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옥빈 빙
7 years ago
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1 대한내분비학회지: 제 23권 제 3 호 /jkes 의학 논평 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TBII) 측정법의 임상적 이용 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과 김 원 배 Clinical Applications of Thyrotropin Binding Inhibitor Immunoglobulin (TBII) Assays Won Bae Kim Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 그레이브스병에 의한 갑상선기능항진증은 자가면역 반응 의 결과로 생성된 자가항체인 자극형 갑상선자극호르몬 수 용체 항체{stimulating TSH receptor antibody (TSHRAb, TRAb)}가 갑상선 여포세포의 세포막에 존재하는 수용체와 결합하여 이를 지속적으로 활성화시킴으로써 여포세포의 기 능과 성장을 촉진하여 발생한다. 현재 TRAb의 측정은 두 가지의 방법으로 이루어지는데, 하나는 갑상선 세포막에 있는 TSH 수용체에 대한 방사능 표지된 TSH의 결합을 환자의 혈청 내에 있는 항체가 얼마 나 경쟁적으로 억제할 수 있는지를 방사수용체법으로 측정 하는 것으로서 이렇게 측정한 경우 그 활성은 갑상선자극호 르몬 결합억제 면역글로불린(thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin: TBII)라고 불리며 다른 하나는 갑상선 세 포에 항체를 반응시킬 경우 TSH 수용체에 결합한 후 adenylate cyclase를 자극하여 camp의 생성을 증가시키거 나 혹은 세포 내로 요오드의 섭취를 증가시키는 등의 현상 이 나타나는 것을 측정하는 생물학적 검정으로서 이러한 방 법으로 측정하는 경우를 갑상선자극항체(thyroid stimulating antibody: TSAb)라고 한다. TSAb의 측정은 항체의 기능적 특성을 측정한다는 장점이 있음에도 불구하고, 상대적으로 방법이 복잡하고 시간과 비용이 많이 들기 때문에 통상적으 로는 간편한 TBII의 측정이 선호되며 현재 임상적으로 이용 되는 TRAb 측정법의 대부분은 TBII 측정법이다. 처음 개발되어 임상적으로 널리 사용된 TBII 측정법은 방사수용체법(radioreceptor assay, RRA)으로서, 수용화된 돼지 갑상선 세포막과 방사성 요오드(iodine-125) 표지된 bovine TSH를 액체 상태에서 일정 시간 동안 결합시킨 후 polyethylene glycol (PEG)로 결합물을 침전시켜 침전물에 서 방사능을 측정하는 방식으로 이루어지는데(시료 혈청이 이 결합을 억제하는 정도를 TBII 활성으로 표시), 이를 1세 대 TBII 측정법이라 부르며 최근까지도 임상에서 많이 사용 하고 있다[1~3]. 1세대 TBII 측정법을 이용할 경우 갑상선 기능항진증을 가진 치료 전 그레이브스병 환자의 60~90%에 서 TBII가 양성으로 나타나며, 항갑상선제 치료에 따라 역 가가 감소하고, 항갑상선제 치료 종료 시점의 TBII 활성이 조기 재발(2년 내) 여부를 예측하는 양성 예측률과 음성 예 측률은 50~70% 정도로 알려져 왔다[4~6]. 사람의 TSH 수용체 유전자가 클로닝되어 아미노산 염기 서열이 알려지면서 사람 TSH 수용체를 대량으로 생산할 가 능성이 열리게 되었다[7]. TSH 수용체는 764개의 아미노산 으로 구성되어 있고 N-terminal의 414개 아미노산이 거대한 세포외 영역(extracellular domain)을 이루고, 그 다음 269개 아미노산이 세포막 통과 영역(transmembrane domain)을 이 루며, C-terminal의 81개 아미노산이 세포 내 영역 (intracellular domain)을 이루는 구조를 가지고 있다. 그레이 브스병 환자의 혈청에 존재하는 자극형 TRAb나 TSH는 세 포외 영역 중에서도 N-terminal 쪽에 결합할 것으로 생각되 나 정확한 결합 부위는 밝혀지지 않았다. 아미노산 서열이 알려진 후로 이를 바탕으로 수용체의 세포외 영역에 대한 단일 클론 항체의 생산이 가능하게 되었다. 이런 단일 클론 항체들은 TSH 수용체 구조를 밝히는 연구에 이용되었을 뿐 아니라 TBII 측정법에도 중요한 전기를 마련하였다. 즉, 몇 몇 TSH 수용체에 대한 단일 클론 항체들은 수용체에 대한 결합 친화도가 상당히 높아서 TSH 수용체 단백질을 플라스 틱 표면에 고정시킬 수 있는 소위 capture antibody 로 사 용될 수 있었고, 이는 2세대 TBII 측정법의 근간이 되었다 [8,9]. 이들 capture antibody들은 원래 돼지의 TSH 수용체 중 C-terminal 부위 아미노산(마지막 160개 아미노산 부위) 을 항원으로 하여 만들어진 항체이기 때문에 자극형 TRAb 나 TSH와 TSH 수용체 간의 결합에는 전혀 영향을 미치지 않고, 온전한 수용체 단백질을 플라스틱 표면에 고정시켜 주 는 역할을 한다. 이는 새로운 TBII 측정법(2세대 측정법)의 개발을 가능하게 하였는데 기존의 방법과는 달리 고체 표면 에서 항체-항원 결합을 시키는 방식이라서 solid phase 측

Won Bae Kim Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 그레이브스병에 의한 갑상선기능항진증은 자가면역 반응 의 결과로 생성된 자가항체인 자극형 갑상선자극호르몬 수 용체 항체{stimulating TSH receptor

2 김원배: 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TBII) 측정법의 임상적 이용 정법으로 불리운다. 이 측정법에서는 플라스틱 표면에 capture antibody를 통하여 고정된 TSH 수용체 단백질에, 시료를 가하여 결합시킨 후 세척하고, 그 후에 동위원소 또 는 biotin이 표지된 TSH를 가하여 결합시키며, 그 후 다시 세척하고 동위원소 또는 biotin 활성을 측정하는 방식이다. 이는 기존의 1세대 TBII 측정법인 liquid phase 측정법에 비하여 몇 가지 장점을 가진다. 즉, solid phase 측정법은 좀 더 많은 양의 시료로 측정하고, 결합 시간이 충분히 길기 때 문에 측정 예민도가 증가하며, 시료 및 TSH와 TSH 수용체 단백질 간의 결합 반응 후에 세척하는 단계가 추가되어 비 특이적인 결합을 제거하므로 측정 특이도가 증가한다[10]. 실제로, 기존의 1세대 측정법에 비해 이러한 2세대 측정 방 법은 TBII 활성 측정의 예민도와 특이도가 더 높다. 2세대 TBII 측정법이 1세대 측정법에 비해 측정 예민도가 향상된 것이 사람의 TSH 수용체 단백을 사용하기 때문으로 생각되 었는데 이는 새로 개발된 solid phase 측정법(사람 TSH 수 용체 이용)과 기존의 liquid phase 측정법(돼지 TSH 수용체 이용) 간의 비교 분석 자료에 근거한다[11,12]. 그러나 돼지 TSH 수용체를 이용하더라도 solid phase 측정법을 이용하 면 TRAb 측정의 예민도나 특이도가 사람의 TSH 수용체를 이용한 2세대 TBII 측정법의 결과와 차이가 없는 것으로 보 아[13,14], 수용체 종류의 차이보다는 측정 방법(liquid phase 또는 solid phase)의 차이가 더 중요한 것으로 생각된 다. 2세대 측정법으로 측정한 TBII 활성은 결정치(cut-off value)을 어떻게 정하는지에 따라 약간 다르기는 하지만 치료 전 그레이브스 환자의 90~100%에서 양성으로 보고되었다 [11,12,15,16]. 이는 기존의 1세대 측정법에 비하여 측정 예 민도가 높음을 의미하며 실제로 같은 시료(international standard 90/672)를 이용한 비교에서도 예민도가 높음이 알 려졌다[17]. 금번 허 등[18]의 연구에서 치료 전 그레이브스 병 환자의 100%에서 TBII 활성이 양성으로 나타났고 예전 의 일부 연구에서도 그런 보고가 있어 일부 연구자들은 예 민한 측정법(2세대 TBII 측정법)을 이용할 경우 TBII는 모 든 환자에서 발견되고 TBII 음성인 환자는 실제로 없는 것 으로 주장하기도 한다[15]. 치료 전 그레이브스병 환자에서 실제로 TBII 양성인 경우가 어느 정도인지는 아직 잘 알려 지지 않았는데, 그 이유는 대부분의 연구들이 후향적으로 이 루어지기 때문에 치료 전 그레이브스병 환자라 하도라도 일 부에서는 이미 항갑상선제 복용 등을 한 경우가 있다는 점, 그레이브스병으로 인한 갑상선기능항진증의 명확한 진단 기 준의 부재 등이 원인일 것이다. 많은 경우 치료 전 그레이브 스병 환자를 모집하는 과정에서 비교적 임상적으로 진단이 명확한 환자들을 선정하게 되기 때문에 경미한 갑상선기능 항진증 환자가 누락될 가능성이 있고, 그렇게 선별된 집단에 서 양성률을 구하게 되면 실제보다 높게 평가될 가능성이 많다. 그런 점에서 최근 Vos 등[19]의 연구는 주목할 만하 다. 그들은 전향적으로 치료 전 갑상선기능항진증 환자들을 선별하였는데 진단 기준은 1 TSH 감소와 동반된 T 3 또는 free T 4의 증가, 2 미만성 갑상선종, 3 99m Tc-pertechnetate 스캔상 미만성, 균질성 섭취의 증명, 4 TSH 수용체 유전자 돌연변이 없음 등이다. 이를 기준으로 259명의 그레이브스 병 갑상선기능항진증 환자를 찾아내었고 2세대 TBII 측정법 으로 측정하였을 때 TBII 양성(기준 2.0 IU/L)은 245명 (94.6%)이었다. 즉, 예민한 2세대 TBII 측정법을 이용하여 측정하더라도 약 5% 정도의 환자는 TBII 음성이라는 것을 시사하는 결과라 하겠다. 그레이브스병에 의한 갑상선기능항진증의 진단에 있어 2 세대 TBII 측정법이 1세대 측정법에 비하여 예민도가 높은 검사라는 점에는 이견이 없으나, 항갑상선제 치료 종료 시 TBII 활성이 재발 또는 관해를 예측하는데 있어서 2세대 TBII 측정법이 1세대 측정법에 비해 더 우수한 검사법인지 에 관하여는 회의적이다. 항갑상선제 치료 종료 시점에 TBII 가 양성인 경우(1.0~2.0 IU/L 기준) 2년 내에 재발할 확률 (양성 예측률)은 49~75%, 음성인 경우 2년 동안 관해 상태 에 있을 확률(음성 예측률)은 54~74% 정도로 알려져 기존 의 1세대 측정법에 의한 예측치를 크게 개선시키지 못하였 다[20~24]. 하지만 TBII 활성의 기준을 그레이브스병의 진 단 시 이용되는 결정치가 아닌 더 높은 농도로 선정하면(10 IU/L) 양성 예측률을 크게 증가시키는 것으로 보고되었다 [23,25]. 갑상선 자극항체(TSAb)가 그레이브스병에서 갑상 선기능항진증을 일 으키는 병인론적 원인 물질이므로 TBII 활성이 음전되는 시점까지만 항갑상선제를 투여하고 중단하 는 것이 이론적으로는 적절할 것으로 생각되나 실제로는 치 료 종료 시점의 항체 유무로 질병의 재발이나 관해를 예측 하는 데에는 한계가 있다. 일부 환자들에서, 치료 종료 시점 에 TBII가 양성임에도 불구하고 갑상선기능항진증이 임상적 관해 상태가 유지되는 것은 크게 두 가지 원인을 생각해 볼 수 있다. 첫째는, TRAb가 존재하기는 하지만 오랜 기간 동 안의 항갑상선제 치료 후에 항체의 성상이 변하여 TBII 활 성은 갖지만 TSAb 활성은 약한 항체들이 증가함으로써 갑 상선기능항진증은 없는 상태로 유지될 수 있다. 둘째는, 실 제로 TSAb 활성이 있는 항체가 혈액 내에 존재하지만 갑상 선 세포의 반응성이 기간이 지남에 따라 감소하기 때문일 수 있다. 즉, 자극형 항체에 의한 오랜 기간의 자극으로 TSH 수용체가 하향조절(down-regulation)되어 여포세포의 반응성이 둔화되거나, 세포 매개성 면역반응의 결과로 갑상 선 염증이 진행되어 여포세포의 파괴가 일어남으로써 반응 성이 감소하는 기전 등을 생각할 수 있다. 그러나 이 두 가 지 원인은 모두 추정일 뿐이고 어느 원인이 더 중요하게 작 용하는지에 따라 향후 대책은 달라질 것이다. 즉, 첫째 원인 이 더 중요하다면 TBII 활성 측정보다 정확하고도 임상 적

이는 기존의 1세대 TBII 측정법인 liquid phase 측정법에 비하여 몇 가지 장점을 가진다.

3 대한내분비학회지: 제 23 권 제 3 호 2008 용이 용이한 TSAb 활성 측정법이 개발되어야 예측률을 개 선시킬 수 있을 것이며, 둘째 원인이 더 중요하다면 TBII 또 는 TSAb 활성 측정법을 아무리 개선한다 하더라도 TRAb 측정으로 예측률을 개선하는 것에는 분명한 한계가 있기 때 문이다. 반대로 일부 환자는 치료 종료 시점에 TBII가 음성 임에도 불구하고 갑상선기능항진증이 조기에 재발하는데 이 역시 두 가지 원인을 생각해 볼 수 있다. 첫째는, TBII 활성 측정법의 예민도가 낮아서 실제로 혈청에 존재하는 TSAb를 측정해 내지 못하기 때문일 가능성이다. 둘째는, 치료 종료 시점에는 실제로 TSAb가 소실되었지만 종료 후 차차 자가 항체의 생산이 다시 증가함으로 인해서 갑상선기능항진증이 재발할 가능성이다. 전자가 중요하면 현재보다도 더 예민한 TBII 측정법의 개발이 예측률의 개선을 위해 필요할 것이며 후자가 중요하다면 이 역시 TRAb 측정법 개선으로 예측률 을 크게 개선하지 못할 것이다. 한편, 3세대 TSH 측정법을 이용하는 경우 항갑상선제 치 료 종료 1개월 후의 혈청 TSH 농도가 재발 여부를 예측하 는데 좋은 지표로 알려졌는데 TSH치 0.3 miu/l를 기준으 로 했을 때 재발의 양성 예측률은 70%, 음성 예측률은 62% 로 같은 대상에서 측정한 2세대 TBII 측정치의 예측능과 유 사하다[23]. 이는 항갑상선제 종료 시점에서 재발 여부를 예 측할 목적으로 TBII 활성을 측정하는 것 자체가 갑상선기능 검사만을 추적하는 것에 비해 추가적인 이득이 없을 것을 시 사하는 소견으로서 향후 이에 대한 연구가 더 필요하다고 생 각한다. 최근에는 2세대 TBII 측정법과 같은 solid phase 측정법 을 이용하면서 표지된 결합체로써 TSH가 아니라, 고친화도 의 단일 클론 TSAb 항체(M22)를 이용하는 3세대 TBII 측 정법 도 개발되었다[17]. Sanders 등[26]은 그레이브스병 환 자의 말초혈액 림프구에 EB 바이러스를 감염시킨 후 잡종 세포종(hybridoma)을 만들고 세포 클로닝을 통하여 TSH 수 용체에 고친화성을 갖는 단일 클론 TSAb 항체(M22)의 대 량 생산에 성공하였으며 이는 3세대 TBII 측정법의 근간이 되었다. 즉, 기존의 1세대 및 2세대 TBII 측정법과는 달리 TSH 수용체에 방사성 요오드 또는 biotin이 표지된 단일 클 론 TSAb 항체를 결합시킬 때 시료가 이를 방해하는 정도를 측정하는 것이다. 이용하는 단일 클론 항체는 매우 특이적인 항체이므로 환자의 혈청에 존재하는 TRAb 측정에 있어서 TSH를 이용하는 방법보다 이론적으로 더 민감하고 특이적 인 방법이다. 실제로 표준 시료를 이용한 실험에서 1세대 및 2세대 TBII 방법보다 더 예민하고, 그레이브스병 환자의 시 료로 측정 시 100% 특이도를 보이는 조건에서 95.4%의 예 민도를 보여 1세대 측정법(62%)이나 2세대 측정법(89%)보 다 우월하였다[17]. 또한 그레이브스병 환자와 무통성 갑상 선염 환자를 대상으로 한 연구에서 2세대 측정법보다 유의 하게 높은 진단 정확도를 나타내었다[27]. 향후 항갑상선제 치료 종료 시 3세대 측정법으로 측정한 TBII 활성이 재발 또는 관해를 예측하는데 있어서 2세대 또는 1세대 측정법에 비해 더 우수한 검사법인지에 관한 연구가 이루어져야 할 것이다. 금번, 허 등[18]의 연구는 한국인을 대상으로 2세대 TBII 측정법의 유용성을 1세대 측정법과 직접 비교한 최초의 연 구로서 그 가치가 있다고 판단되며 기존의 연구들의 결과와 비교적 일치하는 결과를 보여주고 있다. 치료 전 그레이브스 병 환자를 대상으로 하였을 때 양성률이 1세대 측정법으로 측정 시 62%, 2세대 측정법에서 100%의 양성을 보여 1세 대 측정법의 민감도가 상대적으로 기존의 보고들보다 낮았 다. 그 이유는 명확하지 않으나 htbii 측정치의 양성 기준 치가(1.0 U/L) 낮게 설정된 것에도 일부 기인한다고 생각한 다. 기존의 연구들에서 htbii 양성 기준치는 2.0 IU/L를 이 용하는 경우가 많은 점, 본 연구에서 하시모토 갑상선염 환 자에서 htbii 양성률이 ptbii 양성률보다 높은 점 등을 감 안하면 기준치가 약간 낮게 설정된 것이 아닌가 생각한다. 임상적으로 TBII를 측정하는 적응증으로는 1 갑상선 기능항진증이 있는 환자에서 임상적으로 원인 질환이 명 백하지 않은 경우 원인 질환의 규명, 2 그레이브스병 환 자의 항갑상선제 치료 시 치료에 대한 반응의 평가, 3 그 레이브스병 환자에서 치료법의 선택, 4 정상갑상선기능 그 레이브스안병증(euthyroid Graves' ophthalmopathy)의 진단 (음성의 경우에도 진단을 배제할 수는 없음), 5 그레이브스 병 과거력이나 현재 치료 중인 그레이브스병을 가진 산모에 서 태아 갑상선기능항진증 또는 신생아 갑상선기능항진증의 위험도 평가, 6 신생아 갑상선기능저하증이 있는 경우 차단 형 TSH 수용체 항체에 의한 일과성 기능저하증의 진단 등 을 들 수 있다. 결론적으로, 기존의 1세대 TBII 측정법에 비하여 solid phase 측정법을 이용한 2세대 측정법은 진단 예민도가 향상 되었으나, 항갑상선제 치료 종료 후 재발을 예측하는 능력은 크게 호전되지 않았다. 2세대 측정법으로 측정할 경우에는 그레이브스병 갑상선기능항진증 환자에서 항갑상선제 치료 후 재발이나 관해를 예측하는 TBII 활성의 결정치를 그레이 브스병의 진단 시 이용되는 결정치 보다는 높게 잡아야 할 것으로 판단된다. 최근에는 TSH 수용체에 고친화도를 가지 면서 높은 TSAb 활성을 가진 단일클론 항체가 개발되었고 이를 이용한 새로운 TBII 측정법이 개발되었다(3세대 TBII 측정법). 3세대 TBII 측정법은 2세대 측정법보다도 TRAb 측정능의 예민도와 특이도가 더 높으나 실제로 임상에서 3 세대 측정법이 필요한지에 관하여는 추후 연구가 필요하다

둘째는, 치료 종료 시점에는 실제로 TSAb가 소실되었지만 종료 후 차차 자가 항체의 생산이 다시 증가함으로 인해서 갑상선기능항진증이 재발할 가능성이다. 전자가 중요하면 현재보다도 더 예민한 TBII 측정법의 개발이 예측률의 개선을 위해 필요할 것이며 후자가 중요하다면 이 역시 TRAb 측정법 개선으로 예측률 을 크게 개선하지 못할 것이다.

4 김원배: 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TBII) 측정법의 임상적 이용 참 고 문 헌 1. Southgate K, Creagh F, Teece M, Kingswood C, Rees Smith B: A receptor assay for the measurement of TSH receptor antibodies in unextracted serum. Clin Endocrinol 20: , Rees Smith B, Rickards CR, Davies Jones E, Kajita Y, Buckland PR, Creagh FM, Howells RD, Hashim F, Parkes AB, Petersen VB: The thyrotropin receptor and its role in Graves' disease. J Endocrinol Invest 8: , Gupta MK: Thyrotropin receptor antibodies: advances and importance of detection techniques in thyroid diseases. Clin Biochem 25: , Massart C, Hody B, Mouchel L, Edan G, Nicol M: Assays for thyrotropin-receptor binding and thyroidstimulating antibodies in sera from patients with Graves' disease. Clin Chemistry 32: , Weetman A, McGregor AM: Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocrine Review 15: , Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglohner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH: Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 84:90-97, Frazier AL, Robbins LS, Stork PJ, Sprengel R, Segaloff DL, Cone RD: Isolation of TSH and LH/CG receptor cdnas from human thyroid: regulation by tissue specific splicing. Mol Endocrinol 4: , Sanders J, Oda Y, Roberts S, Kiddie A, Richards T, Bolton J, McGrath V, Walters S, Jaskolski D, Furmaniak J, Smith BR: The interaction of TSH receptor autoantibodies with 125I-labelled TSH receptor. J Clin Endocrinol Metab 84: , Bolton J, Sanders J, Oda Y, Chapman C, Konno R, Furmaniak J, Rees Smith B: Measurement of thyroid -stimulating hormone receptor autoantibodies by ELISA. Clin Chem 45: , Rees Smith B, Sander J, Furmaniak J: TSH receptor antibodies. Thyroid 17: , Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglohner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH: Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 84:90-97, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P: TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves' disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin Endocrinol 55: , Kakinuma A, Morimoto I, Kuroda T, Fujihira T, Eto S, McLachlan SM, Rapoport B: Comparison of recombinant human thyrotropin receptors versus porcine thyrotropin receptors in the thyrotropin binding inhibition assay for thyrotropin receptor autoantibodies. Thyroid 9: , Rees Smith B: Thyroid autoantibodies. Scand J Clin Lab Invest 61 (Suppl 235):45-52, Paunkovic J, Paunkovic N: Does autoantibody-negative Graves' disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res 38:53-56, Giovanella L, Ceriani L, Garancini S: Clinical applications of the 2nd generation assay for anti-tsh receptor antibodies in Graves' disease. Evaluation in patients with negative 1st generation test. Clin Chem Lab Med 39:25-28, Smith BR, Bolton J, Young S, Collyer A, Weeden A, Bradbury J, Weightman D, Perros P, Sanders J, Furmaniak J: A new assay for thyrotropin receptor autoantibodies. Thyroid 14: , Huh JE, Suk JH, Kim MK, Choi IJ, Son SM, Kim IJ, Kim YK: Clinical Usefulness of the Second Generation TSH-Binding Inhibitory Immunoglobulin Assay Using Recombinant Human TSH Receptor in Patients with Graves' Disease. J Korean Endocr Soc 23: , Vos XG, Smit N, Endert E, Tijssen JG, Wiersinga WM: Frequency and characteristics of TBII-seronegative patients in a population with untreated Graves' hyperthyroidism: a prospective study. Clin Endocrinol, 2008 [Epub ahead of print] 20. Okamoto Y, Tanigawa S, Ishikawa K, Hamada N: TSH receptor antibody measurements and prediction of remission in Graves' disease patients treated with

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untitled REVIEW ARTICLE J Korean Thyroid Assoc Vol. 2, No. 2, November 2009 예민한갑상선자가항체검사의해석 부산대학교의학전문대학원내과학교실 김보현, 김인주 Interpretation of Sensitive Thyroid Autoantibody Assay Bo Hyun Kim, MD and In Ju Kim, MD, PhD