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1 ORIGINAL ARTICLE J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;25(1): 소아청소년양극성장애입원환자의약물사용특성 : 후향적차트분석연구 서울대학교 어린이병원 소아청소년정신건강의학과 Prescribing Patterns for Treatment of Pediatric Bipolar Disorder in a Korean Inpatient Sample Ohyang Kwon, M.D., Subin Park, M.D., Ph.D., Soo-min Lee, M.D., Jae-Won Kim, M.D., Ph.D., Min-Sup Shin, Ph.D., Hee-Jeong Yoo, M.D., Ph.D., Soo-Churl Cho, M.D., Ph.D., and Bung-Nyun Kim, M.D., Ph.D. Division of Child and Adolescent Psychiatry, Department of Psychiatry, Seoul National University Childrenʼs Hospital, Seoul, Korea Objectives:This study was conducted in order to describe prescribing practices in treatment of pediatric bipolar disorder in a Korean inpatient sample. Methods:We performed a retrospective chart review of 66 youths who had been hospitalized and diagnosed with bipolar disorder according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition criteria. Demographics, clinical characteristics, medications used, doses, and related adverse events were examined. Results:Mood stabilizers and/or atypical antipsychotic medications were the primary treatment. Risperidone, valproate, and lithium were the most commonly used. Thirty seven patients (58.1%) were treated with combination therapy of an atypical antipsychotic and mood stabilizer for improvement of manic/mixed symptoms. Conclusion:Combination pharmacotherapy was necessary for most patients in this admission sample group. Conduct of further studies will be needed for evaluation of treatment response according to the clinical characteristics, and the safety and efficacy of treatment for child and adolescent bipolar disorder. KEY WORDS:Bipolar Disorder ㆍ Pharmacotherapy ㆍ Children and Adolescents. 서 소아 양극성장애는 심각한 기능 손상을 야기하며 초기 성인기까지 연결된다는 의견이 지배적이다 명의 성인 양극성장애 환자를 대상으로 한 후향적 연구에 따르면 소아 기에 발병한 경우 성인기에 발병한 경우보다 더 잦은 조증 우 울증 삽화를 보이며 다른 정신 질환의 동반이 더 흔하고 급 속 순환형이 더 많았다 명의 성인을 대상으로 한 - - 접수완료 :2013 년 5 월 27 일 / 수정완료 :2013 년 11 월 30 일심사완료 :2013 년 12 월 2 일 Address for correspondence:bung-nyun Kim, M.D., Ph.D., Division of Child and Adolescent Psychiatry, Department of Psychiatry, Seoul National University Childrenʼs Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul , Korea Tel : , Fax : kbn1@snu.ac.kr 론 연구에서도 조기 발병 양극성장애 환자에서 불안증과 물질 남용이 더 흔히 동반되었고 기분 삽화가 더 잦았으며 정상기분 상태의 기간이 짧았고 자살 시도 및 폭력 행사의 발생률이 더 컸다 취학 전 사춘기 전 사춘기의 소아청소년에서 양극성장애로 인하여 심각한 정서적 학업적 사회적 기능 손상을 보인다는 연구는 많았으며 소아 양극성장애에서 약물 치료의 유용성을 보여주는 연구도 있다 현재까지 소아청소년 양극성장애의 약물 치료에 대한 근거는 충분하지 않으며 주로 성인의 치료를 바탕으로 하고 있다 리튬 리스페리돈 올란자핀 퀘티이핀 아리피프라졸이 소아 양극성장애에서 의 승인을 받은 상태이며 년 에서 발행한 권고안에 따르면 소아청소년 양극성장애의 치료로 리튬이나 와 같은 전통적인 기분

2 권오향 박수빈 이수민 김재원 신민섭 유희정 조수철 김붕년 안정제와 비정형 항정신병약물의 단독 혹은 병합 요법을 추천한다 실제 임상 적용에서는 양극성장애 소아나 성인의 치료에서 흔히 두 가지 이상의 약물을 사용하기도 한다 소아 양극성장애 환자를 대상으로 근거 중심 약물 치료 알고리즘을 따른 한 연구에 따르면 리튬 디발프로엑스 비정형 항정신병약물 중 어느 하나를 사용한 단독 약물 요법을 개월간 유지한 경우는 거의 없었으며 대부분의 경우 유의한 안정화를 위해 병합 요법이 필요하였다 그러나 병합 요법에 대한 근거는 여전히 불충분하며 소아에서 항정신병약물과 기분안정제를 장기간 사용하는 데 대한 안정성 문제도 여전히 남아 있다 소아청소년 양극성장애에서는 뚜렷한 고양된 기분 우울감 외에도 흔히 자극과민성을 보인다 고양된 기분이 동반되지 않은 만성적인 자극과민성을 보이는 증증 기분 조절 장애 의 경우 양극성장애로 진행 위험성이 낮았다 그러나 만성적이지 않고 삽화적인 자극과민성을 보이는 경우 자극과민성을 기분 주증상으로 보인 군과 고양감을 주증상으로 보인 군을 비교한 연구에서 두 군은 임상 양상 및 양극성장애의 가족력 등에서 유사성을 보였고 자극과민성만을 기분 주증상으로 보인 군에서도 소아청소년 양극성장애의 진단을 충분히 지지하였다 다만 자극과민성만을 기분 주증상으로 하는 경우 고양감을 주증상으로 하는 군에 비하여 조증의 위험도는 유사했으나 우울증의 위험도는 높다는 결과를 보였다 본 연구에서는 소아청소년기 양극성장애로 진단받은 정신건강의학과 입원 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하여 소아청소년 양극성장애의 치료에서 흔히 사용된 약물의 종류 및 조합 등 약물 치료의 경향을 살펴보고자 하였다 또한 자극과민성을 주증상으로 호소한 경우 고양된 기분을 주증상으로 하는 경우와 달리 우울감을 목표로 하는 약물이 더 추가적으로 사용될 것이라 예상하고 기분 주증상에 따른 약물 사용의 차이가 있는지 알아보고자 하였다 방법 본 연구의 처음 검사 대상은 정서 문제 행동 문제 등으로 년 월 일부터 년 월 일까지 서울대학교 어린이병원 정신건강의학과에서 입원 치료를 받은 세 환자 중 퇴원 주진단명 혹은 부진단명에 양극성장애가 들어있는 환자 명이었다 이 중 정신장애의 진단 및 통계편람 판 - 형 양극성장애 형 양극성장애 달리 분류되 지 않는 양극성장애 - 의 진단 기준을 만족시키는 명만을 최종 연구 대상으로 하였다 분석 기간 중 회 이상 입원한 경우에는 연구 기간에 포함된 입원 중 첫 번째 입원을 기준 입원으로 하였다 공존 질환이 있는 경우라 하더라도 양극성장애의 진단 기준을 만족한 경우는 모두 포함하였다 퇴원시 진단명에 양극성장애가 있으나 의무기록 분석상 양극성장애의 진단 기준에 부합하지 않는 명은 배제되었다 배제된 명 중 명은 산만함 충동성 과잉행동과 정서적 불안정 등의 증상의 심각도가 주의력결핍 과잉행동장애에서 보일 수 있는 정도를 넘어서지 않는다고 판단되었고 명은 자극과민성 정신운동초조 불면 등의 증상이 단극성 우울장애에서 보일 수 있는 정도를 넘어서지 않는다고 판단되어 최종적으로 양극성장애 진단에 해당되지 않는 것으로 분류하였다 양극성장애의 진단 기준을 만족하는 환자들을 대상으로 입원시 연령 성별 기분 증상이 처음 나타난 연령 양극성장애로 처음 진단받은 연령 가족력 여부 첫 입원 연령 입원시 기분의 주증상 첫 삽화의 극성 양극성장애의 아형 동반된 정신과 공존 질환 입원시 삽화 사용한 약물의 종류 및 개수 용량 부작용 치료 기간 동안 임상가의 질문 및 환자의 자발적 보고에 근거 공존 질환에 대한 약물 치료 임상적 호전 정도 등을 조사하였다 임상적 호전 정도는 연구 시점에서 기록에 의거하여 - - 로 평가하였으며 의미 있는 호전은 로 정의하였다 본 연구는 서울대학교병원의 윤리위원회에서 승인을 받았다 측정한 지표에 대해 연속형 변수에 대해서는 평균 및 표준편차를 산출하였으며 범주형 변수에 대해서는 빈도분석을 시행하였다 입원시 기분의 주증상에 따라 약물 사용의 차이가 있는지를 χ 검정을 통해 분석하였다 모든 통계적 계산은 를 사용하였다 결과 연구에 포함된 총 명의 소아청소년 양극성장애 환자의 인구학적 임상적 특성은 에 제시하였다 남자가 명 여자가 명 이었다 대상자들의 입원 당시 나이는 ± 세였다 기분 증상이 처음 나타난 시기는 ± 세였으며 양극성장애로 처음 진단받은 시기는 ± 세였다 약물의 종류는 상관없이 입원 전 약물 치료를 포함한 정신과적 치료를 한 경우가 명 이었으며 양

3 소아청소년양극성장애의약물치료 Table 1. Demographics and clinical characteristics in children and adolescents with bipolar disorder Number (%) or mean (SD) Sex, male 36 (54.5) Family history of BD 12 (18.2) Family history of PD 31 (46.9) Coexisting disorder Attention-deficit hyperactivity disorder 14 (21.2) Conduct disorder/oppositional defiant disorder 10 (15.1) Anxiety disorder 2 (3.0) Tourette s disorder Enuresis Eating disorder Schizophrenia Asperger s disorder None 37 (56.0) Subtypes Bipolar I disorder 25 (37.8) Bipolar II disorder 15 (22.7) BD NOS 26 (39.3) Age at admission (2.49) Age at first diagnosis of BD (2.46) Age at first diagnosis of PD (3.24) Duration of admission (weeks) 9.08 (5.01) IQ (17.45) CGI-I at discharge 1.70 (0.63) Duration of follow-up period after discharge (14.18) (months) Number of readmission after discharge 0.39 (0.62) BD : bipolar disorder, PD : psychiatric disorder, BD NOS : bipolar disorder, not otherwise specified, SD : standard deviation, IQ : intelligence quotient, CGI-I : Clinical Global Impression-Improvement 극성 장애의 가족력이 있는 경우는 명 이었다 대상 자들 평균 지능은 ± 였다 양극성장애의 아형별로는 형 양극성장애가 명 형 양극성장애가 명 달리 분류되지 않는 양극성장애가 명 을 차 지하였다 입원시의 삽화는 조증 삽화 명 경조증 삽 화 명 혼재성 삽화 명 우울 삽화 명 이었다 입원 후 모든 환자들은 약물 치료를 받았으며 가장 흔히 사용된 주된 약물은 비정형 항정신병약물과 기분안정제였 다 한 환자에서 여러 약물의 중복 사용도 허용하여 포함하였 을 때 리스페리돈 리튬 발프로에이트가 가장 흔히 사용되었 다 이들 약제의 사용 빈도 및 용량은 에 제시하였다 동반된 우울 증상 및 주의력결핍 과잉행동장애 의 증상을 목표로 한 약물 치료도 동시에 이루어진 경우가 있었으며 우울 증상의 Depressive 38% Mixed 20% Manic 33% 호전을 위해 라모트리진 선택적 세로토닌 재흡수 차단제 - 부프로피온이 사용되었다 증상이 동반된 경우 이에 대해 메틸페니 데이트 아토목세틴을 사용하였다 Hypomanic 9% Fig. 1. Phase at current admission of patients with bipolar disorder Table 2. Doses of mood stabilizers and antipsychotics during admission Medication Dose range Mean dose (SD) (mg/day) (mg/day) Mood stabilizers Lithium (N=38) 300-1, (246.86) Valproate (N=44) 500-1, (301.44) Atypical antipsychotics Risperidone (N=39) (1.68) Quetiapine (N=17) (227.68) Aripiprazole (N=6) (8.94) Olanzapine (N=6) (4.47) SD : standard deviation, N : number Table 3. Medications used to target depressive symptoms and prominent ADHD symptoms Number (%) Medications used to target depressive symptoms Lamotrigine 8 (47.0) Bupropion 1 (5.9) SSRI 7 (41.2) Medications used to target ADHD symptoms Methylphenidate 5 (45.4) Atomoxetine 3 (27.3) No medication 3 (27.3) ADHD : attention-deficit hyperactivity disorder, SSRI : selective serotonin reuptake inhibitor 비정형 항정신병약물에서 흔히 보이는 부작용으로는 추체 외로증상 진정 체중 증가 등이 있으며 리튬에서 흔히 보이는 부작용으로는 떨림 등이 있었 다 한 가지 약물의 단독 요법은 명 이었으며 명 이 병합요법을 받았다 한 가지 비정형 항정신병약물

4 권오향 박수빈 이수민 김재원 신민섭 유희정 조수철 김붕년 만을 사용한 환자는 명 한 가지 기분안정제를 사용한 경우는 명 한 가지 비정형 항정신병약물과 한 가지 기 분안정제를 병합한 경우가 가장 흔했으며 명 에 달 하였다 한 가지 비정형 항정신병약물과 두 가지 기분안정제 를 병합하여 사용한 경우는 명 두 가지 비정형 항정 신병약물과 한 가지 기분안정제를 사용한 경우는 명 이었다 소아청소년 양극성장애에서 입원시 기분 주증상을 고양된 기분 우울감 자극과민성으로 나누었고 양극성장애의 주된 치료제인 항정신병약물이나 기분안정제의 사용 외에 우울 증 상을 목표로 하는 약물의 추가적 사용 여부와의 관련성을 살 펴보았다 기분 주증상에 따른 약물 사용에 유의한 차이는 없 었다 본 연구에서 환자의 에서 입원 당시보다 상 의미 있는 호전을 보였다 Table 4. Adverse events of medications Medication Adverse event Number (%) Risperidone (N=39) EPS 14 (35.8) Sedation 4 (10.2) Weight gain 3 (7.6) Constipation 3 (7.6) Enuresis 1 (2.6) Headache 1 (2.6) Blurred vision 1 (2.6) Quetiapine (N=17) EPS 4 (23.5) Sedation 4 (23.5) Constipation 2 (11.8) Weight gain 2 (11.8) Aripiprazole (N=6) EPS 1 (16.7) Olanzapine (N=6) EPS 1 (16.7) Weight gain 1 (16.7) Lithium (N=38) Tremor 5 (13.2) Enuresis 2 (5.3) Acne 1 (2.6) Nausea 1 (2.6) Valproate (N=44) Weight gain 2 (4.5) Elevated liver function test 2 (4.5) Sedation 2 (4.5) Leukopenia 1 (2.3) Hair loss 1 (2.3) N : number, EPS : extrapyramidal syndrome 고 소아청소년 양극성장애 치료에 대한 의 권고안에 서는 비정형 항정신병약물이나 기분안정제의 단일 요법으로 약물 치료를 시작하되 약물 반응이 부분적일 경우 병합 요법 을 하도록 권고하고 있다 이번 연구에서는 비정형 항정신병 약물이나 기분안정제 이외에도 추체외로계 증상과 같은 부 작용을 경감시키기 위한 약물 우울감이나 소아청소년 양극 성장애에서 흔히 동반되는 및 불안 증상을 목표로 한 약물도 추가적으로 사용되었고 단일 약물 사용 횟수로 비 교시 기분안정제의 사용 빈도가 비정형 항정신병약물보다 많 았다 그러나 리튬의 경우 의 승인에도 불구하고 좁은 치료 지수로 인해 자주 혈중 농도를 측정해야 하는 점 등의 단점이 있고 청소년 양극성장애 환자에서 안정화 이후 유지 치료시의 재발률에서 위약군에 비해 우수하지 않은 결과 를 보이는 등 효과가 제한적이다 발프로에이트는 최근 연구에서 소아 양극성장애의 치료에 있어 비정형 항정신병약물보다 덜 효과적이라는 결과를 보이기도 하였다 소아청소년 양극성 장애에서 올란자핀 리스페리돈 퀘티아핀 아리피프라 졸 등 비정형 항정신병약물의 효과가 입증되며 권고안에 서도 기분안정제와 더불어 비정형 항정신병약물의 단일 요법 이 소아 양극성장애의 치료에서 차 치료로 추천되고 있으 며 차 치료제로서 더욱 각광받고 있다 본 연구에서는 비 정형 항정신병약물 중에서 리스페리돈이 가장 많이 사용되 1AP 1% 1MS 5% 1AP+2MS 30% 2AP+1MS 8% 찰 1AP+1MS 58.1% Fig. 2. Combination patterns of medications. AP : antipsychotic, MS : mood stabilizer Table 5. Antidepressant (AD) or lamotrigine (LMT) use according to the presenting mood symptoms at admission Elated mood (N=12) N (%) Depressive mood (N=13) N (%) Irritability (N=41) N (%) No use of AD/LMT 10 (83.3) 10 (76.9) 38 (82.9) Use of AD/LMT 2 (16.7) 3 (23.1) 7 (17.1) χ 2 p

5 소아청소년양극성장애의약물치료 었으며 사용된 모든 비정형 항정신병약물은 의 승인을 받은 약물이었고 의 권고안에 부합하였다 리스페리돈의 경우 세 환자들에서 평균 하루에 의 용량을 사용하여 조증과 공격성의 치료에 효과적이었다는 연구가 있다 또한 세 환자를 대상으로 주간의 전향적 개방 표지 연구에서도 평균 일일 의 용량에서 환자들의 증상 완화를 보였다 이번 연구에서는 한 가지 약물의 단일 요법보다는 두 가지 이상의 약물의 병합 요법을 한 경우가 대부분이었다 한 가지로는 약물 반응이 부분적이었거나 기능 손실이 심하여 병합 요법을 시행하였다 구제척인 약물 사용 조합은 한 가지 항정신병약물과 한 가지 기분안정제를 병합한 경우가 가장 흔했으며 전체 병합 요법을 시행한 경우의 에 달하였다 지금까지의 연구에서 병합 요법은 주로 조증의 치료에서 리튬이나 발프로에이트와 비정형 한정신병약물을 병용한 경우였다 리튬이나 발프로에이트에 리스페리돈을 병합한 경우의 효과를 보여준 전향적 개방 표지 연구 청소년 조증 환자에서 발프로에이트 단독보다는 퀘티아핀과 발프로에이트의 병합이 더 효과적임을 보여준 이중맹검 대조군 연구 등에서 병합 요법의 효과를 보여주었다 이번 연구에서 명이 우울 증상에 대해 치료하였으며 라모트리진과 가 가장 흔히 처방되었다 소아 양극성장애의 우울 증상에 대한 치료에 대한 연구는 거의 없으나 양극성장애의 우울 증상을 보이는 청소년 환자의 급성기 치료에서 라모트리진의 효과를 제시한 개방 표지 시험이 있다 는 조증으로의 재발 위험성을 높이기는 하나 소아청소년 양극성장애 환자의 일부에서 우울 증상의 개선을 보였다 본 연구에서 증상을 가진 환자들 중 일부는 입원 기간 중 이에 대한 치료를 하였으며 메틸페니데이트와 아토목세틴이 사용되었다 한 무작위 통제 임상 시험에서 와 양극성장애가 공존하는 소아청소년 환자에서 기분 안정제와 더불어 메틸페니데이트를 사용한 경우 안전하고 효과적이었음을 보여주었다 권고안에서는 기분이 충분히 안정화된 후 치료를 위해 정신자극제를 사용할 것을 권하고 있다 소아청소년 양극성장애에서의 기분 증상에서 자극과민성은 조증 우울 삽화 등 여러 경우에서 관찰될 수 있다 자극과민성을 주증상으로 호소한 경우 고양된 기분을 주증상으로 하는 경우와 달리 우울감을 목표로 하는 약물이 더 추가적으로 사용될 것이라 예상하였으나 본 연구에서는 뚜렷한 차이를 보이지는 않았다 이는 소아청소년 양극성장애에서 우울감을 목표로 하는 약물의 사용에 대해 명확한 기준이 정해지지 않는 상태에서 입원 당시의 주증상보다는 입원 기간 중 기분 증상의 변화 등에 따라 치료가 일부 변화 및 추가되었 을 가능성을 고려할 수 있겠다 또한 기분 주증상과 관계없이 불안 장애 등 동반 증상의 치료를 위해 항우울제 등이 사용 되었을 수도 있다 이번 연구는 후향적 연구로 방법론적인 측면에서 몇 가지 한계점이 있다 한 개의 대학 병원 소아청소년정신과 폐쇄 병 동에 입원한 환자를 대상으로 하여 이 연구 결과를 일반화 하는 데에 한계가 있다 그러나 국내 수련 병원 중 소아청소년 만을 입원대상으로 하는 폐쇄병동은 세 군데뿐이고 서울대 병원의 경우 입원환자의 분포가 서울에 국한되지 않고 전국 적이라는 면을 고려할 때 본 연구 표본은 어느 정도 대표성 을 가진다고 하겠다 약물 부작용에 대한 평가는 입원 치료 중 환자의 자발적 보고 및 임상가의 질문 등을 통해 얻어진 것으로 약물 부작용에 대한 정보를 일괄적으로 조사한 경우 보다는 보고된 수가 적을 수 있다 등의 평가에서 치우침 이 발생할 수 있으며 공존 질환이 흔한 소아 양극성장애의 특성상 공존 질환이 양극성장애의 치료에 영향을 미치는 부 분도 배제하기 어렵다 그러나 이러한 한계점에도 불구하고 이 연구는 년부터 년까지의 기간 동안 소아청소년 양극 성장애 환자들을 입원 환경에서 상세히 관찰하여 약물 치료 의 특성 및 양상을 분석하여 국내 소아청소년 양극성장애 환자들의 치료경향을 보고한 첫 번째 연구라는 점에서 의의 가 있다고 하겠다 향후 보다 대표성을 가지는 큰 표본을 대 상으로 한 후속 연구가 뒤따라야 할 것이다 결 본 연구에서는 의무기록 분석을 통하여 소아청소년 양극 성장애로 입원한 명의 환자를 대상으로 약물 치료 양상에 대해 알아보고자 하였다 주된 치료 약물은 비정형 항정신병 약물과 기분안정제였으며 리스페리돈 리튬 발프로에이트가 가장 흔히 사용되었다 여러 비정형 항정신병약물과 기분안 정제 중 두 가지 이상의 약물을 병합한 경우가 대부분이었 다 소아청소년 양극성장애는 상당한 기능 상실을 초래하므 로 적극적 치료가 매우 중요하다 이를 위해 향후 약물의 안 정성 효과 임상 특성에 따른 약물 치료 반응 등에 대한 후 속 연구가 필요하다 론 중심단어 : 양극성장애 약물 치료 소아청소년 References 1) Wozniak J, Biederman J, Kwon A, Mick E, Faraone S, Orlovsky K, et al. How cardinal are cardinal symptoms in pediatric bipolar disorder? An examination of clinical correlates. Biol Psychiatry 2005;

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R