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1 The Korean Journal of Hepatology 2007 ; 13 : DOI: /kjhep 이번 호의 간 병리(32) 혼합 간세포-담관세포암종 순천향대학교병원 병리과 진윤미 진소영 Combined Hepatocellular-cholangiocarcinoma Yoon-Mi Jeen, M.D. and So-Young Jin, M.D. Department of Pathology, Soonchunhyang University Hospital, Seoul, Korea 서 론 하고자 한다. 혼합 간세포-담관세포암종은 하나의 종양 내에 간세포암종의 부분과 담관세포암종의 부분을 모두 보이는 종양을 일컬으며 원발 간암종의 약 1%를 차지한다. 혼합 간세포-담관세포암종은 그 임상 양상이 간세포암종과 유사하여 WHO 분류에서는 간세포암종의 한 유형으로 분류되어 있다. 그러나 혼합 간세포-담관세포암종의 분자유전이상은 오 히려 담관세포암종에서 나타나는 소견을 보여 발 생기전은 오히려 담관세포암종과 유사한 것으로 알려져 있다. 1 혼합 간세포-담관세포암종에는 맞닿 아있으나 간세포암종과 담관세포암종의 부분이 명 확하게 분리되어 존재하는 충돌형 종양(collision tumor) 과 한 암종 내에 간세포암종과 담관세포암 종이 서로 이행하는 부위가 있거나 혹은 좀더 원시 형태의 세포로 구성된 부분이 존재하는 종양이 있 다. 2 이번 호에서는 혼합 간세포-담관세포암종 중 위에서 언급한 두 번째에 해당하는 사례의 병리 소 견을 살펴보고 진단기준과 병인론에 관하여 토의 사 례 46세 남자가 간종괴로 병원에 왔다. 환자는 5년 전 만성 형간염으로 진단받은 후 2년 뒤 간경변 증으로 진행되어 계속 추적관찰하던 중이었다. 내 원 당일 시행한 복부초음파에서 간 S5 분절에 약 2 cm의 저에코 종괴가 발견되어 입원하였다. 다른 질환을 앓은 과거력은 없었다. 내원 당시 전신 고 찰 및 진찰 소견은 모두 정상이었고 림프절 비대는 관찰되지 않았다. 검사소견에서 혈액검사에서 백 혈구 4,000/uL, 헤모글로빈 8.9 g/dl, 헤마토크릿 27.3%, 혈소판 111,000/uL, PT (INR) 15.1 sec (1.46), aptt 40.2 sec였고 소변검사는 정상이었 다. 일반화학검사에서 ST 29 IU/L, LT 17 IU/L, 총 빌리루빈 0.8 mg/dl, alkaline phospha - tase 152 IU/L, gamma-gt 16 U/L, 총 단백 6.4 g/dl, 알부민 3.0 g/dl였으며 바이러스 표지자는 Hsg/b (+/-), HV DN copies/ Key Words: Combined hepatocel l ul ar-chol angiocarcinoma; Carcinoma; Liver; Intermediate type; Hepatic progenitor cel l ; C-kit

2 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No Fi g ure 1. Cut surface of the liver cm sized multinodular confluent mass is seen in the cirrhotic background. The mass is white to gray, sol id with focal central necrosis. Fi gure 2. Low power view of the tumor. The tumor is composed of several variable-sized nodules separated by fibrous septum. reas of focal necrosis and marked desmopl asia are seen. (H-E, 1. 25) Fi g ure 3. Microscopic findings of some nodules. () They are composed of polygonal eosinophilic cells showing hepatocellular differentiation and smaller dark cells of duct like or pseudoglandular pattern (H-E, 100). () The latter cell s are smal l in size with scanty amount of cytopl asm (H-E, 400). ml였고 HCV, HIV 표지자는 음성이었다. 종양 표 지자는 알파단백 3.40 ng/ml였고 CE와 C19-9 는 음성이었다. 복부컴퓨터단층촬영에서 간경변증 이 있었으며 S5 분절에서 동맥기에 조영증강되며 지연기에 저음영을 보이는 2 cm의 종괴가 관찰되 었다. 간자기공명영상 T2 강조 영상에서 높은 신호 를 보였다. 환자는 간S5분절절제술을 시행받았다. 육안 소견에서 절제된 간조직은 21 g이었다. 외 면 및 절단면에는 간경변증이 있었으며 간 피막 아 래로 cm의 다결절 유합형의 종양이 관찰되 었다. 종양의 대부분은 고형성이나 내부에 국소 괴 사를 동반하고 있었고 결절 사이에 섬유 기질을 포 함하고 있었다(그림 1). 종양은 대부분 회백색을 띠고 있었으며 가장자리로 일부 황갈색을 보이고 있는 부분도 관찰되었다. 조직 소견에서 종괴는 다 수의 결절로 이루어져 있었으며 각 결절은 섬유성 기질로 나뉘어 있었다(그림 2). 종양은 크게 세 가 지 조직 형태로 구분되어 있었다. 일부 결절을 구 성하는 세포는 세포질이 풍부하고 호산성이며 핵 이 세포의 중앙에 위치하고 핵소체는 크고 현저하 였다. 종양세포는 세포주모양 배열을 보여 전형적 인 간세포암종의 형태를 갖고 있었다. 그러나 이러

3 Yoon-Mi Jeen, et al. Combined Hepatocellular-cholangiocarcinoma Fi g ure 4. Microscopic findings of other nodules. () Tumor cells without definite hepatocellular or cholangiolar differentiation infiltrate into the fibrous stroma (H-E, 100). () They have nuclear pleomorphism with increased mitotic activity (H-E, 200). C D Fi g ure 5. Immunohistochemical findings of the tumor. () Tumor cell s are variably positive for the both hepatocyte marker (HepPar ), ( & C) cholangiocyte markers (: cytokeratin 7, 400, C: cytokeratin 19, 100), and (D) progenitor cell marker (CD117, 200). 한 종양세포 사이로 그 크기가 작아지면서 비교적 소량의 세포질을 가지고 거짓샘모양 또는 복잡샘 구조를 보이는 세포들이 혼재되어 있었는데 (그림 3, ) 이러한 세포들은 이행형 혹은 중간형의 조

4 대한간학회지 제 13 권 제 4 호 2007 직 소견을 보이는 것으로 생각하였다. 다른 결절은 이와 같은 작은 세포의 증식은 없이 투명한 세포질 을 가진 세포가 세포주 형성을 하고 있어 전형적인 간세포암종 부위로 생각하였다. 또 다른 결절은 세 포주모양 배열은 명확하지 않으며 위에 언급한 종 양세포보다 핵의 비정형이 심하고 세포분열도 증 가된 세포 군집이 섬유기질로 침윤하는 모양을 보 이고 있었다(그림 4, ). 일부에서는 분화가 좋지 않은 샘암종으로의 분화 가능성을 시사하나 명확 한 샘 분화나 점액 형성은 관찰할 수 없었다. 면역 조직화학염색에서 간세포암종과 유사한 부위를 구 성하는 대부분의 세포는 HepPar-1에 양성이었고 일부에서 알파태아단백에 양성이었으며 위샘형 혹은 복잡샘형의 배열을 보이는 작은 세포는 모 두 음성이었다(그림 5). 반면 cytokeratin 7, 19 와 C19-9는 일부 작은 종양세포가 양성으로 염 색되었다(그림 5). 분화가 좋지 않은 부분에서는 종양세포 대부분이 cytokeratin 19에 염색되었고 (그림 5C), C19-9, polyclonal CE, 및 HepPar-1는 일부 세포의 세포질에 국소적으로 염 색되었다. 간 선조세포의 존재를 확인하기 위해 시 행한 CD117 (c-kit) 염색에서 종양세포의 일부가 양성으로 염색되었다(그림 5D). 토 의 혼합 간세포-담관세포암종은 분류기준에 대하 여 과거에 많은 논란이 있었던 종양으로 최근까 지도 진단기준이 명확하게 제시되어 있지 않다. Goodman 3 과 Taguchi 등 2 은 혼합 간세포-담관세 포암종 내에 충돌형 종양과 혹은 간세포와 담관세 포세포의 중간형 혹은 이행을 보이는 종양 모두를 포함하였다. 특히 Taguchi 등 2 은 혼합 간세포-담 관세포암종을 세 유형으로 구분하였다. 명확히 분 리된 간세포암종과 담관세포암종을 보이는 경우를 제1형, 간세포암종과 담관세포암종의 부분이 연속 하여 존재하며 명백한 이행을 보이는 경우를 제2 형, 간세포암종과 담관세포암종의 분화가 명확하 지 않고 대부분 중간 형태를 보이는 경우를 제3형 으로 분류하였다. Robrecht 등 4 은 이와 같은 중간 형 세포들은 크기가 간세포보다 작은 조직 소견으 로 간세포인지 담관세포인지 명확하지 않은 세포 로 정의하였고 이들은 간세포 표지자인 cytokeratin 8, 18에 양성인 동시에 담관세포 표지자인 cytokeratin 7, 19에도 양성 발현을 보여 간 선조세 포(hepatic progenitor cell)로부터 기원하였을 가 능성을 뒷받침한다고 하였다. 그러나 이와 같이 분류할 때 충돌형 종양인 제1형을 제외하고, 제2, 3형의 경우 조직 소견으로 간세포암종과 담관세포 암종 각 유형의 분류가 명확할 때 진단해야 하는 지 혹은 조직 소견으로는 간세포암종과 담관세포 암종으로의 분화가 명확하지 않아도 면역조직화 학염색 결과에 따라 혼합 간세포-담관세포암종으 로 진단할 수 있는지 그 기준이 아직 뚜렷하지 않 다. 혼합 간세포-담관세포암종 56예에서 간세포의 분화(alpha-fetoprotein, polyclonal CE)와 담관세 포로의 분화를 시사하는 항원(cytokeratin 7, 19)에 대한 면역조직화학염색을 시행한 연구에 따르면 5 면역조직화학염색소견과 조직 소견이 정확하게 일 치하지 않음을 밝히고 있다. 그러므로 면역조직화 학염색은 보조 수단으로 사용해야 하며 조직 소견 과 면역조직화학염색에서 이행형 혹은 중간형의 소견을 보이는 세포가 25% 이상일 경우 혼합 간세 포-담관세포암종으로 진단하자는 기준을 제시하 였다. 5 Kim 등 6 은 이 중 주로 중간형 세포로 구성 된 종양을 간 선조세포에서 기원한 독립된 유형인 원발 중간표현형 간암(primary liver carcinoma of intermediate phenotype) 으로 분류하자고 하였다. 이와 같은 사실을 종합할 때 종양세포의 적지 않은 부분에서 간세포와 담관세포의 중간형의 형태를 보이며 일부에서는 간세포암종 혹은 담관세포암종 으로의 분화를 시사하는 부분이 존재한다면 혼합 간세포-담관세포암종으로 진단하는 데는 무리가 없을 것으로 생각한다. 본 예의 경우 조직 소견에 서 중간형 형태를 갖는 작은 세포가 관찰된 점, 조 직 소견으로 명백한 간세포암종의 형태를 보이는 부분이 있고 일부에서는 조직 소견만으로는 어느 쪽으로 분화하는지 명확하지 않았으나 면역조직화

5 진윤미 외 1인. 혼합 간세포-담관세포암종 학염색에서 담관세포암종으로의 분화를 시사하는 C19-9 및 CE에 양성, 간세포암종으로의 분화를 시사하는 HepPar-1에 양성으로 염색되어 혼합 간 세포-담관세포암종의 한 형태로 진단할 수 있었다. 혼합 간세포-담관세포암종의 임상 특성 및 예후 는 아직까지 명확하게 밝혀져 있지 않으나 간세포 암종보다는 간염바이러스 감염과 낮은 빈도로 동 반되며 절제 예후가 순수한 간세포암종보다 나쁜 것으로 알려져 있다. 7 혼합 간세포-담관세포암종은 간세포암종과 담관세포암종을 포함하는 원발 간암 의 적어도 일부는 간 선조세포에서 유래함을 증명 하는 한 증거로 이전부터 제시되어 왔다. 4 특히 간 선조세포에서 발현한다고 알려져 있는 표지자인 c-kit (CD117)에 대해 중간표현형 간암의 70% 이 상에서 발현한다는 사실 6 은 매우 흥미로운 점이다. 따라서 혼합 간세포-담관세포암종이 간세포와 담 관세포 양측으로 분화할 수 있는 잠재력을 가진 간 선조세포에서 유래했음을 뒷받침하는 증거라고 볼 수 있다. 또한 이런 사실에 근거하여 치료와 관련 한 다음과 같은 점을 생각해 볼 수 있다. 6 첫째는 최근 위장관기질종양의 치료제인 STI (selective tyrosinase inhibitor) 571 (Gleevec)를 c-kit 발현 혼합 간세포-담관세포암종의 치료에도 적용해 볼 수 있다는 점이다. 둘째는 중간표현형 간세포-담 관세포암종의 상당수가 심한 종양기질섬유반응을 동반하고 있어 기존에 간세포암종에 널리 사용하 는 경간동맥색전술이 이러한 유형의 간암 치료에 는 한계가 있다는 점이다. 따라서 특징적인 임상 소견 및 방사선 소견에서 벗어난 간암을 접할 때 일차 치료를 시작하기 전 가능한 여러 개의 침생검 조직을 얻어 혼합 간세포-담관세포암종의 가능성 을 고려해 보아야 할 것이다. 참고문헌 1. Cazals-Hatem D, Rebouissou S, ioulac-sage P, luteau O, lanche H, Franco D, et al. Clinical and molecular analysis of combined hepatocellular-cholangiocarcinomas. J Hepatol 2004;41: Taguchi J, Nakashima O, Tanaka M, Hisaka T, Takazawa T, Kojiro M. clinicopathological study on combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1996;11: Goodman ZD, Ishak KG, Langloss JM, Sesterhenn I, Rabin L. Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma. histologic and immunohistochemical study. Cancer 1985;55: Robrechts C, De Vos R, Van den Heuvel M, Van Cutsem E, Van Damme, Desmet V, Roskams T. Primary liver tumour of intermediate (hepatocyte-bile duct cell) phenotype: a progenitor cell tumour? Liver 1998;18: Tickoo SK, Zee SY, Obiekwe S, Xiao H, Koea J, Robiou C, et al. Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma: a histopathologic, immunohistochemical, and in situ hybridiza - tion study. m J Surg Pathol 2002;26: Kim H, Park C, Han KH, Choi J, Kim Y, Kim JK, Park YN. Primary liver carcinoma of intermediate (hepatocytecholangiocyte) phenotype. J Hepatol 2004;40: Lee WS, Lee KW, Heo JS, Kim SJ, Choi SH, Kim YI, Joh JW. Comparison of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma with hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. Surg Today 2006;36: 색인단어: 혼합 간세포-담관세포암종, 중간표현형 간암, 간 선조세포, c-kit

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878 Yu Kim, Dongjae Kim 지막 용량수준까지도 멈춤 규칙이 만족되지 않아 시행이 종료되지 않는 경우에는 MTD의 추정이 불가 능하다는 단점이 있다. 최근 이 SM방법의 단점을 보완하기 위해 O Quigley 등 (1990)이 제안한 CRM(Continu 한 국 통 계 학 회 논 문 집 2012, 19권, 6호, 877 884 DOI: http://dx.doi.org/10.5351/ckss.2012.19.6.877 Maximum Tolerated Dose Estimation Applied Biased Coin Design in a Phase Ⅰ Clinical Trial Yu Kim a, Dongjae Kim

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