이런 효과는 온도가 높을수록 컸고, 3년간 지속되었다. 또, 우려했던 부작용인 표피층의 손상 및 섬유화 등의 변화는 나타나지 않았다(Figure 3) Thermoplasty: 임상 연구와 근거 이런 이론적 배경을 바탕으로 많은 임상 연구가 수행되었으며 그 결과를 요약하면 다음과 같다. 연구 연구 디자인 환자수 주요 결과 AIR2 trial 12 (Pivotal study) AIR2 trial extension study 13 AIR trial 14 AIR trial extension 15 RISA trial RISA trial extension Feasibility study 16,17 Randomized, double-blind, sham-controlled trial AIR2의 BT치료된 환자의 장기 효과 Randomized, controlled trial AIR trial의 장기 안전성 Randomized, controlled trial RISA trial의 장기 안전성 안전성 연구, 환자 만족도 조사 196 치료군 101 Sham 중증 급성 악화 32% 감소 응급실 방문 84% 감소 호흡기 증상으로 인한 입원 73% 감소 천식 증상으로 인한 생활 장애 66% 감소 1년간의 장기 안전성 160 치료군 4년간의 추적 기간 동안 - 급성 악화의 감소 유지 - 안전성에 문제 없음 56 치료군 56 대조군 (표준치료) 급성 악화 50% 감소 천식 조절의 향상 FEV 1의 악화 없음 장기적 안전성(1년) 45 치료군 5년간의 장기 안전성 FEV 1의 악화 없음 15 치료군 1년간의 장기 안전성 17 대조군 FEV 1의 악화 없음 (표준치료) 천식 조절의 향상 14 치료군 5년간의 장기 안전성 FEV 1의 악화 없음 16 치료군 5년간의 장기 안전성 5년간 HRCT에서 특이한 변화 없음 FEV 1의 악화 없음 모든 환자들이 시술을 다시 받을 의사가 있고, 다른 환자에게 추천하겠다고 대답함. 환자들은 시술 후 활동성이 증가, 신체 활동 및 알러젠에 대한 tolerance가 증가했다고 대답함. 1) 증명된 효과 - 급성 악화의 감소: 입원, 응급실 입원 감소 - 4년간의 장기 효과 - 5년 이상의 장기 안전성: 시술 관련 사망 보고 없음. - 증상 개선 2) 효과가 없다고 증명된 부분 - FEV 1 의 개선(악화는 없다고 증명되었고, PEF는 향상을 보임) 58

27 3) 대표 연구들의 핵심 결과 AIR trial (published in NEJM) 14,15 Thermoplasty를 시행한 군이 표준치료를 시행한 군에 비해 악화를 줄이고, 증상을 개선하였다. 단, FEV 1 의 유의한 차치는 없었다. 12개월 평가 지표 치료군(n=56) 대조군(n=56) p value Mild Exacerbation 감소, 회/week 0.16± ± Rescue medication, puff/week 19.8± ± ± ± Morning PEF, L/min 39.3± ± AQLQ 1.3± ± ACQ 1.2± ± Symptom free day (%) 40.6± ± symptom scores 감소 1.9± ± FEV 1 변화(% of predicted) 72.0± ± ± ± PEF: peak expiratory flow, AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire, ACQ: Asthma Control Questionnaire, FEV 1: forced expiratory volume in one second. AIR2 trial (Pivotal study, published in AJRCCM) 12,13 AIR trial에서 표준치료를 대조군으로 했다면, 여기서는 보다 많은 환자를 대상으로 Sham 내시경을 대조군으로 하여 진행하였다. Thermoplasty를 시행한 군이 Sham 기관지내시경을 시행한 대조군에 비해 증상 개선, 급성 악화, 생활 활동의 감소 등에 비해 유의하게 호전된 결과를 보였다. 4. 외국의 사례 및 향후 국내 전망 위의 이론적 배경을 바탕으로 미국 FDA는 기관지 열성형술(Bronchial Thermoplasty)을 승인하였으며, 2012년 8월 23일 한국 FDA도 통과되었다. 아시아에서는 유일하게 싱가폴에서 10예 정도가 수행되었다. 향후 고용량의 흡입 형 스테로이드에 듣지 않는 Step 5에 해당하는 많은 국내 난치성 중증 천식 환자에게 적용하여 효과를 기대해 본다. 5. 맺음말 기관지 열성형술(Bronchial Thermoplasty)은 충분한 이론적 배경을 가지고 있고, 이에 따른 효과와 장기 안전성이 입증된 시술이며, 여러 약물에도 증상이 지속되고 악화가 계속되는 환자에게 새로운 치료 방법을 제시했다는 데에 의미가 있다. 고비용과 제한된 환자군이라는 한계가 있으나, 제대로 된 환자군을 선택하고 이 환자들의 악화를 줄여 경제적 이득을 얻고, 장기적으로 재료비가 줄어들게 되면, 중증 천식 환자의 치료에 새로운 활로를 줄 것으로 기대된 다. 참 고 문 헌 1. American Lung Association. Trends in Asthma Morbidity and Mortality; Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, Klaukka T, Erhola M, Kaila M, et al. A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006;61: Strassels SA, Smith DH, Sullivan SD, Mahajan PS. The costs of treating COPD in the United States. Chest 2001;119:

28 60 4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Retrieved May 8, 2013, from 5. Partridge MR. Examining the unmet need in adults with severe asthma. Eur Respir Rev 2007;16: Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343: Mitzner W. Airway smooth muscle: the appendix of the lung. Am J Respir Crit Care Med 2004;169: Seow CY, Fredberg JJ. Historical perspective on airway smooth muscle: the saga of a frustrated cell. J Appl Physiol 2001;91: Pedley TJ, Schroter RC, Sudlow MF. The prediction of pressure drop and variation of resistance within the human bronchial airways. Respir Physiol 1970;9: Fairshter RD, Novey HS, Wilson AF. Site and duration of bronchodilation in asthmatic patients after oral administration of terbutaline. Chest 1981;79: Danek CJ, Lombard CM, Dungworth DL, Cox PG, Miller JD, Biggs MJ, et al. Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs. J Appl Physiol 2004;97: Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al; AIR2 Trial Study Group. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: Castro M, Rubin A, Laviolette M, Hanania NA, Armstrong B, Cox G; AIR2 Trial Study Group. Persistence of effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;107: Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al; AIR Trial Study Group. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356: Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, et al; AIR Trial Study Group. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med 2011;11: Cox G, Miller JD, McWilliams A, Fitzgerald JM, Lam S. Bronchial thermoplasty for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al; RISA Trial Study Group. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:

29 2 Con: 중증 천식에서의 기관지 열성형술 박중원 연세대학교 의과대학 내과학교실 천식의 핵심 치료제는 흡입스테로이드제와 속효성 및 지속성 beta2 항진제, 그리고 leukotriene receptor antagonist 가 있으며, 경증 및 중등증 천식은 이러한 치료약제로 잘 조절된다. 그러나 전체 천식의 5 10%는 이러한 약제에 치료 반응이 저조한 중증 천식이다. 최근 들어 이들 치료에 반응하지 않는 중증천식환자를 대상으로 새로운 치료법이 2 3상 임상시험중에 있거나 허가를 받아 임상영역에서 사용하고 있다. 항 IgE 치료제인 omalizumab은 알레르기성 중증 천식환자에서 천식악화를 억제하는 것으로 그 효과가 증명되었고 1, 한국에서도 omalizumab이 현재 알레르기성 중증천식환자에게 시도되고 있다. 최근에는 anti-il-5 monoclonal antibody (mepolizumab) 치료가 첫 번째 3상 임상시 험에서 호산구성 중증천식환자에서 사용할 경우 천식악화를 효과적으로 줄이는 결과가 보고되었다 2. 또한 anti-il-4α /IL-13 monoclonal antibody (Lebrikizumab)를 Th2 phenotype인 중증 천식에서 투여한 2상 임상시험에서 FEV 1 이 호전되는 것으로 보고된 바 있으며 3, 조만간 3상 임상시험에 돌입할 것으로 기대된다. 아직까지 이러한 단클론항체를 이용한 치료법이 천식의 airway remodelling을 교정하는지에 대해서는 명확하지 않다. 기관지 열성형술은 중증천식환 자에 적용이 되는 새로운 치료법중의 하나로서 정해진 radiofrequency 에너지를 직경이 3 mm 이상 되는 기관지에 노출시킴으로서 천식의 중요 병변인 기관지 평활근을 위축시키는 새로운 개념의 치료법으로 소개되고 있다. 기관지 평활근이 천식에서 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 평활근에서도 다양한 cytokine, chemokine 그리고 fractalkine을 분비하며, 이를 통해 기관지염증반응을 조장할 수 있다 4. 또한 천식환자에서 특징적으로 평활근층에 있는 비반세포가 증가되어 있으며, 평활근과 활성화된 비반세포의 상호작용이 천식의 악화에 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다 5. 또한 기관지 열성형술로 평활근위축 이외에 기관지 점액샘을 감소시키고, 또 기관지의 자율신경계에 미치는 영향을 통해서 천식치료효과를 기대할 수 있을 것으로 추정되지만 아직까지 그 기전에 대해서는 모른 부분이 많다. 기관지 열성형술의 효과는 개를 이용한 초기연구에서 잘 밝혀졌다. 열성형술을 받은 개에서 메카콜린 기관지과민반 응이 감소함을 증명하였고, 또 조직병리검사 및 고해상전산화단층촬영 검사를 통해서 시술 후 3년까지 평활근이 지속 적으로 위축되어 있음을 확인하였고, 평활근 위축정도와 기관지과민반응이 호전되는 정도 간에 상관관계가 있음을 증명하였다 6. 이러한 결과를 바탕으로 총 288명의 중증 천식환자를 대상으로 multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial이 시도되었다 7. Primary outcome은 시술 후 6개월, 9개월, 12개월에서의 AQLQ 점수였는 데, 단지 0.19 호전되었다(1.35±1.10 vs. 1.16±1.23). AQLQ의 의미 있는 최소 변화치를 0.5로 잡고 있기 때문에 기관지 열성형술에의한 AQLQ 호전 정도가 비록 통계학적으로 의미가 있다 하더라도 크지 않음을 잘 알 수 있었다. 이러한 차이는 앞서 randomized clinical trials에서 보고된 에 비해서 훨씬 적었는데 8,9, 이는 앞서 시행한 randomized clinical trial의 대조군이 sham group이 아닌 약물만으로 치료한 군이었기에 기관지경 시술에 따른 placebo 효과를 제거할 수 없었기 때문이라고 생각된다. 천식의 경우 placebo 효과가 강력한 것으로 보고되고 있으며, AQLQ와 같은 주관적인 지표를 end point로 잡을 때는 반드시 sham group이 평가에 포함되어야 하며, 폐기능과 같은 객관적인 지표를 평가항목에 포함하는 것이 권장된다 10. 기관지 열성형술을 받은 군에서 FEV 1 은 호전되지 않는 것으로 알려져 있다 7-9. 앞서 multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial에서 secondary end point로 1년 동안의 심한 천식 악화빈도를 보았는데, sham 군에서 39.8%에서 심한 천식악화를 경험한 반면에 열성형술 을 받은 군에서는 26.3%에서 경험하여 의미 있는 차이가 관찰되었다. 그렇지만 열성형술을 받은 환자군에서 procedure 시행기간 중 시술과 연관된 입원이 sham군에 비해 6.4% 더 많았기 때문에 시술받은 환자에게 실질적인 이득이 있는지 의문이다. 열성형술 치료기간중에 일부 환자에서 lobal collapse 그리고 한 환자에서 객혈이 관찰되어 pulmonary artery embolization을 시행하였다 7. 기관지 열성형술이 과연 천식악화에 의한 입원율을 경감시키는지 그 효과를 판정하기 61

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