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1 목 차 유전성대사이상질환의 진단의 체계적 접근 이홍진 123 한국인 좌심실 비대증 환자들에서 파브리병 선별검사의 의의 박형두 135 당원병 제 Ia형 환아들의 임상적 고찰 박민주 142 신생아의 출생 체중에 따른 혈액 여과지 17alpha-hydroxyprogesterone의 농도 분석 및 판정 기준 조정 박승만 150 큰 두위를 주소로 내원하여 헌터 증후군으로 일찍 진단된 증례 1례 이승호 156 A DiGeorge Syndrome with both Basal Ganglia Calcification with 22q11.2 Deletion 김영한 163 COL3A1 유전자의 새로운 돌연변이 c dupt가 확인된 혈관형 엘러스-단로스 증후군 1례 윤유민 168 메틸말론산혈증 신생아의 MUT 유전자에서 발견된 새로운 돌연변이 곽민정 세에 진단된 헌터증후군 1례 최미란 178 발달의 퇴행을 보여 진단된 제2형 GM1 gangliosidosis 1례 고정민 182 A Case of Neonatal Intrahepatic Cholestasis Caused by Citrin Deficiency (NICCD) Confirmed by SLC25A13 Mutation 손영배 186 사립체 근병증 환자에서 발생한 자가항체 양성의 당뇨병성 케톤산증 1례 남순영 191 색소 과다 침착만으로 조기 발견한 소아 부신백질이영양증 1례 박선형 195

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3 대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(2):123~134 종 설 1) 유전성대사이상질환의 진단의 체계적 접근 한림대학교 의과대학 소아청소년과학교실 이 홍 진 Systematic Approach for the Diagnosis of IEM Hong Jin Lee Department of Pediatrics, Hallym University, Chunchon, Korea Recent advances in the diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism (IEM) have improved substantially the prognosis of many of these diseases, if diagnosed early enough before irreversible damage occurs. Diseases of inborn errors of metabolism are so diverse over several hundred disease up to now and may be several thousand in near future, and these diversities of IEMs make clinicians embarassed. The signs of neurological dysfunctions of many IEMs manifesting in the neonatal period is very nonspecific, such as poor feeding, poor sucking, apnea or tachypnea, vomiting, hypertonia, hypotonia, seizure, letharginess, consciousness change and coma. But after neonatal period, the signs of neurological deficits become specific and localized. The results of routine basal laboratory tests such as metabolic acidosis, hyperammonemia, lactic acidemia, ketonemia or hyperuricemia can give very important clinical clues for the diagnosis of IEMs. Even no abnormal findings on routine laboratory test could be very important clue for NKH, sulfite oxidase deficiency and peroxisomal disorders. These various clinical manifestations of these diverse diseases can be categorized and summarized. This makes it essential that the practicing clinicians be familiar with the clinical presentations and symptomatic and systematic approaches of these disorders. Characteristic clinical presentations, methods of symptomatic and systematic approach and typing of various disorders is discussed in this review. Kew words: Inborn errors of metabolism. IEM, Systematic approach, Symptomatic approach Introduction There have been common worldwide misconceptions about IEM for long that has made doctors hate thinking about IEM. First of all you should know the complex pathways to treat a patient with IEM that ailed him as a student but to know 책임저자: 이홍진, 주소: 강원도 춘천시 삭주로 77 한림대학교 춘천성심병원 소아청소년과 Tel: 033) , Fax: 033) pathway is not obligatory, only optional and diagnosis and treatment of nearly all IEMs can be done that you do not know the exact pathways. The second thing is that IEMs are very rare, so they should be diagnosed after perfectly ruled out common diseases especially infectious diseases. This is a paradigm of partially correct in fact that they commonly co-manifest with infection. Infection make hypercatabolic status that aggravate IEMs and in vice versa IEMs commonly lowers immunity and can cause infection. You

4 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, should think of both conditions simultaneously. The third thing is that it's hard to make money that is also partially true. Diagnostic work ups to rule out IEMs could give you a economical opportunities. The fourth thing is that there is no treatment for IEMs, but recently various modalities of treatment such as ERT, organ transplantation (BM, liver etc.), cell therapy, gene therapy have gotten great improvement for clinical use. In Korea, marriage between same subfamily name had been prohibited by law about 600 years and that makes the incidence of recessive disorders markedly but the law has been abandoned several years ago 1). The most embarrassing thing for the doctors who have interest on IEM is that diseases of IEM are so diverse over several hundred disease up to now and may be several thousand in near future. The signs of neurological dysfunctions of many IEMs manifesting in the neonatal period is very nonspecific, such as poor feeding, poor sucking, apnea or tachypnea, vomiting, hypertonia, hypotonia, seizure, letharginess, consciousness change and coma. But after neonatal period, the signs of neurological deficits become specific and localized 2). The results of routine basal laboratory tests such as metabolic acidosis, hyperammonemia, lactic acidemia, ketonemia or hyperuricemia can give very important clinical clues for the diagnosis of IEMs 3, 4). Even no abnormal findings on routine laboratory test could be very important clue for NKH 5), sulfite oxidase deficiency and peroxisomal disorders. These various clinical manifestations of these diverse diseases can be categorized and summarized. This makes it essential that the practicing clinicians be familiar with the clinical presentations and symptomatic and systematic approaches of these disorders. The clinical manifestations of IEMs depends on the level of residual enzyme activity. If a mutation makes residual enzyme activity nearly zero, symptoms and signs start early on neonatal period or infantile period and called classical or typical form, but if there's some residaual enzyme activity of about 10-20%, he can live a healthy life until later and called juvenile onset or adult onset form. For organic acidopathies and fatty acid oxidation disorders, sudden aggravation of symptoms and signs on a stressful hypercatabolic status and Reye-like illness or recurrent reye-like illness 6). On acute hypercatabolic episode, the clinical manifestations and laboratory findings are same as classical form but rapidly normalized on treatment and could be a source of missing diagnosis. So if there's any possibilities of IEM on initial history takings and physical examinations, samples for confirmatory diagnostic tests should be stored on refriegerator or freezer. Case presentations Case 1 4 days old male neonate visited ER with the CC of sudden onset vomiting, poor feeding and letharginess. He was born as NFSD, with birth weight of 3.5 kg. There has been no problems after birth, with active sucking, active spontaneous movement, good muscle power until the initiation of symptoms. On physical examination at ER, liver was 2 FB palpable below Rt. subcostal margin, muscle power and tone was decreased markedly and normal neonatal reflexes such as Moro, rooting and sucking were decreased markedly. Routine laboratory tests showed ph: 7.15, CBC: 5, K, Ammonia: 350 mg/dl, GOT/

5 - Hong Jin Lee: Systematic Approach for the Diagnosis of IEM - GPT: 150/200 IU/L, Lactate/pyruvate: 5.6/1.5 mmol/l. Under the impression of organic acidopathies, urine organic acid analysis was done and showed Lactic acid: 550 (7-150 mmol/mol Cr), 3-OH-propionic: 1,500 (2-15 mmol/mol Cr), 3-Hydroxybutyric: 1,200 (0-15 mmol/mol Cr), Acetoacetic: 900 (0-10 mmol/mol Cr), Methylmalonic: 5 (0-7 mmol/mol Cr), Propionylglycine: 1,300 (0 mmol/mol Cr), Methylcitric: 950 (0-15 mmol/mol Cr) and diagnosis was propionic acidemia, classical form. Case 2 4 days old female neonate visited ER with the CC of sudden onset vomiting, poor feeding and letharginess. She was born as NFSD, with birth weight of 3.5 kg. There has been no problems after birth, with active sucking, active spontaneous movement, good muscle power. On physical examination at ER, liver was 2 FB palpable below Rt. subcostal margin, muscle power and tone was decreased markedly and normal neonatal reflexes such as Moro, rooting and sucking were decreased markedly. Routine laboratory tests showed ph 7.50, CBC: K, Ammonia: 1,500 mg/dl, GOT/GPT: 150/200 IU/L, Lactate/ pyruvate: 7.5/3.0 mmol/l. Organic acid analysis and aminoacid analysis was done and showed Lactic acid: 600 (7-150 mmol/mol Cr), 3-Hydroxybutyric: 1,000 (0-15 mmol/mol Cr), Acetoacetic: 1,000 (0-10 mmol/mol Cr), Orotic: 1,000 (0 mmol/mol Cr). Glutamine and alanine were elevated and citrulline, argininosuccinate and arginine were decreased and diagnosis was ornithine transcarbamylase deficiency. Case 3 4 Year old girl visited ER with the CC of seizure and consciousness change. On PMH, there has been no specific problem until recently. 4 Days PTV, high fever and sore throat developed and she have eaten nearly nothing after then. 2 Days PTV, vomiting developed and seizure and consciousness change followed. On physical examination, there was no meningeal irritation sign. On CSF examination, no pleocytosis detected but pressure was elevated (over 18 Cm H 2O) and protein was elevated (50 mg/dl). On LFT, glucose was low (20 mg/dl), GOT/GPT was elevated (350/400 IU/L). Ammonia was elevated up to 500 mg/dl. ph Was To Rule out Reye syndrome, late onset organic acidemias, late onset urea cycle disorders, fatty acid oxidation disorders, and urine organic acid analysis and plasma aminoacid analysis showed Lactic acid: 800 (7-150 mmol/mol Cr), 3-OH-propionic: 1,200 (2-15 mmol/mol Cr), 3-Hydroxybutyric: 1,000 (0-15 mmol/mol Cr), Acetoacetic: 1,000 (0-10 mmol/mol Cr), Methylmalonic: 8 (0-7 mmol/mol Cr), Propionylglycine: 1,300 (0 mmol/mol Cr), Methylcitric: 1,500 (0-15 mmol/mol Cr), and diagnosis was propionic acidemia, intermediate form. Case 4 6 year old boy visited ER with the CC of afebrile seizure. He has been treating as URI due to rhinorrhea, cough, and sputum for 2 days at a private clinic. On P/E, L/R: prompt, isocoric, N/S: negative, N/E: Lethargic state, muscle power was relatively preserved, and sensory was intact. On routine laboratory tests, VBGA (ph- PCO PO

6 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, BE) was mmhg-96 mmhg-11.8 mmol/l, Glucose: 8 mg/dl, Ammonia: 429 mmol/l, AST/ ALT (IU/L) 65/19, i-ca: 1.12 mmol/l, WBC- Hgb-Plt: 23, ,000. CSF study showed ph: 7.5, S.G: 1.004, Cell count: RBC 0, WBC 0, Chemistry: Protein 19 mg/dl, Glucose 49 mg/dl. To Rule out Reye syndrome, late onset organic acidemias, late onset urea cycle disorders, fatty acid oxidation disorders, and urine organic acid analysis and plasma aminoacid analysis showed Lactic: 145 (7-150 mmol/mol Cr), 3-Hydroxybutyric: 3,987 (0-15 mmol/mol Cr), 3-Hydroxyisovaleric: 559 (2-20 mmol/mol Cr), Ethylmalonic: 384 (1-20 mmol/mol Cr), Acetoacetic: 2,726 (0-10 mmol/mol Cr), Glutaric: 201 (0-15 mmol/mol Cr), Isobutyrylglycine: 389 (0-1 mmol/mol Cr), 2-Hydroxyglutaric: 2,910 (5-110 mmol/mol Cr), Isovalerylglycine: 237 (0-2 mmol/mol Cr). Follow up urine organic acid analysis after 24 hours IV glucose treatment showed markedly decreased (Lactic: 232, 3-Hydroxybutyric: 21, 3-Hydroxyisovaleric: 7, Ethylmalonic: 58, Acetoacetic: 14, Glutaric: 3, Isobutyrylglycine: 0, 2-Hydroxyglutaric: 477, Isovalerylglycine: 2). Diagnosis was Glutaric aciduria type II, mild form. Case 5 12 year old girl visited OPD with the CC of abnormal eye movement. On P/E, she showed choreoathetoid movement, hepatosplenomegaly. On CBC, severe anemia and thrombocytopenia detected. On imaging procedures, huge hepatosplenomegaly, rare factions of femur, Erlenmyer flask deformity of distal femur, avascular necrosis of femur head and flatyspondyly were detected. On BM examination, specific macrophage was detected and confirmed as Gaucher disease with enzyme study and molecular study. Case 6 8 year old boy visited OPD with the CC of intermittent severe pain of foot, aggravated on exercise and high temperature. On P/E, no Jt. swelling detected and multiple angiokeratoma on inguinal area and buttock visible. On slit lamp examination, whirl like corneal clouding visible. On audiometry, there was sensorineural hearing loss of high tone. On urinalysis there was moderate proteinuria. Hypertrophic cardiomyopathy was detected on 2- D echocardiography. Urine GL-3 was markedly elevated and enzyme assay and molecular study confirmed Fabry disease. Symptomatic approaches Systematic approaches for the diagnosis of IEM is very important and as follows: History Taking, Physical Examinations, Routine Laboratory Tests, Biochemical Screening Tests, Biochemical Confirmatory Tests, Pathologic Studies, Molecular Studies. Diseases of IEM were very diverse but they showed relatively narrow and specific spectrum of symptoms and signs that makes symptomatic and systematic approach for the diagnosis of IEM possible. On family history, dominant disorders, recessive disorders and mitochondrial disorders showed specific patterns. many mitochondrial respiratory chain disorders showed chracteristic maternal Inheritance pattern. Personal past medical history is also very important, especially if he or she had chronic progressive disorders or recurrent episodes; recurrent Reye-like illness. On physical examination, hepatomegaly, splenomegaly, cardio

7 - Hong Jin Lee: Systematic Approach for the Diagnosis of IEM - megaly, glossomegaly, gait disturbance, movement disorders (choreoathetosis or tremor) and angiokeratoma should be emphasis. From now on, some symptoms and signs of clinical importance with possible diagnosis of IEM will be presented. Alopecia, Brittle hair ㆍMenke s kinky hair disease ㆍArgininosuccinic aciduria ㆍLysinuric protein intolerance ㆍHomocystinuria ㆍMultiple carboxylase deficiency 7) ㆍAcrodermatitis enteropathica Anemia ㆍOrganic acidemias: BM suppression 8) ㆍLysosomal storage diseases: hypersplenism ㆍPyroglutamic aciduria: Hemolytic anemia ㆍDihydrofolate reductase defieicncy: Megaloblastic anemia ㆍCholesteryl ester storage disease: GI blood loss Angiokeratomatosis ㆍFabry disease 9) ㆍFucosidosis ㆍSialidosis Ataxia ㆍOrganic acidemias-mild late onset form: MMA, MSUD, 3-MGLTC, Hyperargininemia, Biotinidase def., GA I ㆍMitochondrial disorders 10) : Leigh SNE, Complex I def., Complex III def., PDHC def. 11), PC def. 11) ㆍLysosomal storage diseases: MLD, GM1, GM2, ML I, Fucosidosis ㆍPeroxisomal disorders: Refsum disease Bony Abnormalities ㆍArthritis, Arthralgia: Gout, Hyperoxaluria I, II, Gaucher, Alkaptonuria, Farber ㆍDysostosis multiplex, Coarse facial feature: MPS, ML, Oligosaccharidosis ㆍMarfanoid phenotype: Homocystinuria I ㆍProlidase def. ㆍA-Aminoadipic aciduria Cardiomyopathy, Cardiomegaly ㆍMitochondrial disorders: Complex III def., Complex IV def. ㆍFatty acid oxidation disorders 12) ㆍMucopolysaccharidosis: MPS IH, IS, II ㆍOligosaccharidosis: Fucosidosi ㆍPompe disease: Infantile form ㆍFabry disease ㆍEthanolaminosis Corneal clouding, Cataract ㆍMPS IH ㆍMannosidosis ㆍGalactosemia ㆍFabry disease ㆍHomocystinuria I ㆍCystinosis ㆍRefsum disease 13) ㆍCross syndrome Cherry red spot ㆍNieman Pick disease ㆍTay Sachs disease ㆍSandhoff disease ㆍGM1 gangliosidosis ㆍMucolipidosis I ㆍKrabbe disease

8 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, ㆍSialidosis I Liver cirrhosis ㆍTyrosinemia I ㆍGalactossemia ㆍWilson disease ㆍGSD I, IV, VI Coarsening of facial feature ㆍMucoplysaccharidosis: I, II, III, IV, VI ㆍOligosaccharidosis: Mannosidosis, Fucosidosis ㆍMucolipidosis II ㆍGM1 gangliosidosis ㆍN-Aspartylglucosaminuria Coma, Consciousness change ㆍUrea cycle disorders ㆍOrganic acidemias ㆍMitochondrial disorders ㆍNonketotic hyperglycinemia ㆍFructose-1,6-diphosphatase def. ㆍHereditary fructose intolerance Dementia ㆍMitochondrial disorders: Leigh SNE, Complex I def., Complex II def. ㆍLysosomal storage disease: Gaucher II, III, Nieman Pick ds ㆍMucopolysaccharidosis: MPS IH ㆍLeukodystrophies: MLD, ALD, Krabbe, Alpers, Neuronal ceroid lipofuscinosis Developmental delay ㆍMitochondrial disorders: Leigh SNE, Complex I def., Complex II def., PDHC def., PC def. ㆍLysosomal storage disease: Gaucher II, III, Nieman Pick ds, GM1 ㆍMucopolysaccharidosis: IH, III, VIII ㆍOligosaccharidosis: Mannosidosis, Fucosidosis ㆍFatty acid oxidation disorders ㆍHomocystinuria ㆍTyrosinemia I ㆍArginase def. Diarrhea ㆍCongenital chloridorrhea ㆍDisaccharidase deficiency ㆍGalactossemia ㆍGSD I ㆍHereditary fructose intolerance ㆍTyrosinemia ㆍLysinuria protein intolerance ㆍWolman disease ㆍPyroglutamic acidemia Dysarhtria, Slurred speech ㆍMethylmalonic aciduria (Cbl C, Cbl D) ㆍ3-Methylglutaconic aciduria ㆍHistidinemia ㆍa-Glutamyl cystein synthetase def. ㆍGM2 gangliosidosis, juvenile ㆍGM1 gangliosidosis with normal intelligence ㆍMLD ㆍALD ㆍNeuronal ceroid lipofuscinosis Fatty degenertion of Liver ㆍGlutaric acidemia II ㆍHereditary fructose intolerance ㆍGalactossemia (UT def.) ㆍFructose-1,6-diphosphatase def. 14) ㆍReye syndrome Hearing loss (Sensorineural) ㆍProlinemia ㆍFabry ds

9 - Hong Jin Lee: Systematic Approach for the Diagnosis of IEM - ㆍMitochondrial disorders: Complex I def., Complex III def. ㆍMucopolysaccharidosis: MPS II, MPS IV ㆍMannosidosis ㆍZellweger syndrome ㆍMetachromatic leukodystrophy ㆍWaardenburg syndrome ㆍAlport syndrome Hepatomegaly ㆍLysosomal storage disorders: Sphingolipidosis, Mucoplysaccharidosis, Oligosaccharidosis, Mucolipidosis ㆍDisorders of CHO metabolism: Glycogen storage diseases, Galactossemia, Hereditary fructose intolerance ㆍDisorders of AA: Urea cycle disoders, Organic acidemias ㆍZellweger syndrome Splenomegaly ㆍSphingolipidosis: NP, Gaucher, GM1, GM2, Farber, Wolman ㆍMucopolysaccharidosis: All type except IS, IV ㆍOligosaccharidosis: Mannosidosis, Fucosidosis ㆍMucolipidosis I ㆍProlidase def. ㆍGalactosemia (UT def.) ㆍGSD II, IV ㆍChediak Higashi syn Hyperacusis ㆍGM1 gangliosidosis ㆍGM2 gangliosidosis, Type I ㆍGM2 gangliosidosis, Type II Hyperactive syndrome ㆍPKU ㆍMPS III ㆍNeuronal ceroid lipofuscinosis Hypertonia (Spasticity) ㆍGlutaric aciduria type I ㆍArginase def. ㆍMaple syrup urine disease ㆍHomocystinuria III ㆍGSD III ㆍGaucher type 2 ㆍGM2 gangliosidosis ㆍFucosidosis ㆍLeigh SNE, PDHC def. ㆍLeukodystrophies: MLD, Krabbe, Canavan, Neuronal ceroid lipofuscinosis Hypotonia ㆍWerdnig Hoffman ds ㆍOrganic acidemias: Propionic acidemia, HMG CoA lyase def, 3-Methylcrotonylglycinemia, Holocarboxylase synthetase def., Pipecolic acidemia, Ethanolaminosis ㆍGlycogen storage diseases: Ia, II, III, VIII ㆍLysosomal storage diseases: Nieman Pick, GM1, GM2, ML II, ML IV, Mannosidosis, MLD ㆍPeroxisomal disorders: Zellweger syndrome ㆍMitochondrial disorders: Complex I def, Complex IV def., Leigh SNE, Fumarase def, PDHC def., PC def. Hypohydrosis ㆍFabry ds ㆍFamilial dysautonomia Macrocephaly ㆍGM2 gangliosidosis ㆍCanavan syndrome ㆍMPS VI

10 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, Microcephaly ㆍGaucher ds 2 ㆍNieman Pick ds ㆍPKU, Maternal PKU ㆍPDHC def. ㆍFumarase def. ㆍFormiminotransferase def. Hyperthermia ㆍLuft syndrome Macroglossia ㆍCongenital hypothyroidism ㆍPompe ds ㆍFucosidosis ㆍBeckwith Wiedman syndrome ㆍMitochondrial complex IV def. Muscle atrophy ㆍML I ㆍMLD ㆍGM2 gangiosidosis ㆍGSD III, GSD II-no muscle wasting ㆍHermansky-Pudlak syn ㆍWaardenburg syn ㆍCross syn Photophobia ㆍTyrosinemia II ㆍCystinosis ㆍChediak Higashi syn ㆍHermansky-Pudlak syn ㆍWaardenburg syn ㆍAlbinism Platyspondyly ㆍMPS: IH, IS, IH/IS, II, III, IV Refusal to feeding ㆍOrganic acidemias ㆍUrea cycle disorders ㆍLysinuric protein intolerance ㆍNonketotic hyperglycinemia ㆍGalactosemia (UT def.) ㆍHereditary fructose intolerance ㆍKrabbe ds Muscle cramping or pain ㆍMuscle phosphoglycerate mutase def. ㆍGSD V, VII, X (GSD III-no pain) ㆍFabry ds xtremity pain ㆍMitochondrial disorders Nystagmus ㆍGSD III ㆍML I, III ㆍMLD ㆍLeigh SNE ㆍTyrosinemia II ㆍPyruvate carboxylase def. ㆍChediak Higashi syn Proteinuria ㆍFabry ds ㆍWilson ds ㆍGSD I ㆍGalactosemia (UT def.) ㆍHereditary fructose intolerance Psychomotor retardation ㆍOligosaccharidosis: Mannosidosis, Fucosidosis ㆍMucolipidosis: ML II, ML IV ㆍSphingolipidosis: NP ds, GM1, GM2, Krabbe, Canavan ㆍPeroxisomal disorders ㆍMitochondrial disorders: Leigh SNE, PDHC

11 - Hong Jin Lee: Systematic Approach for the Diagnosis of IEM - def., PC def. ㆍFructose-1,6-diphosphatase def. Pulmonary involvement ㆍGaucher ds ㆍNP ds ㆍGSD II (aspiration pneumonia) Ptosis ㆍMyasthenia gravis ㆍMitochondrial myopathy Psychosis, Emotional lability ㆍWilson ds ㆍHyperargininemia ㆍMLD ㆍGaucher type 3 ㆍNieman Pick C ㆍALD Recurrent Infection ㆍGSD 1b ㆍGSD II (lung infection) ㆍProlidase def. ㆍMannosidosis ㆍChediak Higashi syn Renal failure ㆍHyperoxaluria ㆍCystinosis ㆍFabry ds ㆍGSD V (d/t myoglobinuria) Scoliosis ㆍMPS: IH, VI ㆍAspartyl glucosaminuria ㆍFucosidosis Seizure ㆍUrea cycle disorders ㆍOrganic acidemias: MMA, PA, IVA, Multiple carboxylase def., Prolinemia, B6 responsive sz, NKH ㆍMitochondrial disorders: Complex I, Leigh SNE, PC def., PDHC def., ㆍGalactosemia ㆍGSD: GSD 0, GSD 1, GSD III ㆍLysosomal storage disorders: Sialidosis, Neuronal ceroid ipofuscinosis, MLD, Krabbe, Alpers, Gaucher 3, GM2, ML I ㆍHomocystinuria I, III ㆍSulfite oxidase def. ㆍBH4 deficiency ㆍFormiminotransferase def. Vomiting ㆍUrea cycle disorders ㆍOrganic acidemias: PA, 3-HMG aciduria, ketolytic defect, IVA, MSUD, Holocarboxylase synthetase def., Pyroglutamic acidemia ㆍGalactosemia (UT def.) 15, 16) ㆍTyrosinemia ㆍPKU ㆍHereditary fructose intolerance ㆍLeigh syn ㆍWolman ds Weakness ㆍMitochondrial disorders: Leigh SNE, Complex I, III. IV def. ㆍSphingolipodosis: GM1, Fabry, MLD ㆍGSD: GSD II, III, X ㆍRefsum ds ㆍCarnitine def. After symptomatological evaluation, routine

12 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, basic laboratory tests such as CBC, U/A, LFT, Ammonia, Gas analysis, Lactate/Pyruvate can give you very important clue also. Initial sample is very important. The organic acid pattern of mild form normalizes rapidly after infusion of IV glucose and that coul be major source of misdiagnosis. So if there's any possibility of IEM, Store urine sample for organic acid analysis and aminoacid analysis in refriegerator or freezer before IV glucose infusion. Metabolic acidosis ㆍOrganic acidemias: all ㆍGSD I, III (RTA) ㆍGalactosemia (UT def.) ㆍCarnitine def. ㆍMitochondrial disorders: PDHC def., PC def. Hyperammonemia ㆍUrea cycle disorders: Severe. CPS, OTC, AS, AL, Arginase, NAGS, Lysinuric protein intolerance, HHH syndrome ㆍOrganic acidemias: Moderate ㆍFatty acid oxidation disorders: MCAD def. ㆍReye syndrome ㆍKetolytic defects ㆍTransient hyperammonemia of newborn Hyperketosis, Ketonuria ㆍOrganic acidemias ㆍGSD I, 0 ㆍKetolytic defects ㆍFructose -1,6-diphosphatase def. ㆍPyruvate carboxylase def. Hyperuricemia ㆍGout ㆍLesch-Nyhan syn ㆍGSD I ㆍHyperoxaluria I, II ㆍHereditary fructose intolerance ㆍHereditary fructose-1,6-diphosphatase def. ㆍTumor lysis syn ㆍDKA ㆍDown syn Hypoglycemia ㆍGSD: 0, I, III, VIII ㆍGalactosemia: UT def. ㆍHereditary fructose-1,6-diphosphatase def ㆍHerediary fructose intolerance ㆍMitochondrial disorders: PDHC def., PC def. OXPHOS def. ㆍFatty acid oxidation disorders: Carnitine def. ㆍOrganic acidemias: PA, MSUD ㆍTyrosinemia I Lactic acidosis ㆍMitochondrial disorders: PDHC def., PC def., Respiratory chain disorders, ㆍGSD 0, I ㆍFAOD: Carnitine d.ef ㆍAlpers syn Liver dysfunction ㆍTyrosinemia ㆍGalactosemia ㆍWilson ds ㆍGaucher ds ㆍGSD IV, VI, IX, XI ㆍAlpers syn ㆍZellweger syn ㆍHMG aciduria ㆍHereditary fructose intolerance

13 - Hong Jin Lee: Systematic Approach for the Diagnosis of IEM - Neutropenia ㆍGSD Ib ㆍChediak Higashi syn ㆍLysinuris protein intolerance ㆍOrganic acidemias: MMA, PA, IVA Thrombocytopenia ㆍGaucher ds ㆍOrganic acidemias: MMA, PA, IVA ㆍHereditary fructose intolerance ㆍChediak Higashi syn Foamy Histiocyte in BM ㆍNieman Pick ds ㆍGaucher ds ㆍGM1 gangliosidosis type I ㆍFucosidosis ㆍFabry ds ㆍWolman ds After clinical approaches are done, biochemical screening tests such as organic acid analysis of urine, aminoacid analysis of plasma, Tandem MS analysis of DBS, including GL-3, acylcarnitine profiles for FAOD, and urine GAG can give you much more precise informations. These tests except urine GAG are also biochemical confirmatory tests. Enzyme assay is final biochemical confirmatory test, if feasible. But it's not so easy to do enzyme assay because of rareness. Pathologic diagnosis with peripheral blood smear, BM, liver or L/N can give you important clues for diagnosis of lysosomal storage disorders and glycogen storage diseases but no specific findings of organic acidopathies, aminoacidopathies and urea cycle disorders. That's the reason why autopsy can not give any informations about these disorders. Molecular Studies such as CGH, PCR and nowadays NGS can give you confirmatory results. Conclusion IEMs are very complex and embarassing disease groups but if meticulous history taking and basal laboratory tests can categorize and summarize them into relatively small differential diagnosis lists and make systemic diagnostic approach possible. 한 글 요 약 유전성대사장애질환의 진단과 치료는 최근들어 비 약적인 발전을 하고 있으며, 치료가 불가능하여 대증 적인 치료만이 가능하였던 많은 병들이 치료가 가능하 여지고 있다. 이러한 사실은 비가역적인 후유증이 생 기기전의 조기진단의 중요성을 더 크게 한다. 유전성 대사장애질환은 현재 밝혀진 것만 하더라도 수백 가지 의 질병에 이르며, 가까운 미래에 그 수는 수천에 이를 것으로 전망되고 있다. 이와 같은 질병의 다양성과 그 증상 및 임상적발현의 다양성은 임상의들이 정확한 진 단에 이르는데 크나큰 장애요인이 되고 있다. 신생아 기와 영아기 초기의 임상적인 발현은 비특이적이지만 나이가 들어가면서 다양한 특징적인 증상을 나타내게 된다. 같은 질병일지라도 잔류효소농도(residual enzyme activity)가 거의 없는 경우에는 신생아기 또는 영아기 등 이른시기에 증상이 나타나지만 잔류효소농 도가 어느 정도 남아 있는 경우에는 늦게 소아기 또는 성인기에 증상을 나타내며, 유기산이나 지방산대사이 상의 경우에는 이화작용이 증가되는 스트레스상태에 서 갑작스런 악화를 보일 수도 있다. 본 논문에서는 이 러한 다양한 증상과 검사소견들을 정리하여 보고, 그 러한 증상을 일으키는 주된 질병들을 정리하여 감별진 단과 검사를 체계적으로 접근할 수 있도록 하였다

14 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp123~134, References 1) Hong Jin Lee. Systematic approach for the diagnosis of IEM in the neonatal period. J KSIMD 2014;14: ) Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C. A clinical approach to inherited metabolic disorders. In Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter J, eds. Inborn metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 4th edn. Berlin: Springer- Verlag, ) Burton BK. Nadler HL. Clinical diagnosis of inborn errors of metabolism in the neonatal period. Pediatrics 1978;61: ) Goodman SI. Inherited metabolic disease in the newborn: approach to diagnosis and treatment. Enzyme 1987;38: ) Tada K, Kure S. Non-ketotic hyperglycinaemia: molecular lesion, diagnosis and pathophysiology. J Inherit Metab Dis 1993;16: ) Chalmers PT, Lawson AH. Organic acids in man, Chapman and hall, 1982, Vol I. 7) Nyhan WL. Multiple carboxylase deficiency. Int J Biochem 1988;20: ) Mahoney MJ. Organic acidemias. Clin Perinatol 1976;3: ) Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et. al. Fabry Disease, an Under-Recognized Multisystemic Disorder: Expert Recommendations for Diagnosis, Management, and Enzyme Replacement Therapy. Annals of Int Med 2003;138: ) Di mauro S, Bonilla E, Zeviani M, Servidei S, De Vivo DC, Schon EA. Mitochondrial myopathies. J Inherit Metab Dis 1987;10(suppl 1): ) De Meirleir L. Disorders of pyruvate metabolism. Handb Clin Neurol 2013;113: ) Lund AM, Skovby F, Vestergaard H, Christensen M, Christensen E. Clinical and biochemical monitoring of patients with fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis 2010;33: ) Braverman NE1, D'Agostino MD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev 2013;17: ) Hommes FA. Inborn errors of fructose metabolism. Am J Clin Nutr 1993;58(5 Suppl):788S-95S. 15) Kitagawa T. Hepatorenal tyrosinemia. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2012;88: ) Devictor D, Tissieres P, Afanetti M, Debray D. Acute liver failure in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:

15 대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(2):135~141 원 저 한국인 좌심실 비대증 환자들에서 파브리병 선별검사의 의의 성균관의대 삼성서울병원 진단검사의학과 1, 소아청소년과 2, 내과 3, 서울대학교병원 내과 4 박형두 1 ㆍ조성윤 2 ㆍ이수연 1 ㆍ전은석 3 ㆍ박승우 3 ㆍ이상훈 3 ㆍ이상철 3 최진오 3 ㆍ박성지 3 ㆍ장성아 3 ㆍ김형관 4 ㆍ기창석 1 ㆍ김종원 1 ㆍ진동규 2 Objectives: Fabry disease (FD) is a lysosomal storage disease caused by the inappropriate accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) in tissues due to a deficiency in the enzyme α-galactosidase A. Hypertrophic cardiomyopathy is one of the chronic complications of FD. We tried to evaluate the prevalence of Fabry disease in the Korean patients with left ventricular hypertrophy (LVH). Methods: A total of 257 patients with LVH were recruited and they were 172 males (mean 56 years, range years) and 84 females (mean 66 years, range years). Urinary Gb3 was used to screen FD by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Confirmatory tests were done by alpha-galactosidasea activity using fluorometric assay and by GLA mutation analysis using sequencing. Results: Four patients were screening positive by urinary Gb3 analysis (cutoff, 25 ug/mmol creatinine). But, one female patient was diagnosed with FD confirmed by enzyme analysis in leukocytes as well as by genetic analysis (1/257 patients, 0.4%). She showed 54.3 ug/mmol creatinine of Gb3 and 15.5 nmole/hr/mg protein (reference range, 55.2±12.7 nmole/hr/mg protein) of alphagalactosidase A activity. And she had a heterozygous GLA mutation of c.796g>a (p.d266n). Her daughter was found to be a carrier for FD confirmed by GLA mutation analysis. Asymptomatic carrier showed 25.5ug/mmol creatinine of Gb3 and 42.5 nmole/hr/mg protein (reference range, 55.2±12.7 nmole/hr/mg protein) of alpha-galactosidase A activity. Conclusions: The prevalence of FD in Koran patients with LVH was detected as 0.4%. Although the prevalence seems to be low, screening studies are of great importance for detecting hidden cases as well as for identifying other effected family members. 2) 서 파브리병(Fabry disease, OMIM )은 리소 좀 효소인 alpha-galactosidase A의 결핍으로 인하여 리소좀에 sphingolipidglobotriaosylceramide (Gb3) 가 축적되어 여러 장기에 이상을 일으키는 질병이다. 파브리병을 유발하는 GLA 유전자는 염색체 Xq22에 론 책임저자: 진동규, 서울특별시 강남구 일원로 81 성균관의대 삼성서울병원 소아청소년과 Tel: 02) , Fax: 02) 위치하며, 7개의 엑손으로 구성되어 있다. 성염색체 열 성유전 양상을 보이지만, 여성 보인자들의 약 70%가 파브리병의 증상을 경험하는데, 일반적으로 남성 환자 들보다 발병연령이 늦고 증상이 경미한 것으로 알려져 있다 1). 파브리병은 증상의 발현으로부터 진단까지의 기 간이 매우 길고, 증상을 보이는 장기가 한 가지일 수도 있어 진단을 내리기가 쉽지 않다. MacDermot 등의 보고에 의하면, 98명의 남성 파브 리병 환자들은 평균 21.9세에 진단되었으며, 관찰되는 주요 증상은 감각신경성 난청(78%), 신경병성 통증 (77%), 뇌혈관질환(24%), 신부전(30%) 등이 있었다

16 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp135~141, ). 피부 증상으로는 혈관각화종(angiokeratoma)이 특 징적인데, 엉덩이, 사타구니, 배꼽 주위, 손톱 끝 등 주 로 한 부위에 국한하여 붉은 색에서 갈색을 보이는 가 루 같은 발진을 보인다. 남자의 53%, 여자의 28%에서 저한증(hypohidrosis)을 보이며 때로는 땀이 전혀 나 지 않기도 한다. 대개 발작적으로 타는 듯한 통증을 간 헐적으로 경험하게 되며 파브리병 환자의 70%에서 급 성 통증을 호소한다. 통증은 아세트아미노펜이나 부루펜 과 같은 진통제로는 완화되지 않으며, 육체적 활동이나 온도 증가, 스트레스 등에 의해 유발되기도 한다. 진동 이나 온도 감각이 떨어지기도 하며, 소화기 증상으로 절반 정도의 환자가 복통을 호소한다. 변비와 설사를 반복하여 과민성 대장 증후군으로 오인되기도 하지만, 염증성 변화를 보이지는 않는다. 안과적 증상으로 각막 혼탁(corneal opacities)이 상당히 특징적이며 남자 환 자의 90%, 여자 환자의 75%에서 경험한다. 감각신경 성 청력장애가 급성으로 일어나 수 시간에서 수 일 동안 지속되다가 회복되는 증상이 환자의 5-30%에서 일어 나는데, 대부분의 환자에서 진행되어 남자는 30대, 여 자는 50대에 난청이 생기게 된다. 신장 증상에서는 단 백뇨가 가장 초기 증상이며. 남자 환자의 50%에서 단 백뇨를 보이다가 40대에 만성신부전을 경험한다. 파브 리병에서 가장 심각한 신경학적 합병증으로는 뇌경색 이 있는데, 남자환자는 평균 34세, 여자환자는 평균 54 세에 발병한다. 전체적으로 파브리병 환자의 25%가 경 험하므로 55세 미만의 뇌경색 환자에서는 파브리병을 감별할 필요가 있다. 파브리병의 심혈관계 증상은 환자 의 50% 이상에서 나타나는데, 좌심실비대가 가장 흔하 고, 부정맥이나 판막 질환을 보이기도 한다. 다기관 침 범을 보이는 전형적인 파브리병과 달리 심장 증상만을 보이는 변이형 파브리병은 주로 심근비대를 보이는 특 징이 있고, 설명되지 않는 좌심실비대를 보이는 경우에 파브리병을 의심해야 한다 3). 여러 증상 중 피부, 소화기, 눈, 귀 등의 증상이나 통 증은 다소 비특이적이어서 그것만으로 파브리병을 의심 하기에는 어려운 점이 많고 생명에 위협을 가할 정도로 위중하지도 않다. 하지만, 만성신부전 등의 신장 증상, 뇌경색 등의 신경계 증상, 좌심실비대증 등의 심혈관계 증상은 매우 치명적일 수 있으며, 환자에 따라 이들 세 장기 중 한 개의 증상만을 보일 수도 있기 때문에 이들 질환에서 파브리병을 감별해내는 것은 매우 중요할 수 있다. 본 연구에서는 좌심실비대증을 보이는 한국인 환 자들을 대상으로 파브리병의 빈도를 알아보고자 하였 으며, 선별검사 후 양성인 환자들을 대상으로 확진검사 까지 시행하였다. 대상 및 방법 1. 환자군 선정 삼성서울병원과 서울대학교병원 순환기 내과에서 심 초음파와 심전도를 통해 좌심실비대증을 진단받은 30 세 이상의 남성과 40세 이상의 여성 환자들을 연구 대 상으로 선정하였다. 심초음파 검사에서 확장기 말에 측 정한 좌심실 심근의 두께가 13 mm 이상인 경우 좌심 실비대로 정의하였다. 좌심실비대를 확인할 수 이는 심 전도 기준은 Sokolow-Lyon index 4, Cornell voltage criteria 5, Voltage-based criteria (Lead I: R wave >14 mm, Lead avr: S wave >15 mm, Lead avl: R wave >12 mm, Lead avf: R wave >21 mm, Lead V5: R wave >26 mm, Lead V6: R wave >20 mm) 등 3가지 기준 중 2개를 만족시키는 경우로 하였다. 상 기 심초음파와 심전도 기준을 모두 충족하는 환자들 중 에서 다음의 아홉 가지 사항 중 한 가지 이상에 해당하 는 환자를 최종 연구 대상으로 선별하였다; (1) 말기 신 부전, 뇌경색, 심실 비대증의 가족력이 성염색체 유전 형태로 있는 경우, (2) 각막 혼탁으로 안과 진료를 받는 환자, (3) 뇌경색의 과거력이 있는 경우, (4) 무작위 소 변 검사에서 단백뇨가 있을 경우 24시간 소변의단백을 측정하여 150 mg/day 이상인 경우, (5) 혈청 creatinine이 1.3 mg/dl를 초과하는 경우, (6) 사타구니나 배꼽 주위, 엉덩이 부위에 혈관각화종이 있는 경우, (7) 아세트아미노펜 등 통상적인 진통제에 반응이 없는 급 성 발작성 통증을 간헐적으로 경험한 경우, (8) 저한증 이나 무한증이 있는 경우, (9) 감각신경성 난청을 진단 받은 경우

17 - 박형두 외 13인: 한국인 좌심실 비대증 환자들에서 파브리병 선별검사의 의의 - Fig. 1. GLA mutations detected by PCR sequencing analysis. The patient and her daughter had a heterozygote mutation of c.796g>a (p. D266N). 한편, 환자들 중 연구 대상 선정 제외 기준은 다음과 같다; (1) 심초음파상 대동맥 협착이 있는 경우, (2) 심 초음파상 outflow gradient 30 mmhg인 경우, (3) 심실 비대증의 가족력이 상염색체 우성 유전 형태로 있 는 경우, (4) 호흡곤란, 부종 등 심한 심부전 증상으로 연 1회 이상 입원하는 경우. 2. 파브리병의 진단 연구 참여에 동의한 피험자들은 동의서 작성 후 3 ml 정도의 채뇨를 시행하였다. 파브리병 여부를 선별 하기 위하여 고성능액체크로마토그래피-탠덤질량분석 기(Waters 2,795/Quatro micro, Waters, Milford, MA, USA)를 이용하여 기존 문헌의 방법을 참고하여 소변 Gb3 농도를 측정하였다 6). 소변 Gb3 검사의 cutoff는 25 ug/mmol creatinine이며, 이보다 높게 측정 된 환자들은 파브리병을 의심하여 확진검사를 추가로 시행하였다. 확진검사는 alpha-galactosidase A 활성 도 측정을 통한 생화학적 검사와 GLA 유전자 돌연변 이 유무를 통한 분자유전학적 검사로 이루어졌으며, 리 튭헤파린 튜브와 EDTA 튜브에 각각 채혈하여 검사하 였다. 말초혈액 백혈구의 alpha-galactosidase A 활성도 를 형광분석법(fluorometric assay)으로 측정하였으며, 정상대조군과 선별검사 양성인 환자의 효소활성도를 함 께 측정하였다. GLA 유전자의 돌연변이는 말초혈액으 로부터 추출한 DNA를 대상으로 중합효소 연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 후 염기서열분 석법(sequencing)으로 확인하였다. PCR과 염기서열분 석에 사용된 시발체(primer)는 저자들이 디자인하였으 며, 사용된 장비는 각각 thermal cycler (Model 9700; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)와 ABI Prism 3100xl 분석기(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)였다. 염기서열분석 결과는 sequencher 소프트웨어(version , Gene Codes Corp., Ann Arbor, MI, USA)를 이용하여 분석하였으 며, NM_ 를 GLA 유전자 분석의 참고염기서 열로 하였다. 결 과 본 연구에 참여한 환자들은 모두 257명이었으며 그 중 남성이 172명(평균 56세, 범위 30-81세), 여성이 84명(평균 66세, 범위 45-85세)이었다. 남성 및 여성

18 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp135~141, 환자들의 평균 소변 Gb 농도는 각각 8.2 ug/mmol creatinine (표준편차, 5.5 ug/mmol creatinine)과 11.0 ug/mmol creatinine (표준편차, 8.1 ug/mmol creatinine)이었다. Cutoff인 25 ug/mmol creatinine 을 초과한 경우는 4명(남성 2명, 여성 2명)이었으며, 각각 34.6, 38.8, 41.6, 그리고 54.3 ug/mmol creatinine의 소변 Gb3 농도를 보였다. 이들 4명의 환자들을 대상으로 GLA 유전자에 대한 염기서열분석 검사를 시행한 결과, 34.6, 38.8, 41.6 ug/mmol creatinine의 소변 Gb3 농도를 보였던 3명 에서는 GLA 유전자 돌연변이가 관찰되지 않았다 ug/mmol creatinine의 Gb3 농도를 보였던 1명의 여 성 환자에서는 GLA 유전자에서 c.796g>a (p.d266n) 돌연변이가 이형접합체로 관찰되었다(Fig. 1). 이 돌연 변이는 기존에 다른 파브리병 환자에서 보고된 바 있는 과오돌연변이(missense mutation)였다. 한편, 환자의 말초혈액에서 시행한 alpha-galactosidase A 활성도 는 15.5 nmole/hr/mg protein으로 참고범위(55.2± 12.7 nmole/hr/mg protein)보다 감소되어 있었으며, 동시에 검사한 정상대조군의 60.4 nmole/hr/mg protein 보다 낮은 결과를 보였다. 추가로, 파브리병으로 진단된 여성 환자의 자녀에 대해 파브리병 관련 검사를 시행하였다. GLA 유전자 검사에서 환자의 딸도 엄마와 같은 GLA 돌연변이(c. 796G>A)를 가지고 있었으며, alpha-galactosidase A 활성도는 42.5 nmole/hr/mg protein, 소변 Gb3 농도 는 25.5 ug/mmol creatinine을 나타냈다. 고 찰 우리나라에서는 파브리병에 대한 신생아 선별검사가 아직까지 정책적으로 이루어지지 않을 뿐 아니라, 정확 한 유병률도 밝혀져 있지 않다. 하지만, 파브리병의 비 특이적인 증상으로 인하여 진단되지 못한 환자들이 많 을 것으로 추정되며, 파브리병의 선별검사가 환자들의 조기 진단 및 치료에 기여할 수 있을 것으로 생각되어 본 연구를 진행하였다. 좌심실비대증은 파브리병으로 인한 심장의 기능적/해부학적 문제 중 가장 흔한 증상 으로 남성 환자들의 60%에서 발현되었다는 보고가 있 다 7). 이후 1453명의 파브리병 환자들을 분석한 대규모 연구에서도 남성 환자들의 41%와 여성 환자들의 24% 가 좌심실비대증을 가지며 평균적으로 28.7세와 34.1 세에 발병했다는 보고가 있다 8). Linthorst 등이 고위험 인구집단에서의 파브리병 빈도를 조사한 바에 의하면, 좌심실 비대증 환자들을 대상으로 한 연구들에서 파브 리병의 유병율이 남성에서는 %, 여성에서는 %까지 다양한 것으로 조사되었다 9). 좌심실비 대증을 가진 남성 일본인 환자들 230명을 대상으로 시 행한 선별검사에서 7명(3%)이 낮은 혈장 alpha-galactosidase A 활성도를 보였고, 이들은 GLA 유전자 돌연 변이를 가지고 있거나 mrna의 양이 유의하게 감소되 어 있었다 10). 이는 본 연구에서 172명의 남성 좌심실비 대증 환자들 중 파브리병으로 진단된 경우가 하나도 없 었던 것과 비교되는 결과이다. 84명의 여성 좌심실비대 증 환자들에서도 1명만 파브리병으로 진단됨으로써 기 존 보고들에 비하여 상대적으로 낮은 환자 빈도(1.2%) 를 보였고, 총 257명의 좌심실비대증 환자들 중 오직 1 명만 파브리병으로 확인된 것은(0.4%) 한국인에서 좌 심실비대증이 파브리병의 주요 증상이 아닐 수도 있다 고 할 수 있겠다. 소변 Gb3가 양성이었지만 GLA 돌연변이가 없었던 나머지 환자 3명 중 1명은 소변 creatinine 농도가 13.6 mg/dl로 매우 낮았음을 고려하면, 41.6 ug/mmol creatinine으로 계산된 Gb3 결과가 정확한 값이라고 보 기 어려운 면이 있다. 나머지 2명이 소변 Gb3를 이용한 선별검사에서 위양성을 보이기는 했지만, 파브리병 환 자 2명이 모두 cutoff를 초과하는 농도를 보였기에 적어 도 위음성 소견은 관찰되지 않았다고 할 수 있다. 기존 의 많은 연구들은 파브리병의 선별검사로서 alphagalactosidase A 활성도를 측정하였는데, 이 방법으로 는 여성 환자들의 30% 정도를 발견하지 못하는 한계 점이 있는 것을 고려한다면 9), 소변 Gb3 측정이 선별검 사로서의 의의를 충분히 갖추고 있다고 할 수 있겠다. 뇌경색 환자들을 대상으로 한 경우 남자는 4.9% (21/342명), 여자는 2.4% (7/289명)의 유병률을 보고 하며 원인 모를 뇌졸중이 발병한 젊은 환자들에서는 파

19 - 박형두 외 13인: 한국인 좌심실 비대증 환자들에서 파브리병 선별검사의 의의 - 브리병을 반드시 고려해야 한다는 보고도 있었다 11). 하 지만, 1,662명의 투석 환자들을 대상으로 파브리병을 선별한 연구에서 2명의 남성 환자만 확인되어 0.12 % 의 유병율을 보이고 여성에서는 한 명도 파브리병을 가 지고 있지 않았다는 보고를 고려하면 12), 심장이나 신장 기능 이상과 같이 파브리병의 주요 증상을 보이는 질환 군을 대상으로 선별검사를 시행해도 실제 파브리병을 가지는 환자들이 많지는 않은 것을 유추할 수 있다. 선별검사 양성이면서 GLA 돌연변이를 보였던 유일 한 환자는 폐쇄성 비후성심근병증(obstructive hypertrophic cardiomyopathy), 두근거림(palpitation), 왼 손 저림 등의 증상이 있었지만, 파브리병의 전형적 증 상인 혈관각화종, 말단감각이상(acroparesthesia), 각 막 혼탁 등의 증상은 진단 당시까지 관찰되지 않았다. 겨드랑이 외에는 땀이 잘 나는 편이 아니라고 하였으며 (저한증), 초등학교 시절 이후 온도 차이가 심하면 손끝 과 발끝이 바늘로 찌르듯이 아팠다고 하였는데, 이는 파 브리병의 특징적인 증상이라고 할 수 있다. 알부민뇨증 (albuminuria)은 없었으며, 혈청 creatinine은 증가되 지 않았다. 환자는 파브리병으로 진단된 후 더 이상 다 른 장기로의 증상 악화를 방지하고 침범된 기관의 기능 을 호전시키기 위하여 파브라자임(Fabrazyme) 효소보 충요법을 시행중이다. Germain 등의 연구에 의하면, 치 료받지 않은 남성 파브리병 환자들은 agalsidase-beta 효소 치료를 받은 그룹에 비하여 3.4배의 높은 위험도 로 좌심실 크기가 빨리 증가하였으며(odds ratio 3.43; 95% 신뢰구간 ; P=0.0415), 2년 이상의 효소 치료가 좌심실 크기를 개선하거나 안정화시킨다고 결론지었다 13). 이는 파브리병의 주요 심장 질환인 좌심 실 비대증이 적절한 효소 치료로 호전되며, 조기 진단 및 치료가 필요함을 시사한다고 할 수 있다. 한편, 가족검사에서 환자의 딸은 환자와 같은 GLA 돌연변이를 이형접합체로 가지고 있었으며, alphagalactosidase A 활성도는 참고범위의 하한치에 해당 하였고, 소변 Gb3 농도 역시 cutoff를 경미하게 초과하 는 정도이기에 파브리병의 보인자로서 가질 수 있는 효 소활성도 및 그에 따른 Gb3 농도라고 사료되었다. 대 부분의 남성 환자들은 매우 높은 Gb3 농도를 보이지만, 여성 환자들은 Gb3 증가 정도가 경미할 수 있으며, 본 연구에서도 이에 부합하는 소견을 보였다. Gb3는 파브 리병에서 축적되는 대사물질로서, 질량분석기를 이용하 여 혈장이나 소변에서의 농도를 측정하는 방법이 파브 리병을 가진 남성 또는 여성 환자들을 선별적으로 진단 하는데 유용한 것으로 알려져 있다 14, 15). 본 연구에서 파브리병 환자의 가족에 대해 증상 발현 전에 파브리병 을 조기에 진단한 것을 고려한다면, 선별검사의 의의가 충분하다고 사료된다. 환자의 딸은 파브리병 보인자로 확진된 후 시행된 심장, 신장, 눈, 귀 등의 진료에서 아 직까지 이상 소견이 관찰되지 않았으며, 6개월-1년 간 격으로 추적검사를 받도록 권고하였다. 최근에는 신생아들의 혈액여과지에서 alpha-galactosidase A 활성도를 측정함으로써 증상이 발생하기 전 에 파브리병을 선별하려는 시도도 있으며, 감소된 효소 활성도를 기준으로 남아 3,100명당 1명의 높은 비율로 파브리병이 관찰되었다는 보고도 있다 16). 파브리병이 성 염색체 열성유전 방식을 보이지만, 1개의 GLA 돌연변 이를 가지는 여성들도 보인자라고 안심할 수 없다. 왜 냐 하면, 여러 장기에 다양한 증상을 나타내는 여성 환 자들이 드물지 않으며 이런 경우에는 적극적인 치료가 요구되기 때문이다 17). 60명의 여성 파브리병 환자들을 조사한 연구에서는 신부전, 뇌혈관질환, 신경병성 통증 등 파브리병의 특징적인 증상을 가지는 경우가 많았으 며, 생존 연령 중앙값이 70세로 일반 인구집단에 비해 15년 정도 짧았다 2). 이는 남성 환자들뿐만 아니라 보인 자인 여성들을 적극적으로 선별하여 적극적으로 치료하 는 것이 좋은 예후를 갖는데 필요함을 시사한다. 본 연구에서는 파브리병의 만성 합병증 중 심장 질 환을 주로 보이는 환자들, 그 중에서도 빈도가 높은 좌 심실 비대증 환자들을 대상으로 파브리병의 빈도를 조 사하고자 하였다. 기존 문헌과 달리 한국인 좌심실 비대 증을 가진 환자들에서 파브리병의 유병율은 상대적으로 낮은 것으로 사료된다. 증상 발현 전 환자 또는 보인자 를 진단할 수 있는 장점이 있기에 파브리병의 선별검사 로서 소변 Gb3 검사가 유용하다고 할 수 있다

20 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp135~141, Acknowledgements This study was supported by a grant from the Korea Health Technology R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (A120030). 한 글 요 약 목적: 파브리병(Fabry disease)은 alpha-galactosidase A의 결핍으로 인하여 리소좀에 globotriaosylceramide (Gb3)가 축적되어 여러 장기에 이상을 일으 키는 질병이다. 본 연구에서는 파브리병의 만성 합병증 중 심장 질환을 주로 보이는 환자들, 그 중에서도 좌심 실 비대증을 보이는 한국인 환자들을 대상으로 파브리 병의 빈도를 알아보고자 하였다. 방법: 좌심실비대증을 진단받은 환자 257명을 연구 대상으로 선정하였고, 남성이 172명(평균 56세, 범위 30-81세), 여성이 84명(평균 66세, 범위 45-85세) 이었다. 파브리병 선별을 위하여 고성능액체크로마토그 래피-탠덤질량분석기를 이용하여 소변 Gb3 농도를 측 정하였다. 확진은 형광분석법에 의한 말초혈액의 alphagalactosidase A 활성도와 염기서열분석법에 의한 GLA 유전자 돌연변이 유무를 검사하여 이루어졌다. 결과: 소변 Gb3 검사에서 cutoff (25 ug/mmol creatinine)를 초과하는 환자는 4명이었지만, 최종적으 로 추가 검사를 통해 진단된 파브리병 환자는 여성 환 자 한 명이었다(1/257명, 0.4%). 확진된 환자는 54.3 ug/mmol creatinine의 Gb3 농도와 15.5 nmole/hr/ mg protein (참고범위, 55.2±12.7 nmole/hr/mg protein)의 alpha-galactosidase A 활성도를 보였다. GLA 유전자에서는 c.796g>a (p.d266n) 돌연변이 가 이형접합체로 관찰되었다. 추가로 시행한 가족검사 에서 환자의 딸은 아직 파브리병의 증상을 보이지 않았 지만, 엄마와 같은 GLA 돌연변이(c.796G>A)를 가지 고 있었으며, alpha-galactosidasea 활성도는 42.5 nmole/hr/mg protein, 소변 Gb3 농도는 25.5 ug/ mmol creatinine을 나타냈다. 결론: 한국인 좌심실 비대증을 가진 환자들에서 파 브리병의 유병율은 0.4%였다. 유병율이 낮아 보임에도 불구하고, 파브리병 진단 전 환자와 가족 구성원을 발견 할 수 있는 장점 덕분에 선별검사의 의의가 있는 것으 로 사료된다. 참 고 문 헌 1) Clarke JT. Narrative review: Fabry disease. Ann Intern Med 2007;146: ) MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson- Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001;38: ) Beer G, Reinecke P, Gabbert HE, Hort W, Kuhn H. Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Z Kardiol 2002;91: ) Sokolow M and Lyon TP. The ventricular complex in left ventricular hypertrophy as obtained by unipolar precordial and limb leads. Am Heart J 1949; 37: ) Casale PN, Devereux RB, Alonso DR, Campo E, Kligfield P. Improved sex-specific criteria of left ventricular hypertrophy for clinical and computer interpretation of electrocardiograms: validation with autopsy findings. Circulation 1987;75: ) Auray-Blais C, Cyr D, Mills K, Giguere R, Drouin R. Development of a filter paper method potentially applicable to mass and high-risk urinary screenings for Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2007;30:106. 7) Senechal M and Germain DP. Fabry disease: a functional and anatomical study of cardiac manifestations in 20 hemizygous male patients. Clin Genet 2003;63: ) Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, Elliott P, Linhart A, Beck M, et al. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2009;46: ) Linthorst GE, Bouwman MG, Wijburg FA, Aerts JM, Poorthuis BJ, Hollak CE. Screening for Fabry disease in high-risk populations: a systematic review. J Med Genet 2010;47: ) Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1995;333: ) Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366:

21 - 박형두 외 13인: 한국인 좌심실 비대증 환자들에서 파브리병 선별검사의 의의 - 12) Lv YL, Wang WM, Pan XX, Wang ZH, Chen N, Ye ZY, et al. A successful screening for Fabry disease in a Chinese dialysis patient population. Clin Genet 2009;76: ) Germain DP, Weidemann F, Abiose A, Patel MR, Cizmarik M, Cole JA, et al. Analysis of left ventricular mass in untreated men and in men treated with agalsidase-beta: data from the Fabry Registry. Genet Med 2013;15: ) Kruger R, Bruns K, Grunhage S, Rossmann H, Reinke J, Beck M, et al. Determination of globotriaosylceramide in plasma and urine by mass spectrometry. Clin Chem Lab Med 2010;48: ) Paschke E, Fauler G, Winkler H, Schlagenhauf A, Plecko B, Erwa W, et al. Urinary total globotriaosylceramide and isoforms to identify women with Fabry disease: a diagnostic test study. Am J Kidney Dis 2011;57: ) Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet 2006;79: ) Wang RY, Lelis A, Mirocha J, Wilcox WR. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med 2007;9:

22 대한 유전성 대사 질환 : 2014;14(2):142~149 원 저 3) 당원병 제 Ia형 환아들의 임상적 고찰 순천향대학병원 소아과학교실 박민주ㆍ안희재ㆍ이정호ㆍ이동환 Clinical findings of Glycogen Disease Type Ia Patients in Korea Minju Park, M.D., Hee Jae Ahn, M.D., Jeongho Lee, M.D., Dong Hwan Lee, M.D. Department of Pediatrics, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea Purpose: There are 15 types of Glycogen storage disease (GSD) that have been identified, and GSD type Ia is the most common type. There are several studies of Korean GSD type Ia patients long-term complications. The aim of this study to find out clinical symptoms and prognosis of GSD type Ia patients. Methods: We performed clinical, biochemical and genetic analysis retrospectively on five patients diagnosed with GSD type Ia in a Soonchunhyang University Hospital from July 2002 to July Results: All patients had hepatomegaly at diagnosis, and they were all confirmed to have fatty liver at abdomen USG. They had no developmental delay, but two of them had growth retardation. Elevated blood lactate, triglyceride, and uric acid levels can find out all patients, but only one patient had hypoglycemia. They are diagnosed with GSD through gene analysis, and by gene analysis, they have c.648g>t (homozygote, splicing mutation), c.122g>a/c.648g>t, c.248g>a/c.648g>t mutations. Treatment with three times meals, three times snacks and four to six times use of uncooked constarch for all patients. Following the progress, one of them resulted in hypothyroidism, other one had renal stones. A patient diagnosed at 16 years old had liver cirrhosis and started having hemodialysis for ESRD. Conclusion: GSD type Ia patients had hepatomegaly, hyperlipidemia, hyperuricemia, and lactacidemia. Therefore patients who have such these symptoms are recommended gene analysis. A patient diagnosed at 16-years-old had liver cirrhosis and ESRD in progress, early diagnosis and treatment are important for GSD type Ia patients. Key words: Glycogen storage disease, Type Ia, Clinical manifestation 생하는 질환이다 1). 당원병 제 Ia형은 모든 당원병 중 가 서 당원병 제 Ia형은 상염색체 열성 유전질환으로 간세 포 내 염색체 17q21에 위치한 유전자의 돌연변이로 인 해 glucose-6-phosphatase (G6Pase)가 결핍되어 발 책임저자: 이동환, 서울특별시 용산구 한남동 대사관길 22 순천향대학교 의과대학 소아과학교실 Tel: 02) , Fax: 02) 론 장 흔한 형태이며 2, 3), 외국의 연구에서 약 2.3:100,000 의 유병률이 보고된 바 있다 4). 당원병 제 Ia형 환자의 흔한 임상 증상은 간 비대, 성장지연, 인형같이 동그란 얼굴 등이 있으며 특징적으로 저혈당증, 고지혈증, 고 요산혈증, 젖산혈증, 빈혈, 혈소판기능이상 등이 혈액검 사상에서 나타난다. 진단은 전통적으로 간 생검을 통해 효소활성도 분석상 G6Pase의 결핍으로 확진하였으나, 최근에는 유전자검사를 통해 더 쉽게 진단할 수 있게 되

23 - 박민주 외 3인: 당원병 제 Ia형 환아들의 임상적 고찰 - 었다 3). 당원병 제 Ia형의 효소결핍에 대한 근본적인 치료법 은 아직까지 발견되지 않았으며, 진단된 환아에서 치료 의 목표는 저혈당증에 빠지지 않으면서도 지나치게 에 너지를 섭취하여 글리코겐이 축적되는 것을 막을 수 있 도록 하는 대증치료로써 5) 주로 하루에 4-6회 생 옥수 수전분을 섭취하게 하는 방법이 사용되고 있다 5-7). 당원병 제 Ia형 환아들의 장기 합병증으로 신장질환 이나 간선종 등의 위험성에 대해 여러 보고가 있으며 6, 8, 9) 이에 저자들은 순천향대학교 서울병원 소아청소년 과 유전대사 클리닉에서 당원병 제 Ia형으로 확진 된 환 아 5명의 임상양상과 검사소견 및 장기적인 경과관찰을 통해 나타난 합병증에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 본 연구에서는 2002년 7월부터 2014년 7월까지 순 천향대학교 서울병원 소아청소년과 유전대사 클리닉에 방문하여 당원병으로 진단된 환아 중 당원병 제 Ia형으 로 진단된 환아 5명의 진료기록을 후향적으로 조사하 였다. 연령, 성별, 진단 시 신체진찰 및 검사소견과 유 전자 변이, 증상의 유무 등의 예후에 대해 분석하였다. 5명 모두 한국인이었고 남아가 1명, 여아가 4명이었으 며 진단 당시 연령은 생후 6개월에서 16세까지 다양하 였다. 당원병 제 Ia형은 환아들의 신체진찰상 간 비대 소견 과 검사실 검사상 고지혈증, 고요산혈증, 젖산혈증 등의 임상양상과 유전자 변이를 통해 확진 하였으며, 진단 당 시 5명 중 4명의 환아에서 유전자 분석을 시행하였다. 진단된 환아들은 모두 하루 3회 식사와 3회의 간식, 4 회에서 6회의 생 옥수수전분섭취를 통해 치료하였으며, 고요산혈증이 심한 경우 allopurinol을, 치료 이후에도 고지혈증이 지속되는 경우에는 항고지혈증제를 함께 복 용하도록 하였다. 치료에 대한 평가와 추적 관찰은 혈 중 혈당, 콜레스테롤, 중성지방, 요산과 젖산에 대한 정 기 검사와 임상양상 관찰, 복부 초음파의 정기적인 검 사를 통해 시행하였다. 결 과 Patient # 1. 환아는 만삭아로 태어나 특이 과거력 없이 지내던 중 생후 13개월에 신체진찰상 복부에서 4 횡지의 간 비대 소견이 발견되어 본원에 내원하여 유전 자검사를 통해 진단되었다. 진단 당시 키 73.8 cm (10-25 percentile), 몸무게 9.9 kg (25-50 percentile)이었고 간 비대 외에 특이 임상소견 없었으며 복부초음파에서 지방간 소견이 관찰되었다. 혈액검사상 빈혈, 간 수치 상승, 고지혈증, 고요산혈증, 젖산혈증이 있었다. 환아 진단 이후 3회의 식사와 3회의 간식을 먹 도록 하였고 2세 이전에는 하루 6회의 생 옥수수전분, 2세 이후에는 4회의 생 옥수수전분을 섭취하는 중이며 현재 8세로 특이 합병증 없이 치료를 지속하고 있다. 유 전자 돌연변이 검사에서는 동형접합 c.648g>t (p. Leu216Leu, splicing mutation)가 발견되었다. Patient # 2. 환아는 특이 과거력 없이 지내던 도중 생후 6개월에 모세기관지염으로 병원 내원하여 시행한 신체진찰상 복부에서 5횡지의 간 비대 소견이 있으면 서 혈액검사상 간수치가 상승한 것이 발견되어 본원으 로 전원 되어 유전자검사를 통해 진단되었다. 내원 당 시 키 65 cm (25-50 percentile), 몸무게 7 kg (10-25 percentile)이었고 간 비대 이외에 특이 임상소견 은 없었으며 혈액검사상 간 수치 상승, 고지혈증, 고요 산혈증, 젖산혈증이 있었다. 복부초음파에서는 지방간 소견이 관찰되었다. 환아 진단 이후 3회의 식사와 간식, 2세 이전에는 하루 6회의 생 옥수수전분, 2세 이후에는 4회의 생 옥수수전분 섭취를 지속하며 치료를 지속하고 있다. 환아는 정기적으로 검사를 시행하던 중 진단 9년 째에 요로결석이 발견되어 쇄석술을 시행하였으며, 진 단 10년째에 오른쪽 신장에서 결석이 발견되어 구연산 칼륨을 함께 복용하기 시작하였다. 현재 환아 12세로 정기적인 복부초음파를 시행하고 있으며 가장 최근 시 행한 복부초음파상에서 양쪽 신장수질에 여러 개의 결 석이 관찰되었다. 신체검사상 tanner stage 2에서 3으 로 사춘기 지연은 없었다. 환아의 유전자 돌연변이 검사 에서는 동형접합 c.648g>t (p.leu216leu, splicing

24 - 대한 유전성 대사 질환 : 제 14권 제 2호, pp142~149, mutation)가 발견되었다. Patient # 3. 환아는 9세경부터 간헐적으로 지속되 는 두통이 점점 심해지다가 12세에 타 병원에서 모야모 야병으로 진단받고 양쪽 천측두동맥-중대뇌동맥 문합 술을 시행 받은 과거력이 있었다(Fig. 1). 수술 이후 특 이 임상양상의 발현은 없었으나, 추적관찰상에서 지속 되는 고지혈증이 있으면서 신체진찰상에서 2횡지의 간 비대소견이 관찰되어 이에 대한 검사를 위해 본원으로 전원 되었으며, 유전자검사를 통해 16세에 최종적으로 진단되었다. 내원 당시에 Fig. 2와 같은 특징적인 볼 지 방 축적으로 인한 인형처럼 동그란 얼굴을 확인할 수 있 었으며 키 cm (10-25 percentile), 몸무게 45 kg (10-25 percentile)으로 성장지연은 없었고, tanner stage 5로 사춘기 지연도 없었다. 환아의 복부초음파에 서는 지방간 소견이 관찰되었다. 혈액검사상에서는 빈 혈 및 고지혈증, 고요산혈증 및 젖산혈증이 확인되었다. 환아는 진단 이후 3회의 식사와 3회의 간식, 4회의 생 옥수수전분 섭취를 통해 치료하였으며, 치료 이후에도 지속적인 고지혈증이 관찰되어 항고지혈증제를 함께 복 용하도록 하였다. 환아는 첫 진단 시기부터 이미 신기 능검사상 BUN/Creatinine 24.0/1.6 mg/dl (정상범위 6-20/ mg/dl)으로 상승되어 있었으나 특이 약물 복용력이나 소변검사상 미세알부민뇨와 단백뇨 소 견 없었으며 고혈압, 부종, 핍뇨, 피곤호소 등의 신부전 에 대한 임상증상이 없었고 복부초음파상에서도 신장에 특이소견 없음을 확인하였다. 따라서 BUN/Creatinine 상승에 대해 약물 등의 치료 없이 정기적으로 신기능검 사 및 복부초음파 검사를 시행하며 경과관찰 하던 중 진 단 7년째에 BUN/Creatinine 수치 125/14.6 mg/dl으 로 급격히 상승하면서 피곤하고 누우면 숨이 차는 등의 증상 발생하여 만성신부전 진단 하에 응급투석을 시행 하고 이후 동정맥루를 통해 정기적인 혈액투석을 지속 하고 있다. 환아는 정기적으로 복부초음파 검사를 시행 하며 경과관찰 중으로 진단 8년째에 시행한 복부초음 파상 간경화와 말기신부전을 진단받았다. 유전자 돌연 변이 검사에서는 c.122g>a/c.648g>t (p.gly112a sp/p.leu216leu)가 발견되었다. Patient # 4. 환아는 만삭아로 출생하여 특이 과거력 및 임상증상이 전혀 없었으나 언니인 patient # 3가 당 원병 제 Ia형으로 진단받으면서 함께 검사 시행하여 10 세에 진단되었다. 환아 첫 내원 당시 신체진찰상에서 3 횡지의 간 비대가 있었으며 인형같이 동그란 얼굴이었 고, 키 125 cm (3 percentile), 몸무게 25 kg (3-5 percentile)으로 성장지연이 함께 발견되었다. 혈액검 사상에서는 빈혈 및 간 수치 상승, 저혈당증, 고지혈증, 고요산혈증, 젖산혈증이 모두 확인되었으며, 복부초음파 상에서는 지방간이 있었다. 진단 이후 고요산혈증에 대 한 allopurinol 치료와 함께 3회의 식사와 3회의 간식, Fig. 1. Patient #3 was diagnosed Moyamoya disease before diagnosed GSD, and she had superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis. Significant moyamoya vessels in 4 vessel angiography (Arrow). Fig. 2. Patient #3 (Right) and patient #4 have doll-like face, specific finding of GSD patients

25 - 박민주 외 3인: 당원병 제 Ia형 환아들의 임상적 고찰 - 4회의 생 옥수수전분 섭취를 시작하였으며 치료 이후 고지혈증이 지속되어 항고지혈증제를 함께 복용하며 치 료하였다. 환아는 치료 이후 사춘기 지연 없이 성장하였 으며, 치료를 시작한지 3년째에 키는 25 percentile로 호전되었고, 5년째에 50 percentile로 성장을 완전히 따라잡은 것이 확인되었다. 환아는 patient # 3와 자매 관계로 유전자검사는 시행하지 않았다. Patient # 5. 환아는 생후 11개월에 폐렴으로 타 병 원에 내원하였다가 간 비대 소견 발견되어 검사 위해 본원으로 전원하여 유전자검사를 통해 진단되었다. 내 원 당시 7횡지의 간 비대 소견이 있었으며 키 70.1 cm (<3 percentile), 몸무게 10.9 kg (50-75 percentile) 으로 3 percentile 미만의 성장지연이 함께 발견되었 다. 혈액검사상에서 간수치 상승, 고지혈증, 고요산혈증, 젖산혈증이 있었으며, 복부초음파상 지방간 소견이 관 찰되었다. 환아는 첫 진단 당시부터 3 percentile 미만 의 성장지연이 있었으며 변비증상이 있었는데, 치료 이 후 추적관찰 과정에서도 성장지연 호전되지 않고 변비 가 지속되어 진단 5년째에 갑상선기능검사를 시행하였 으며, 갑상선자극호르몬이 miu/l (정상범위 miu/l)로 정상보다 상승되어 있었으나 이외 검사소견 모두 정상 범위였으며 갑상선초음파와 갑상 선스캔검사에서도 정상 소견 확인되어 경과관찰 하였 다. 그러나 추적검사상 갑상선자극호르몬 miu/ L로 지속적인 상승이 있으면서 갑상선자극면역글로불 린 수치가 2.8 IU/L (정상범위 <1 IU/L)로 함께 상승 된 것 확인하여 갑상선기능저하증 진단 하에 고요산혈 증에 대한 allopurinol 복용 및 3회의 식사와 간식, 4회 의 생 옥수수전분 섭취와 함께 씬지로이드 복용을 시작 하였다. 현재 환아 9세로 복부초음파와 갑상선기능검사 를 정기적으로 확인 중이며 가장 최근 시행한 갑상선기 능검사상 갑상선자극호르몬 6.0 miu/l로 정상범위까 지 떨어진 것을 확인하였다. 유전자 돌연변이 검사에서 는 c.248g>a/c.648g>t (p.arg83his/p.leu216leu) 가 발견되었다. 본 연구에서 5명의 당원병 제 Ia형 환아들은 모두 만 삭아로 태어났으며 출생체중 또한 모두 정상범위였다. 첫 진단 당시 나이는 생후 6개월에서 16세까지 다양하 였다(Table 1). 첫 진료 당시 5명의 환아 모두 신체진찰상 간 비대 소견이 있었는데, 16세에 처음 진단받은 patient # 3 의 경우 간 비대와 더불어 12세에 모야모야병으로 치료 받은 과거력이 있었다. 환아들은 모두 복부 초음파 검 사를 시행하였으며 지방간 소견이 확인되었다. 환아들 의 혈액검사상 AST/ALT 수치는 patient # 3를 제외 한 5명의 환아에서 정상치보다 상승해 있었으며, 중성 지방, 요산, 젖산 수치는 5명 모두 비정상적인 상승소 견을 보였다. 5명 중 3명의 환아에서 빈혈이 있었고, 총 콜레스테롤 수치는 patient # 1을 제외한 네 명의 환 아에서 상승해 있는 것이 확인되었다. 그러나 당원병 제 Ia형 환아의 임상적 특징으로 알려져 있는 저혈당증은 본 연구에서는 5명의 환아 중 patient # 4를 제외하고 는 확인되지 않았다. 당원병 제 Ia형에서 특징적으로 발 견되는 혈소판기능이상에 대한 검사는 시행하지 못했 다. 이 같은 환아들의 개인적 특성과 임상양상, 복부 초 음파 결과는 Table 1에 정리하였으며, 혈액 검사 결과 는 Table 2에 정리하였다. 5명의 환아 중 4명의 환아에서는 확진을 위해 유전 Table 1. Characteristic of GSD Type Ia Patients at the Time of Diagnosis Patient number Age at diagnosis Sex Birth Weight (g) Gestational Age (weeks) Hepatomegaly (FB) Growth retardation (Y/N) Pubertal delay (Y/N) Doll-like face (Y/N) Fatty liver (Y/N) m 6 m 16 y 10 y 11 m F F F F M 3,400 3,600 3,200 3,000 3, N N N Y Y N N N N N N N Y Y N Y Y Y Y Y Abbreviation: FB, finger breadth

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