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1 당뇨병 제 30 권 제 2 호, 2006 증 례 제1형 당뇨병환자에서 동반된 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 1예 가톨릭대학교 의과대학 내과학 교실 장이선 김혜수 이종민 A Case of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy in a Girl with Type 1 DM Yi-Sun Jang, Hye-Soo Kim, Jong-Min Lee Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea - Abstract - Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is an immune-mediated disorder characterized by the symmetrical weakness in both proximal and distal muscles for at least 2 months, hyporeflexia or areflexia, nerve conduction abnormalities, and high CSF protein level. Diabetes mellitus, monoclonal gammopathy, hepatitis C infection, HIV infection, SLE, Sjogren syndrome and lymphoma have been associated with CIDP. The incidence of CIDP in diabetes is not known exactly, but occur more common among diabetic than nondiabetic patients. There is sometimes a difficulty in distinguishing between diabetic polyneuropathy and CIDP, but differential diagnosis is important because CIDP is treatable with immune-modulating therapy. We report a case of CIDP in 22-year-old girl with type 1 DM who presented with generalized motor weakness and walking disturbance which were treated with iv immunoglobulin (J Kor Diabetes Assoc 30:130~135, 2006). Key Words: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, IV immunoglobulin, Type 1 DM 서 론 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)은 2개월 이상에 걸쳐 점차적으로 근위부와 원위부 근육의 대칭적인 약화가 특징인 면역 매개성으로 발생하는 질환으로서, 만성적으로 진행하거나 혹은 재발성의 경과를 가지며, 감각이상, 심부건 반사 소실, 뇌척수액내 단백 증가, 탈수초성 전도 장애, 신 경조직 생검상 탈수초화의 확인 등을 통해 진단을 할 수 있 다 1). 당뇨병환자에서 발생률이 증가하고 때로는 당뇨병성 신경병증과의 감별이 어려울 수 있지만 면역학적 치료로 임 상증세의 호전을 기대할 수 있기 때문에 반드시 감별진단이 필요하다 2). 저자들은 보행장애 및 근육 약화 등 심한 임상증세를 보 이는 제1형 당뇨병환자에서 만성 염증성 탈수초성 다발신경 병증을 진단하고 면역글로불린 치료를 한 1례를 경험하였기 에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. 증 례 환 자: 양 희, 여자 22세 주 소: 약 2년에 걸쳐 발생한 30 kg의 체중감소와 점차 적인 근육약화 및 보행 장애 현병력: 환자는 평소 특별한 질환 없이 지내다가 약 3년 전부터 구음장애 및 체중감소가 진행되고, 1년 전부터 다리 의 쇠약감이 심해져서 잘 걷지 못하였고, 6개월 전부터는 팔까지 진행하여 숟가락질을 잘 하지 못한 채 지내다가 개 인의원에서 근이영양증이 의심되어 본원으로 내원하였다. 접수일자: 2005년 11월 15일, 통과일자: 2006년 1월 6일, 책임저자: 이종민, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

2 - 장이선 외 2인: 제1형 당뇨병환자에서 동반된 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 1예 - A Fig. 1. General appearance of the patient. A: 2 years ago. before admission. B: At admission, she has weakness and atrophy of muscles in both extremities leading to walk disturbance. B 개인력 및 과거력: 특이사항 없음. 가족력: 부친이 당뇨병으로 치료중이며, 모친이 어려서 소아마비라고 들었던 병력이 있다. 이학적 소견: 내원 당시 혈압 100/70 mmhg, 맥박 90회/ 분, 호흡수 20회/분, 체온 36.6 였고, 의식은 명료하였다. 만성 병색을 보였으며 신장은 152 cm, 체중 26.7 kg이었다. 사지의 근육 위축이 심하여 혼자 힘으로는 일어서지 못했으 며 (Fig. 1) 양손의 굴곡구축이 있었고 양발 모두 요족 변형 을 보였다 (Fig. 2). 신경학적 검사 소견상 얼굴운동의 마비 와 이마 주름잡기가 잘 되지 않았고, 양쪽 눈이 모두 완전히 감기지 않았다. 혀를 내밀었을때 약간의 근육부분수축 (fasciculation) 소견이 있었고, 구역반사는 없었다. 근력은 MRC (Medical Research Council) 등급으로 하지 원위부 3, 하지 근위부 4, 상지 원위부 2, 상지 근위부 3로 저하되 어 있었고, 심부건반사는 소실되어 있었으며, 감각에 이상소 견은 보이지 않았다. 검사실 소견: 일반혈액검사상 혈색소 12.8 g/dl, 헤마토 크리트 39.2%, 백혈구 7200/mm 3, 혈소판 232,000/mm 3, 혈 청 생화학 검사상 공복혈당 143 mg/dl, BUN 11.9 mg/dl, creatinine 0.4 mg/dl, 총단백 7.0 g/dl, 알부민 3.6 g/dl, AST 16 IU/L, ALT 13 IU/L, alkaline phosphatase 112 IU/L, 총콜레스테롤 152 mg/dl, 중성지방 64 mg/dl, HDL 콜레스테롤 50.1 mg/dl, 칼슘 8.6 mg/dl, 인 4.3 mg/dl, 나트륨 132 meq/l, 칼륨 4.0 meq/l 였다. 소변검사에서 요당이 4+였고 대변 잠혈 검사에서 양성이었다. Fig. 2. Pes cavus deformity with hammer toe. 당화혈색소 13.8%, 항GAD 항체 U/mL (정상 < 9.4), 식전 C-peptide 0.44 ng/ml, 식후 C-peptide 2.36 ng/ml, 24 시간 미세알부민 6.1 ug/min 이었다. 갑상선기능 검사는 정상이었고, FANA, 항 dsdna 항체, anti -phospholipid antibody, anti-cardiolipin antibody, ANCA, VDRL, HIV, 간염 항체 모두 음성이었으며, C3, C4와 면역 글로불린 모두 정상수치에 있었다. 혈청과 요 단백질의 전 기영동 검사에서도 특이소견은 없었다. 뇌척수액 검사에서 당 104 mg/dl, 적혈구 0개, 백혈구 0 개, 단백질 89 mg/dl로 단백질 함량이 증가되어서 알부민 세포 해리 소견을 보였다. 방사선학적 소견: 단순 흉부 방사선 사진 및 복부 사진에 서 특별한 이상소견은 보이지 않았다. 숨을 들이쉬었을 때

3 - 당뇨병 제 30 권 제 2 호, A Fig. 3. Diaphragmatic paralysis. There is little movement of the diaphragm between inspiration and expiration. A: full inspiration state. B: full expiration state. B Table 1. R es ult of N er v e C on du c ti on S tu dy Stimulation site Record site Sensory nerve Lt. superficial peroneal calf ankle --- No response 14.0 Lt. sural calf ankle --- No response 14.0 both median wrist mid finger --- No response 14.0 both ulnar wrist little finger --- No response 14.0 Motor nerve Lt.median wrist AbdPolBr elbow Rt. median wirst AbdPolBr No response both ulnar wrist AbdDigMi No response Lt. deep peroneal a nkle ExtDigBr No response B FH Tib Ant No response Lt. deep peroneal B FH Tib Ant 19.7 (needle recording) A FH Tib Ant Lt. tibial ankle AbdHall No response Onset (ms) AbdPolBr: abductuor pollicis brevis, AbdDigMi: abductor digiti minimi, ExtDigiBr: extensor digitorum brevis, Tib Ant: Tibialis anterior B FH: below fibular head, A FH: above fibular head AbdHall: abductor hallucis. Peak (ms) Ampl (ms) Dis (cm) NCV (m/s) 와 내쉬었을 때 단순 흉부 사진을 비교해 본 결과 횡격막의 위치에 큰 변화가 없어서 횡격막 마비를 의심하였다 (Fig. 3). 복부 초음파 검사에서 특이소견은 없었고, 두부 자기공 명 촬영에서 뇌신경에 이상 소견은 없었다. 위내시경 검사 에서 위염이 있었고, 대장내시경 검사 결과 특이소견 없었 다. 전기생리학적 검사: 감각신경전도 검사를 양측 정중신경 과 요골신경, 심비골신경, 좌측 경골신경에서 시행한 결과 검사한 신경에서 반응이 나타나지 않았다. 운동신경전도 검 사에서 좌측 정중신경에서의 잠복기의 지연과 진폭의 감소 및 전도 속도 감소를 보였고, 좌측 종아리 신경에서 잠복기 지연 및 전도 속도의 현저한 감소를 보였다. 침근전도 검사 에서 상하지 근육과 경추, 요추부의 근육에서 비정상적인 자발전위가 관찰되며, 근수축시 다상성의 운동활동단위 전 위를 보였다. 결론적으로 상하지를 포함하여 심한 축삭 소 실이 동반된 탈수초성의 운동-감각성 다발신경병증이 의심 되었다 (Table 1). 뇌신경 검사 중 체성감각 전기유발 검사 에서 전도이상을 보였다. 임상경과 및 치료: 환자는 구음장애로 이비인후과에서 성 대 마비 진단을 받았다. 근전도 검사 및 뇌척수액 검사, 임

4 - 장이선 외 2인: 제1형 당뇨병환자에서 동반된 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 1예 - 상증세에 의해 뇌신경을 침범한 만성 염증성 다발신경병증 으로 진단을 하였고, 이에 대한 치료로 면역글로불린 2 g/kg, 즉 60 g을 5일간 정맥주사 하였다. 면역글로불린 치료 후 침대 난간을 붙잡고 간신히 일어설 정도로 증세가 좋아 졌지만, 신경학적 검사상 눈에 띄는 근력의 호전은 보이지 않았다. 스테로이드 치료를 권했으나, 더 이상의 치료를 거 절하여 현재는 인슐린으로 혈당조절을 하면서 추적관찰 중 이다. 고 찰 점차적인 근위부 및 원위부의 근무력증, 감각이상, 건반 사 감소 및 소실과 같은 증세의 발병시기가 2개월 이내일 경우 염증성 탈수초성 다발신경병증의 급성 형태, 즉 Guillian-Barre 증후군이라고 진단하여 이를 2개월 이상의 발병 기간을 갖는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (이 하 CIDP)과 구별하고 있다. CIDP의 병인에 대해서는 정확 히 알려지지 않았지만, 자가활성된 T세포가 혈액신경 장벽 을 통과하여 신경계내에서 대식세포를 자극하게 되고, 활성 화된 대식세포는 포식작용 강화, TNF-α나 INF-γ를 포함한 염증성 사이토카인 분비, 활성산소와 같은 독성 매개체 분 비 등을 야기시켜서 신경세포의 수초에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. 또한 자가 활성화된 T세포에 의해 형질세포가 자극을 받아서 자가항체를 형성하게 되고, 이 자가항체들은 혈액신경 장벽을 통과하여 탈수초화 및 축삭손상을 일으킨 다고 알려져 있다 1). CIDP 진단에 여러 기준이 제시되었는데 임상시험에서 유용성이 입증된 것은 INCAT (inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) 기준이며, 여기에 다른 진단 기준에 서 제시한 내용을 같이 고려하기도 한다. 임상증세로는 2개 월 이상 1개 이상의 사지에서 점차적으로 운동 및 감각이상 이 발생하고 신경검사상 저반사 혹은 무반사를 보이며, 전기 생리학적 검사상 2개 이상의 운동 신경에서 부분적인 전도 차단 및 1개 이상의 신경에서 신경전도 속도 장애나 F파 잠 복기 장애, 전도 차단이 없을 경우는 3개 이상의 운동신경에 서 전도속도나 말기 잠복기 혹은 F파 잠복기의 장애가 있을 때, 또는 2개의 신경에서 탈수초화를 의심할 만한 이상소견 이 보이는 경우가 해당된다. 뇌척수액 검사에서 단백질 함량 증가 (단백질 > 45 mg/dl, 백혈구 < 10/mm 3 ), 조직 생검에 서의 탈수초화 소견도 진단기준의 하나이다. 이 중에서 조직 생검은 꼭 필요한 것은 아니며 전기생리학적 검사에서 진단 이 확실하지 않을 때 시행하도록 하고 있다 3). CIDP는 특발 성으로 발생하지만, 당뇨병, monoclonal gammopathy, C형 간염, 염증성 장질환, HIV 감염, Sjogren 증후군, 림프종 등 다른 질환과 동반하여 발생할 수 있기 때문에 반드시 감별 진단이 필요하다 1,3,4). 당뇨병환자에서의 CIDP 발생률은 정확히 알려지지 않았 는데, 100명의 신경병증 증상이 있는 당뇨병환자 중 9명이 CIDP였다는 보고가 있으며 5), 비당뇨인에 비해 당뇨병이 있 는 환자에서 CIDP 발생이 11배 많았고, 중증 근무력증 환자 보다 CIDP 환자에서 당뇨병 발병이 20배나 더 높았다는 보 고도 있어서 6) 저자마다 차이가 있었지만, 대체로 당뇨병환 자에서 발생률이 높다고 보고되었다. 또한 제2형 당뇨병환자 보다는 제1형 당뇨병환자에서 더 흔히 발생한다는 보고 7,8) 가 있는 반면에, 다른 저자들은 제1형 당뇨병환자에서 더 많이 발병하는 것은 아니라고 하여 4,9) 문헌마다 차이가 있었지만 자가면역성 질환이라는 관점에서 보면 제1형 당뇨병에서 더 흔히 발생할 것으로 생각된다. 중추신경계를 침범한 예는 드물어서 뇌신경을 침범한 경 우가 소아의 13.3%, 성인의 5.8%에서 발견되었으며 10), 증 세로는 안면근 약화, 복시, 연하 장애, 씹기 장애가 주로 보 고되었다 10-12). 본 증례의 환자는 구음 장애 및 안면근 약화 와 같은 증세가 있었고 체성감각 유발검사에서도 전도이상 이 의심되었던 바 뇌신경 침범이 동반된 예로 볼 수 있다. CIDP는 면역학적인 치료를 통해서 뚜렷한 임상증세의 호전을 볼 수 있기 때문에 당뇨병성 신경병증과의 구별이 중요하지만 두 질환을 구별하는 데는 여러가지 어려움이 있 을 수 있다. 그 이유로 Stewart등 13) 은 두 질환이 임상적인 특징이 비슷하고, 뇌척수액 검사에서 당뇨병환자에서도 단 백질 증가 소견을 보일 수 있고, 전기생리학적 검사에서 당 뇨병성 신경병증 환자에서도 탈수초화가 있을 수 있으며, 신경 생검상 두 질환 모두에서 다양한 정도의 축삭 및 탈수 초화 변화가 보일 수 있기 때문이라고 설명했다. 비복신경 조직 생검을 통해서 신경계의 탈수초화의 병인으로 알려져 있는 matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)의 면역반응력을 CIDP와 당뇨병성 신경병증 감별진단에 유용한 수단으로 보 기도 했으나 2), 최근에는 비침습적인 방법으로 진단하려는 경향이 많고 조직 생검은 다른 검사수단으로 진단이 확실하 지 않을 경우 시행하도록 권고하고 있어서 3) 임상적으로 큰 유용성은 없을 것으로 보인다. 신경병 증세를 보이는 100명 의 당뇨병환자를 대상으로 한 연구 5) 에서는 당뇨병성 신경 병증과 CIDP 두 군 사이에 성별, 나이, 당뇨병 유병기간, 혈당 조절상태 등에 별 차이가 없었지만, 근육 약화와 보행 장애, 운동 결핍, 무반사가 CIDP에서 좀더 흔했다. 첫 증세 로 통증은 당뇨병성 신경병증에서 더 많았으며 뇌척수액 검 사상 평균 단백질 수치는 CIDP에서 1.08 g/l로 0.57 g/l였 던 당뇨병성 신경병증보다 더 높게 나타났다. 그리고 당뇨 병환자 중에서 운동증세가 우세하고, 당뇨병성 신경병증에 서 보이는 증세보다 더 심하면서 근전도 검사에서 탈수초화 에 대한 4개의 전기생리학적 진단기준 중에서 3개가 충족되 면 CIDP로 진단하거나, 혹은 전기생리학적 진단기준 중 2 개만 충족될 경우는 CIDP에 대한 치료를 하여 그 반응을

5 - 당뇨병 제 30 권 제 2 호, 보면 확진하는데 도움을 줄 수 있다고 했다 14). 종합하면 임 상 증세로 감각 이상보다 보행 장애와 같은 운동 이상의 증 세가 더 우세할 경우, 증세가 당뇨병성 신경병증보다 더 빨 리 진행하고 더 심할 경우에 CIDP를 고려해야 한다. 전기 생리학적 검사 및 뇌척수액 검사를 통해서 진단이 가능하고, 필요하면 신경 조직 생검을 해 볼 수 있으며, CIDP에 대한 치료를 통해서 호전이 되는지 확인함으로써 확진에 도움이 될 수 있다. 본 증례의 환자도 감각 이상은 없었던 반면에 보행장애 및 근력 약화 등 운동 증세가 더 심했고 전기생리 학적 검사상 축삭 손상이 심한 탈수초화 신경병증 소견이 있었고 뇌척수액 검사상 단백질 함량 증가가 보여 CIDP로 진단하였다. 또한 유전성 운동감각 신경병증 (hereditary motor sensory neuropathy, HMSN)의 경우 CIDP와 유사한 임상적, 전기생리학적 소견을 보여서 감별이 힘들 수 있다. 본 증례 환자의 전기생리학적 검사에서 전도 차단이 관찰되 지 않아 좀더 HMSN이 의심되었지만 15), 보행장애가 동반되 는 심한 HMSN의 경우 보통 아주 어린 나이에 발생하며 상 염색체 우성으로 유전되는 등 임상증세가 맞지 않아서 HMSN은 배제하였다. CIDP의 치료로는 면역글로불린 정맥주사, 스테로이드 치료, 혈장교환 등이 있으며, 이런 면역학적인 치료로 임상 증세의 호전을 기대할 수 있다. 면역글로불린 치료를 했을 경우 약 76%의 환자에서 근력 향상을 보인다고 했으며, 스 테로이드 치료 시에도 역시 비슷한 정도로 효과가 있지만 고용량으로 오랫동안 치료를 하기 때문에 패혈증이나 대퇴 부 무혈성 괴사와 같은 심각한 합병증이 올 수 있다는 단점 이 있다. 혈장교환의 경우 약 80%정도에서 증세 호전을 보 이지만, 비용이 많이 들고 특별한 장비가 필요하며 혈장교 환이 끝나고 1~2주 이내에 67%정도가 다시 재발하여 스테 로이드 유지 요법이 필요하다는 단점이 있다. 면역글로불린 치료의 경우 질병 유병기간이 1년 이내, 치료 전까지 근 약 화가 진행한 경우, 상지와 하지 사이에 근력 약화의 차이가 없을 경우, 상지의 무반사, 중앙신경의 운동 신경 전도가 느 려졌을 때 치료효과가 좋았다고 했으며 이런 경우 환자의 93%에서 처음에 증세호전을 보였다고 하였다. 또한 혈장교 환의 경우는 일차적으로 탈수초화나 이차적으로 축삭 손실 이 아직 생기지 않았을 때 시행한 경우 효과가 좋았다 16). 본 증례에서는 면역글로불린 치료를 했을 때 증세호전이 뚜렷 하지 않았는데, 이는 환자가 증세가 발생하고 2년이라는 오 랜 시간동안 아무런 조치없이 지내왔으며, 시간이 지나면서 신경세포의 손상이 심해져서 적절한 치료 시기를 놓쳤기 때 문으로 보인다. 결론적으로 당뇨병성 신경병증은 수년에 걸쳐 서서히 진 행하면서 특별히 면역학적 치료를 요하지 않지만, CIDP는 면역학적 치료로 뚜렷한 증세의 호전을 보일 수 있으므로 두 질환의 감별이 중요하다. CIDP가 의심이 된다면 적극적 인 치료를 해 보는 것도 감별진단의 하나의 방법이 될 수 있다. 요 약 저자들은 근육 위축 및 보행장애를 주소로 내원한 22세 여자 환자에서 제1형 당뇨병을 발견하고 임상증세, 전기생 리학적 검사 및 뇌척수액 검사를 종합하여 만성 염증성 탈 수초성 다발신경병증을 진단하여 면역글로불린 치료를 시 행한 1례를 경험하였기에 보고하는 바이다. 참 고 문 헌 1. Koller H, Kieseier BC, Jander S, Hartung HP: Chronic imflammatory demyelinating polyneuropathy. N Engl J Med 352: , Jann S, Bramerio MA, Beretta S, Koch S, Defanti CA, Toyka KV, Sommer C: Diagnostic value of sural nerve matrix metalloproteinase-9 in diabetic patients with CIDP. Neurology 61: , Sander HW, Latov N: Research criteria for defining patients with CIDP. Neurology 60(Suppl 3):S8-S15, Gorson KC, Ropper AH, Adelman LS, Weinberg DH: Influence of diabetes mellitus on chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 23:37-43, Lozeron P, Nahum L, Lacroix C, Ropert A, Guglielmi JM, Said G: Symptomatic diabetic and non-diabetic neuropathies in a series of 100 diabetic patients. J Neurol 249:569-75, Sharma KR, Cross J, Farronay O, Ayyar R, Shebert RT, Bradley WG: Demyelinating neuropathy in diabetes mellitus. Arch Neurol 59:758-65, Krendel DA, Skehan ME: Patients with type 1 diabetes mellitus are predisposed to chronic demyelinating polyneuropathy. Neurology 50(Suppl 1):A333, Krendel DA, Zacharias A, Younger DS: Autoimmune diabetic neuropathy. Neurol Clin 15:959-71, Cross J, Sharma KR, Ayyar DR, Shebert RT, Ramkissoon B, Bradley WG: Demyelinating neuropathy in patients with type II diabetes mellitus. Neurology 52 (suppl 2):A85, Simmons Z, Wald JJ, Albers JW: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in

6 - 장이선 외 2인: 제1형 당뇨병환자에서 동반된 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 1예 - children: I.presentation, electrodiagnostic studies, and initial clinical course, with comparison to adults. Muscle Nerve 20: , Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, Connolly AM, Yee WC, Iqbal I, Shield LK: Childhood chronic inflammatory demyelinating neuropathies: clinical course and long-term follow-up. Neurology 47:98-102, Costello F, Lee AG, Afifi AK, Kelkar P, Kardon RH, White M: Chilidhood-onset chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy with cranial nerve involvement. J Child Neurol 17:819-23, Stewart JD, McKelvey R, Durcan L, Carpenter S, Karpati G: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) in diabetics. J Neurol Sci 142:59-64, Uncini A, De Angelis MV, Di Muzio A, Callegarini C, Ciucci G, Antonini G, Lugaresi A, Gambi D: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in diabetics: motor conductions are important in the differential diagnosis with diabetic polyneuropathy. Clin Neurophysiol 110:705-11, 강남제, 김은주, 김대성, 정대수, 박규현: 요족변형을 동 반한 소아에서 진단된 만성 염증성 탈수초성 다발신경 병증 1예. 대한신경과학회지 18(4):503-7, Ropper AH: Current treatments for CIDP. Neurology 60 (Suppl 3):S16-S22,

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