카라조롤

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나미 강
7 years ago
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1 WHO 식품 첨가물 시리즈 34 CARAZOLOL 설명 생물학적 데이터 단평 평가 참고문헌 1. 설명 Carazolol은 주로 돼지가 이동 중 스트레스로 급사하는 것을 막기 위해 사용되는 베타-아드레날린 수용체 차단제(ß-adrenoceptor blocking agent)이 다. 즉 돼지가 죽음으로써 발생하는 손실을 막고 고기 질이 저하되는 것을 막는다. 돼지의 교배와 소와 돼지의 분만 시의 스트레스를 줄이는 데도 사용된다. 위원회의 38차 회의에서 carazolol이 평가되었고 임시 일일허용섭취량 (Acceptable Daily Intake: ADI)이 1일 0~0.1 µg/kg bw로 정해졌다. 인체에 약리학적 최대무작용량(No Observed Effect Level: NOEL)이 어느 정도인지에 대한 추가정보가 요구되었다. 현 회의 때 이에 대한 추가정보도 제공되었다. 1

즉 돼지가 죽음으로써 발생하는 손실을 막고 고기 질이 저하되는 것을 막는다. 돼지의 교배와 소와 돼지의 분만 시의 스트레스를 줄이는 데도 사용된다.

2 2. 생물학적 데이터 인체에 대한 효과 교감신경긴장증(sympathicotonia)의 심혈관 장애(공감신경계의 긴장도 가 증가되고 혈관경련 및 고혈압이 있는 질병)을 가진 20명의 환자(17~61세의 남성 16명과 여성 4명)는 5 mg의 carazolol을 7일 동안 매일 3번(9명) 또는 2.5 mg의 carazolol을 7일 동안 매일 3번(11명) 경구 투여 받았다. 이 실험 후 2종류의 7일 치료기간이 있었다. 같은 20명의 환자는 이중 맹검법(double-blind order)으로 위약과 carazolol을 연속적으로 임의 추출하여, 9명의 환자는 매일 세 번 5 mg, 11명의 환자는 1일 세 번 2.5 mg을 복용했다. 안정 시와 운동 중에, carazolol 복용 전 후의 심장박동, 혈압, 혈압산물(pressure-rate product)의 평균 및 표준 편차가 기록되었다. 심장 박동, 혈압, 혈압 산물은 쉬거나 운동 후 carazolol을 섭취한 그룹에서 모두 현격하게 떨어졌다. 혈압산물에 미치는 효과를 기초로 해 NOEL은 개인별 0.12 mg으로 나타났고 이는 1.6 µg/kg bw와 동등하다 (Scholtze & Smolarz, 1978). Carazolol의 혈압 강하제 효과가 고혈압(19명), 신장 고혈압(1명) 환자 20명(13명 남자, 7명 여자 32-70세)을 대상으로 조사되었다. 7일간의 관찰기간 동안 반-혈압 강하제가 투여되지 않은 환자들에게 4주 동안 1명당 1일 15 mg carazolol(매일 5mg씩 세 번)를 경구 투여했다. 치료 기간 전과 치료 기간 동안의 혈압과 심장 박동률을 측정했다. 치료 기간 전, 후의 혈청 화학 및 혈액학 변수가 평가되었다. 2

안정 시와 운동 중에, carazolol 복용 전 후의 심장박동, 혈압, 혈압산물(pressure-rate product)의 평균 및 표준 편차가 기록되었다. 심장 박동, 혈압, 혈압 산물은 쉬거나 운동 후 carazolol을 섭취한 그룹에서 모두 현격하게 떨어졌다. 혈압산물에 미치는 효과를 기초로 해 NOEL은 개인별 0.12 mg으로 나타났고 이는 1.

3 치료 시작 후 혈압과 심장 박동률이 크게 감소했고 이는 치료 첫 주 말미에 통계학적인 유의성(수축 및 이완 수치)에 도달했다. 3주간의 치료기간에 걸쳐 혈압과 심장 박동률이 약간 감소했다. 주목할만한 혈액학적 연구결과는 없었다. 혈청-콜레스테롤(serumcholesterol)과 트리글리세리드(triglyceride)가 크게 감소했다. 오직 한 종류의 복용량만이 실험되었기 때문에 NOEL은 추론 될 수 없었다 (Smolarz, 1978). 30명의 협심증 환자들(46~64세, 성별 비율은 제공되지 않음)을 무작위로 10명씩 3그룹으로 나뉘었다. 치료 없는 7일간의 대조기간 후 치료 시작 전에 얼고메트릭 운동 실험(ergometric exercise test)이 실시되었다. 그리고 환자들은 5 mg prindolol(표준 베타-방지약품) 또는 2.5, 5 mg carazolol을 2주간 매일 3번 복용하며 치료를 받았다. 치료 8일째와 마지막 날에 얼고메트릭 실험이 다시 한 번 실시되었다. 얼고메트릭 실험은 치료 후 1~2시간 후에 시작되었다. 심장 박동률, 혈압, 혈압 산물, ECG(PQ 간격 및 ST 우울증), 질산염 섭취, 운동내성, 내성적 통증에 대한 효과, 내성이 평가되었다. 얼고메트릭 운동 실험 결과로부터 NOEL은 10.6 µg/kg bw로 계산되었다 (Loskot et al., 1976; 1980). 3개의 연구에서 carazolol이 다양한 종류의 심실 섬유성 연축(cardiac arrhythmia)을 지닌 환자들(전체 61명 남자 45명 여자 16명 20-79세)에게 미치는 효과가 조사되었다. 이 연구에서 4~7일 동안 매일 세 번 carazolol 5 mg을 경구로 투여했다. 한가지 복용량만 실험되었기 때문에 NOEL은 추론 될 수 없었다 (Smolarz, 1976; Schaumann, 1977; Samek, 1977). 기관지염이나 천식이 있는 5명의 환자로 구성된 2개의 그룹에 1명당 0.1, 0.7 mg carazolol이 한 회 경구 복용량으로 투여되었다(40~69세의 남성 9명, 여성 1명). 치료와 관련된 기관지 경련 효과가 연구되었다. 부피 용량(Volume Capacity: VC)의 감소와 1초 강제 호기량(Forced Expiratory Volume in one second: 3

그리고 환자들은 5 mg prindolol(표준 베타-방지약품) 또는 2.5, 5 mg carazolol을 2주간 매일 3번 복용하며 치료를 받았다. 치료 8일째와 마지막 날에 얼고메트릭 실험이 다시 한 번 실시되었다. 얼고메트릭 실험은 치료 후 1~2시간 후에 시작되었다.

4 FEV 1 )을 포함하는 폐 관련 수치가 평가되었다. 부피 용량 감소와 FEV 1 는 두 복용량 그룹 모두에서 약 복용 후 2시간이 지나고 발견되었다. VC에 대한 효과를 고려해 추론된 NOEL은 0.4 µg/kg bw이었던 반면 FEV 1 에 대한 영향을 고려해 추론된 NOEL은 0.1 µg/kg bw이었다. 하지만 두 복용량 그룹의 실험 시작 수치 차이를 조정한 후, 위원회는 전체 NOEL을 0.5 µg/kg bw로 결정했다. (Huckauf, 1981) 11명의 건강한 남성은 carazolol을 3일 연속 2.5, 5, 10 mg로 복용량을 늘려가며 경구로 투여 받았다. 기도 저항(Respiratory tract resistance), 흉강 가스 용적(intrathoracic gas volume), 혈압, 심장 박동률이 측정되었다. 기관지 경련효과는 관찰되지 않았지만 혈압과 심장 박동률은 감소했다. 증상은 모든 복용량 레벨에서 비슷했으므로 복용량 차이에 관련된 추론은 불가능했다 (Von Wichert, 1977). 12명의 건강한 피실험자(성과 비율은 언급되지 않음)를 대상으로 한 얼고메트릭 운동 실험(ergometric exercise test)에서 1명당 1회 5,7.5 mg carazolol 경구 투여가 혈압 산물에 미치는 영향은 발견되지 않았다. 시간과 억제와의 관계에서 외삽법을 통해 NOEL은 10 µg/kg bw로 계산되었다 (Abshagen & Von Möllendorff, 1980). 3. 단평 위원회는 건강한 피실험자와 교감신경긴장증(sympathicotonia), 고혈압, 협심증, 심장 부정맥, 만성 기관지염 또는 천식을 가진 환자들의 carazolol 사용에 대한 임상연구결과를 고려했다. 모든 복용량 레벨에서 약리학적 효과가 관찰되었기 때문에 이러한 결과로부터 NOEL이 외삽법을 이용해 도출되었다. 이를 위해 관찰된 약물학적 증상과 처방된 복용량의 로그 4

기도 저항(Respiratory tract resistance), 흉강 가스 용적(intrathoracic gas volume), 혈압, 심장 박동률이 측정되었다. 기관지 경련효과는 관찰되지 않았지만 혈압과 심장 박동률은 감소했다. 증상은 모든 복용량 레벨에서 비슷했으므로 복용량 차이에 관련된 추론은 불가능했다 (Von Wichert, 1977).

5 사이에 선형관계가 가정되었다. 위원회는 이 접근을 통해 NOEL이 신중하게 정해졌다고 언급했다. 제출된 여러 연구는 복용량에 따른 분명한 증상이 없거나 한 종류의 복용량만 사용되었기 때문에 NOEL의 추정에 적합하지 않은 것으로 여겨졌다. 이는. 12명의 건강한 피실험자가 참가한 얼고메트릭 운동 실험에서 한 사람 당 5, 7.5 mg의 carazolol 복용량이 심장 기능에 미치는 효과가 연구되었다. 그 결과로부터 NOEL은 추론을 통해 10 µg/kg bw 로 계산되었다. 만성기관지염이나 천식을 가진 사람들에게 1명당 0.1, 0.7 mg(한 복용량 그룹당 5명의 환자)을 1회 복용량으로 투약했다. carazolol 복용 2시간 후에 폐활량의 감소와 강제 호기량이 발견되었다. 전체 NOEL은 이 결과에서 두 복용량 그룹의 시작 수치 차이를 고친 후 0.5 µg/kg bw로 계산되었다. 4. 평가 위원회는 만성기관지염이나 천식이 있는 사람은 carazolol에 매우 민감하다는 것을 인정했다. 그러나 이 하위그룹이 전체 인구의 실질적인 한 부분인 것을 고려해야 하는 것과 개인간 차이를 위한 적절한 허용오차가 제공되어야 한다는 것 또한 언급했다. 위원회는 건강한 피실험자로부터 도출된 10 µg/kg bw의 NOEL에 안전 계수 100을 적용하여 0~0.1 µg/kg bw/day의 이전 임시 ADI를 제공했다고 언급했다. 또한 이 수치가 만성기관지염이나 천식을 경험한 매우 예민한 개인으로부터 나온 NOEL 0.5 µg/kg bw에 안전 계수 5를 적용한 것도 포함한다는 것을 밝혔다. 위원회는 이런 수치들이 개인간 편차에 대한 적절한 허용오차를 제공하기 때문에 ADI가 0~0.1 µg/kg bw로 제정되었다고 결론 내렸다. 5

전체 NOEL은 이 결과에서 두 복용량 그룹의 시작 수치 차이를 고친 후 0.5 µg/kg bw로 계산되었다. 4. 평가 위원회는 만성기관지염이나 천식이 있는 사람은 carazolol에 매우 민감하다는 것을 인정했다.

6 5. 참고문헌 ABSHAGEN, U. & Von MOLLENDORF, E. (1980). Pharmakokinetik oder Wirkungskinetik von Carazolol? Therapierelevante Daten. In: Symposium über den Beta-Rezeptorenblocker Carazolol. 8-9 Februar 1980 München. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. HUCKAUF, H. (1981). Klinische Prüfung von Carazolol zur Bestimmung einer am Bronchialsystem wirksamen Grenzdosis. Unpublished report dated , Freie Universität Berlin, Klinikium Steglitz. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. LOSKOT, F., SMOLARZ, A. & BARTSCH, W. (1976). Comparison of the new ß- blocker BM with prindolol 14 days treatment in patients with angina pectoris with ergometric measurement of exercise tolerance. Unpublished report dated from Boehringer, Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. LOSKOT, F., JINDRICHOWSKY, L., SMOLARZ, A. & BARTSCH, W. (1980). Vergleich antianginöser Wirkungen der Beta-Rezeptorenblocker Carazolol und Pindolol. In: Symposium über den Beta- Rezeptorenblocker Carazolol, 8-9 Februar 1980 München. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. SAMEK, L. (1977). Clinical trial of BM in cardiac arrhythmias Report dated from Mannheim Boehringer. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. SCHAUMANN, H.J. (1977). Results of the clinical inverstigation on the action of the ß-receptor blocker BM in arrhytmias. Unpublished trial report dated from Boehringer Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. 6

Klinische Prüfung von Carazolol zur Bestimmung einer am Bronchialsystem wirksamen Grenzdosis. Unpublished report dated 22-7-1981, Freie Universität Berlin, Klinikium Steglitz.

7 SCHMOLARZ, A. (1976). Clinical investigation on the action of the ß-receptor blocker BM on cardiac arrhythmias. Summary report dated from Boehringer Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. SCHMOLARZ, A. (1978). The treatment of hypertension with carazolol (BM ). Results of a multicentre study in hospitalized patients. Unpublished final report dated from Boehringer, Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. SCHOLZE, J. & SMOLARZ, J. (1978). Demonstration of activity and tolerance of carazolol in the treament of functional tachycardic cardiovascular disorders. Unpublished report dated from Boehringer, Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. VON WICHERT, P. (1977). BM Investigations on bronchospastic action. Unpublished report dated from Boehringer Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. 7

Unpublished final report dated 6-02-1978 from Boehringer, Mannheim. Submitted to WHO by Praemix Wirkstoff GMBH, Mannheim, Germany. SCHOLZE, J. & SMOLARZ, J. (1978).

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<38BFF93238C0CF28B1DDBFE4C0CF2920BFB9BBF3B9E8B4E72E786C7378> [부산 ] 2009년 08월 28일 ( 金 ) 1경주 국 5(마령)1000M 발주 13:00 종합 인기도 출전 착순 출주 10 11 5 검은요정 국5 한2 암 김재섭 영준 53 3착 선행 5 5 5 15 1 6 3 0.3 주 10 랜드레이디 국5 한2 암 강형곤 현명 53 3착 선행 10 5 6.3 10 10 4 8 4 2 4 주 11 일맥상통 국5 한3 암