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2 2 Research Center

3 ㅇ Contents 바이오산업 5 1. 전통제약시장의 성장 둔화와 바이오의약품의 부상 5 2. 바이오의약품 시장 현황 14 단백질의약품과 Biobetter 유전공학의 발전과 단백질치료제 기존 단백질의약품의 업그레이드 버전 바이오베터 24 항체의약품(Antibody)과 바이오시밀러 항체의약품 시장 동향 차세대 항체의약품 개발 동향 바이오시밀러 시장 동향 37 세포치료제(Cell Therapy) 재생의학과 세포치료제 상업적 성공 가능성을 타진 중인 체세포치료제 시장에 소개되기 시작한 줄기세포치료제 체세포치료제 vs 줄기세포치료제 53 유전자치료제(Gene Therapy) 유전자치료제 정의와 개발 현황 유전자치료제의 핵심 기술 71 Research Center 3

4 Summary 바이오의약품 vs 화학합성 의약품 합성의약품의 고성장시대는 끝나다고 생각됨. 이머징 마켓이 성장을 주도하겠지만 주요 선 진국 시장은 낮은 한자리수 성장을 유지할 것으로 판단. 또한 화학합성의약품은 특허만료와 R&D 효율성 저하라는 도전을 극복해야 하는 상황임. 다국적제약사는 바이오텍과의 전략적 제휴 혹은 M&A를 통해 성장을 유지하고자 함 단백질치료제와 바이오베터 단백질치료제 시장은 217년 1,134억달러 규모에 이를 것. 시장 트렌드는 기존약을 개량한 바이오베터로 넘어가고 있으며 국내 관련 기업은 한올바이오파마, 한미약품, 제넥신, LG생명 과학이 있음 항체치료제와 바이오시밀러 항체치료제 시장은 217년 9억달러 규모에 이를 것. 블록버스터 항체들의 특허만료가 임 박하고 있고 시장은 시밀러 출시에 관심이 고조되고 있음. 국내 바이오시밀러는 글로벌에서 가장 앞서있는 상황임. 반면 차세대항체에 대한 연구가 계속되고 있으며, 바이오시밀러는 오 리지널 품목 뿐 아니라 차세대항체와도 경쟁해야 함 세포치료제와 재생의학 세포치료제는 기존 질병치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 핵심 기술임. 줄기세포 연구에 있 어 국내 기술경쟁력은 높은 편이나 아직 시장이 제대로 형성되지 않았음. 체세포치료제는 시장 성장이 클 것으로 예상되나 치료효율성과 경제성 확보가 가장 중요 유전자치료제 기존의 약으로 치료할 수 없는 난치성 질환에 대한 치료 대안으로 최근 급부상하고 있음. 지난해 말 유럽에서 최초로 유전자치료제가 허가받으면서 유전자치료제 시장이 본격적으로 시작되는 것이라는 기대감이 고조됨. 차세대 유전자치료제로 sirna에 대한 연구도 활발하게 진행 중. 4 Research Center

5 바이오산업 I. 전통제약시장의 성장 둔화와 바이오의약품의 부상 바이오의약품이란 1세대 단백질 치료제와 항체 치료제의 등장, 그리고 차세대 바이오 의약품 의약품은 일반적으로 화학합성의약품과 바이오의약품으로 나눌 수 있으며 바이오의약품은 유 전자 재조합, 세포배양, 세포융합 등 생물공학 기술(biotechnology)를 이용해 생산되는 의약품 을 말한다. 저분자 제제인 화학합성의약품에 비해서 분자량이 크고 구조도 복잡하기 때문에 바이오의약품은 생산공정에 있어서도 비교적 간단한 화학공정을 거치는 화학합성의약품에 비 해 더 복잡한 생물공정을 거치게 된다. 또한 살아있는 유기물을 바탕으로 하기 때문에 개체마 다 다른 구성 성분을 가지고 있어 유효 성분의 정의가 어렵고, 개발과정에서 불순물에 의한 오염 가능성이 크다. 이렇게 생산이 어렵고, 그로 인해 의약품 가격이 고가임에도 불구하고 바이오의약품은 질환별 표적치료제 개발이 가능해 화학합성의약품보다 부작용이 적으며, 임 상 성공률이 높고 희귀성이나 난치성 질병에 대한 치료가 가능하다. 화학합성의약품은 매출성장 둔화와 신약 개발 한계에 따른 막대한 R&D 비용 대비 효율성 저 하로 성장이 한계에 직면한 가운데 질환별 표적치료가 가능한 치료제가 요구되었고 198년대 인슐린과 성장호르몬 같은 체내에 부족한 단백질을 보충하여 질병을 치료하는 1세대 바이오 의약품이 처음 등장하였다. 1세대는 주로 세균, 효모 등을 숙주로 활용하여 생산되며 배양과 대량생산이 쉽다. 2세대 바이오의약품은 항암제, 면역계 질환 치료제 등 항체의약품으로 인 체 내 존재하지 않는 단백질이며, 동물세포를 이용하기 때문에 제조원가가 높고 복잡한 생산 공정을 거치지만 전 세계적으로 개발과 허가가 확대되는 추세이다. 그리고 최근 세포치료제, 유전자치료제 등 차세대 바이오의약품에 대한 연구개발이 활발해 지고 있는 상황이다. [표1] 바이오의약품과 화학합성의약품의 구분 구분 Biologics Chemical Drug 정의 생물공학 기술을 이용하여 만들어지는 의약품 약물의 크기와 질량이 작은 화합물 의약품 미생물, 식물 혹은 동물세포 등 살아있는 생산방법 생물체(Living Organism)로부터 주로 유전자 전형적인 화학 합성(Chemical synthesis) 재조합 방식을 사용 구조학적 특징 매우 크고 복잡한 3차원 구조를 가짐 분자량이 매우 작음 구조를 밝히거나 특성을 규명하기가 매우 화학적 구조가 잘 밝혀져 있음 어려움 개발기간 평균 5-8년 평균 1-15년 개발비용 평균비용 $88million 평균비용 $1.3billion 자료: 언론 및 학술 자료, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 5

6 [그림1] 바이의의약품의 분류 1세대 인슐린, 인터페론, EPO, 성장호르몬 등 제네릭화 완료 1.5세대 서방형 성장호르몬, 서방형 인슐린 등 Biobetter 바이오의약품 2세대 항체의약품 Biosimilar 차세대 세포 치료제 유전자치료제 항암백신 자료: 한화투자증권 리서치센터 향후 선진국 시장은 성장률 둔화, 이머징국가가 제약시장 성장 주도 212년 전세계 제약 시장 규모는 9,895억 달러로 29년부터 212년까지 연평균 4.4% 성장했 으며 216년에는 1조 1,799억 달러 규모에 이를 것으로 추정된다. 211년 8.5%에 이르던 성장 률은 둔화 추세를 보이며 향후 216년까지 연평균 4.5%의 성장률에 그칠 것으로 예상된다. 제 약 시장은 글로벌 경기 침체에도 불구 인구 고령화에 따른 노인성 질환에 대한 수요 증가로 꾸준히 성장해 왔다. 25년부터 24년까지 65세 이상 고령인구는 약 171% 성장이 예상되며 그에 반해 전세계 인구는 24년까지 36% 증가에 그쳐 연금세대 비중과 의료비 부담이 높아 지는 추세이다. 또한 WHO에 따르면 22년에는 고혈압, 당뇨, 관절염 등 만성질환이 전세계 질병의 7%를 차지할 전망이다. 따라서 소득증대에 따른 삶의 질 향상을 위한 의료분야의 지 출이 크게 확대될 것으로 본다. 아직까지는 미국, 일본, 유럽 등 선진국이 제약 시장에서 지배 적인 역할을 해왔지만 블록버스터 의약품의 특허 만료와 경제위기로 향후 성장성은 저조할 것으로 보이며, 소득향상과 상대적으로 낮은 의료비용으로 인해 의료지출이 증가하는 파머징 국가들로부터의 의료수요가 전세계 시장 성장을 이끌어갈 것으로 예상하고 있다. 바이오의약품 시장은 29년부터 연평균 6.8%로 성장해 212년 1,795억 달러 규모에 이르고 있다. 전체 제약시장의 약 18%를 차지하고 있으며 향후 216년까지 연평균 9.9%로 성장하여 2,382억 달러(전체 제약시장 대비 2%)에 이를 전망이다. 바이오 시장이 고성장 할 수 있었던 원인은 치료가 어려운 난치성 중대질환의 비중이 증가함에 따라 바이오의약품의 수요가 늘어 났고, 글로벌 제약사들의 주력제품들이 특허만료가 되면서 막대한 투자 대비 생산성이 떨어 지는 합성신약 개발보다는 바이오의약품 위주의 M&A나 라이센싱 인이 급격하게 늘어났기 떄문이다. 또한 비선진국에서의 바이오의약품에 대한 수요가 꾸준히 늘어나고 있는 것도 시 장 성장을 이끌고 있는 것으로 추정된다. 6 Research Center

7 [그림2] 전세계 제약 시장 현황 [그림3] 전세계 바이오의약품 시장 ($bn) 성장률 4.5% 1,4 (CAGR '12~'16) 성장률 4.4% 1,2 (CAGR '9~'12) 1, '9 '1 '11 '12E '13E '14E '15E '16E ($bn) 성장률 6.8% (CAGR '9~'12) 성장률 9.9% (CAGR '12~'16) '9 '1 '11 '12E '13E '14E '15E '16E 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 [그림4] 7 6 자료: BCC Research, 한화투자증권 리서치센터 파머징 국가들이 앞으로 제약 시장의 성장을 주도할 것 Absolute Growth $24.1Bn Developed Pharmergin Rest of World Absolute Growth $ Bn 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 [표2] 파머징 제약 시장 연평균 12-15% 성장 예상 CAGR CAGR Global % Developed % U.S % France (-2)-1% Germany % Japan % Pharmerging % China % Tier % Brazil % India % Tier % 주: Tier 3: 멕시코, 터키, 폴랜드, 베네수엘라, 아르헨티나 등 13개국 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 7

8 합성 의약품 개발 효율성이 떨어지고 특허만료가 매출 감소로 이어지고 있음 현재 제약산업은 특허만료와 R&D 생산성 위기라는 두 가지 과제에 직면해 있다. 29년부터 212년까지 4년간 특허만료로 인한 매출액 감소는 1,66억 달러에 달하며, 212년에만 67억 달러 정도의 매출 손실이 발생했다. 물론 매출액 감소만큼 시장규모가 줄어들지는 않겠지만 특허만료는 최근 대두되고 있는 대형 제약사들의 R&D 생산성 하락 문제와 함께 제약산업의 중장기적 성장 저해 요소이다. 미국에서 211년 기준 R&D 파이프라인에 들어있는 신약의 수 는 총 11,959개이며 같은 기간 동안 최종 판매 승인을 받은 신약의 수는 3개에 불과하다. 즉 전임상을 포함한 파이프라인에서 임상이 성공할 확률이 대략.25%에 불과한 상황이다. 또한 합성의약품의 경우 1996년 53개였던 신약허가 품목수가 211년 24개로 줄어든 반면, R&D 투 자액은 169억 달러에서 495억 달러로 3배 가까이 증가했다. 임상승인 기준마저 엄격해지고 절 차의 투명성, 정보공개 확대 등의 규제로 임상 성공률은 향후 더욱 낮아질 것으로 예상된다. 실제로 2-23년에 비해 임상시험 건당 진행되는 절차 수가 년에 57% 늘어났으 며 그 중에서 Unique procedure 수는 48% 증가했다. 임상 단계별로 살펴보면 비용과 생산성 에 가장 큰 영향을 미치는 2상과 3상의 임상 실패율이 가장 가파르게 올라가고 있는 추세이 다. 때때로 타겟질환 시장의 성장 가능성이 없다고 판단되거나 시장내외적 조건 변화에 따라 개발사가 임상을 포기하는 경우도 있지만 임상실패의 8% 이상이 기술적 문제로 승인을 받 지 못하고 있는 것으로 추정된다. [그림5] 신약개발 프로세스 모식도 Drug Discovery Precllnical Cllnical Trlals FDA Review Scale-Up to Manufacturing Post-Marketing Monltoring and Research PRE-DISCOVERY 5,-1, COMPOUNDS 3-6 YEARS 25 5 I ND SUBMI TTED PHASE1 PHASE 2 PHASE 3 NUMBER OF VOLUNTEERS ,-5, NDA SUBMI TED ONE FDA- APPROVED DRUG 6-7 YEARS.5-2 YEARS INDEFINITE 자료: 미국제약협회, 한화투자증권 리서치센터 8 Research Center

9 [그림6] 특허만료로 인한 매출액 감소 (십억달러) Total Sales at Risk Expected Sales Lost % of Rx Market at Risk E 214E 215E 216E 217E 218E (%) 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 [그림7] 화학합성의약품의 임상승인건수 대비 R&D투자액은 계속 상승하는 추세 (십억달러, 개) 6 # of Chemical Drugs Approved Total R&D Spending 자료: FDA, PhARMA, 한화투자증권 리서치센터 [그림8] 임상 절차는 더욱 복잡해 지고 있는 추세 [그림9] 단계별 임상 실패율 추이 (%) 2-3 대비 증가율 Unique Procedure Total Procedure Execution Burden 자료: 미국제약협회, 한화투자증권 리서치센터 (%) Preclinical Phase II Phase III Phase I 4 3 Registration 자료: The Pharmaceutical Industry Database, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 9

10 다국적제약사들은 M&A, 기술 라이선스 인을 통해 성장 도모 이처럼 특허만료로 매출감소가 이어지는 가운데, 메이저 제약사들은 블록버스터급 신약 개발 마저 쉽지 않게 되어 중장기 성장성이 위협받고 있는 상황이다. 아무리 몸집이 큰 제약사라 하더라도 리스크가 큰 신약 개발에만 집중하면 수익성 악화를 피할 수 없기 때문에 메이저 제약사들은 전략적으로 신약 개발보다는 포뮬레이션의 변화, 적응증 확대, 인수합병, 라이센 스 인 등 상대적으로 안정적이면서 생산성을 높이는 방법을 택하고 있다. [그림1] 특허만료와 R&D 생산성 악화에 따른 글로벌 제약사들의 대처 글로벌 제약기업 특허만료 수익악화 자금압박 R&D 비용축소 Partnering 협력을 통한 R&D 효율 극대화 Venture Capital 투자 투자손실 투자축소 및 철수 Bictech 신약개발 실패/지연 R&D 자금부족 Academia 자료: 한국바이오협회, 한화투자증권 리서치센터 합성의약품 보다 바이오의약품의 잠재성장력이 훨씬 큼 향후 바이오의약품 비중은 크게 증가할 전망 이러한 R&D 생산성 저하와 특허만료로 인한 매출 손실은 최근 급증한 글로벌 제약기업의 바 이오벤처 M&A의 근본적인 원인이 되고 있다. 뿐만 아니라 이들은 라이센스 인, CMO/CRO를 통한 아웃소싱, 파머징국가의 바이오기업 M&A 등 다양한 비즈니스 모델 전환을 통해서 바이 오 시장에 진출하고 있다. 글로벌 제약사들이 이처럼 바이오 시장에 관심을 갖는 이유는 신규 물질에 대한 특허권으로 독점시장을 형성해 오던 글로벌 제약사들이 더 이상 화학합성의약품 에서 신규물질을 찾는 것이 쉽지 않아진 반면 바이오의약품은 잠재적 신규 질환 타겟의 범위 가 넓으며, 그 잠재 시장규모 또한 크기 때문이다. 이미 211년 기준 의약품 매출액 상위 2품목 중 8개가 바이오의약품이며 Lipitor나 Plavix 등 특허가 만료된 블록버스터급 합성의약품의 매출이 급감하면서 향후 바이오의약품 매출 비중 은 더욱 커질 것으로 예상된다. 바이오의약품은 현재 전체 의약품 매출액 품목 중에서 2% 비중을 차지하고 있으며 향후 218년에는 23%까지 증가할 것으로 보인다. 특히 매출액 상위 1대 의약품 중에서 바이오의약품은 현재 17%에서 218년 49%로 점유율이 크게 확대될 것 으로 예상된다. 1 Research Center

11 [표3] 211년도 매출 Top 2 의약품 중 바이오의약품이 8개 (단위: 십억달러) 품목 % 품목 % 1 Lipitor Singulair Plavix Zyprexa Seretide Mabthera Crestor Lantus Nexium Avastin Seroquel Herceptin Humira Cymbalta Enbrel Spiriva Remicade Neulasta Abilify Glivec 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 [그림11] 바이오의약품의 전체 점유율은 218년 23% 예상 (%) 합성의약품 바이오의약품 E 213E 214E 215E 216E 217E 218E 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 [그림12] 218년까지 1대 의약품 중 바이오의약품의 비중은 49%까지 증가 E 바이오 의약품 17 합성 의약품 83 바이오 의약품 34 합성 의약품 66 바이오 의약품 49 합성 의약품 51 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 11

12 M&A 꾸준히 이루어지고 있으며, 특히 제약사들 출자 바이오펀드 증가 바이오의약품 시장에 대한 전망이 매우 밝기는 하지만 바이오 신약 개발 역시 아무리 큰 제 약사라도 리스크가 큰 투자이기 때문에 글로벌 제약사들은 직접 개발 뿐만 아니라 보다 안전 하고 단기적으로 생산성을 높일 수 있는 인수합병, 라이센스 인, 아웃소싱 같은 전략으로 파 이프라인을 강화해 제약산업의 구조적 변화에 중장기적으로 대응하고 있다. 실제로 25년 이후 바이오기업의 M&A 거래 수는 연간 7개 내외 수준을 꾸준히 유지하고 있으며, 글로벌 제약사가 바이오기업을 인수합병하면서 대상기업의 가치가 지속적으로 상승하는 것을 볼 수 있다. 현재 바이오 벤처투자 중에서 노바티스, 노보노디스크, 존슨앤존슨 등 글로벌 제약사들 이 출자한 바이오전문펀드의 투자 규모가 급격히 증가하고 있다. 바이오기업 또한 28년 이 후 경제위기로 자금 상황의 압박을 받고 있고 벤처투자 또한 점점 줄어드는 상황이어서 M&A 를 통해 보다 안정적으로 임상을 진행하는 추세이다. [그림13] 바이오기업의 M&A 건수는 7개 내외로 유지 [그림14] 임상 단계별 M&A 현황 (건수) (개) Pre-clinical Phase I Phase II 35 Phase III/NDA Market 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 주: 미국, 캐나다, 유럽 회사만 포함 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 [그림15] 인수회사 종류별 업프론트 비중 [그림16] 바이오기업에 대한 벤처투자는 감소함 1% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % Large pharma Large biotech Small & mid-sized pharma Small biotech Other (십억달러) 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 자료:PwC, 한화투자증권 리서치센터 12 Research Center

13 [표4] 212년도 주요 M&A (단위: 백만달러) 피인수회사 인수회사 업프론트 총금액 Pharmasset Gilead Sciences 11,2 11,2 Actavis Watson Pharmaceuticals 5,6 5,92 Amylin BMS 5,3 5,3 Human Genome Science GSK 3,6 3,6 Medicis Pharmaceutical Valeant 2,6 2,6 Inhibitex BMS 2,5 2,5 Fougera Novartis 1,525 1,525 Andea Biosciences AstraZeneca 1,26 1,26 Micromet Amgen 1,16 1,16 URL Pharma Takeda 8 8 Mercury Pharma Cinven Enobia Alexion Amdipharm Cinven Azur Pharma Jazz Pharmaceuticals Ista Pharmaceuticals Bausch & Lomb 5 5 decode Genetics Amgen Avila Therapeutics Celgene SkinMedica Allergan Proximagen Upsher-Smith Kai Pharmaceuticals Amgen 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 [그림17] M&A시 바이오기업이 받는 프리미엄은 상승 추세 자료: HBM Partners, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 13

14 II. 바이오의약품 시장의 현황 바이오의약품 시장에서도 변화가 시작됨 현재 바이오 의약품 시장은 크게 1세대 단백질 치료제와 항체의약품, 그리고 백신으로 이루어 져 있다. 이 중 단백질 치료제와 항체의약품이 199년대 후반에 들어서 급성장하며 바이오시 장의 성장을 이끌어왔다. 일라이 릴리 社 의 휴물린을 시작으로 9년대까지 바이오시장의 성장 을 이끌어왔던 1세대 바이오의약품은 2년대에 들어 대부분의 특허가 만료되면서 감소세를 보이고 있다. 1세대 단백질치료제는 임상성공률이 낮아지고, 개발비용이 증가 되면서 신약 개 발보다는 적응증의 다변화나 서방형 제재 등 약물설계를 재디자인하는 방식의 바이오베터를 통해 시장을 키워가고 있는 상황이다. 반면 2년대 초부터 급부상한 항체의약품은 계속해 서 적응증을 넓히고 새로운 신약이 개발되면서 여전히 높은 성장률을 유지하고 있고, 215년 이후 주요 항체의약품의 특허만료가 시작됨에 따라 바이오시밀러 시장을 통해 시장은 더욱 커질 것으로 기대된다. 단백질치료제에 이어 최근 활발히 개발되고 있는 차세대 바이오의약 품인 세포치료제와 유전자치료제에 대한 시장의 관심도 뜨겁다. 아직 선진국에서 허가를 받 지 못해 시장은 막 형성되기 시작하는 단계에 불과하지만, 기존의 화합물 의약품이나 단백질 의약품이 치료하지 못했던 unmet needs를 충족시킬 것으로 기대되면서 향후 시장 성장을 이 끌 것으로 기대된다. [그림18] (백만달러) 12, 바이오의약품 시장은 단백질의약품, 항체의약품, 백신이 주도 단백질 항체 백신 113,4 1, 89,9 8, 6, 4, 2, 63,3 39, 23, 68, 43, 26, 73, 48, 29, 78,8 51,5 33, 49, E 자료: BCC Research, 한화투자증권 리서치센터 1세대 단백질 의약품 시장은 217년 $113 billion에 이를 것 단백질의약품 시장은 212년 788억 달러, 217년까지 1,134억 달러로 연평균 7.5% 성장할 것 으로 예상된다. 단백질의약품 중에서 당뇨치료제인 insulin and insulin analogues가 17%, 혈우 병 치료제인 재조합 응고인자(Rec. coagulation factors)가 16% 성장하며 높은 성장률을 유지 했다. 특허만료로 인한 제네릭 출시로 성장세가 둔화되고 있기는 하지만 파머징 마켓에서의 수요 증가와 biobetter 출시로 단백질 의약품은 바이오의약품 시장에서 가장 큰 매출 비중을 유지할 것으로 전망된다. 14 Research Center

15 항체의약품 시장은 217년 $ 9billion에 이를 것 항체의약품 시장은 212년 515억 달러에서 연평균 11.8%로 성장하여 217년에 899억 달러에 이를 것으로 예상된다. 항체의약품은 그동안 항암치료제가 가장 큰 비중을 차지해왔지만, 211년에는 자가면역질환인관절염 치료제인 anti-tnf가 큰 폭으로 성장하여 가장 큰 비중을 차지하면서 항체의약품 시장의 성장을 견인했다. 특히 Humira, Enbrel, Remicade는 211년 매출이 12.7%나 증가하며 전체 바이오의약품 중에서 매출 top3를 차지하였다. 항체의약품과 단백질의약품은 가격이 비싸기 때문에 여전히 전세계적으로 많은 종양 및 염증질환 환자들의 수요를 충족시키지 못하고 있기 떄문에 의료비 지출 증가와 저렴한 바이오시밀러 출시를 개 기로 성장세를 유지할 전망이다. [그림19] 바이오의약품 분야별 매출 Anti-TNF antibody Cancer antibody Insulin and insulin Erythropoietins Rec. coagulation Interferron b anti inflammatory G-CSF Ophthalmic antibody Enzyme replacement Human growth Interferon a Follicle stimulating Antiviral antibody Other antibody Other proteins (십억달러) 자료: La Merie, 한화투자증권 리서치센터 [그림2] (백만달러) 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, - 바이오의약품 매출 상위 3품목 Humira Enbrel Remicade Mabthera Avastin Herceptin Lantus Neulasta Epogen/Procrit Lucentis Aranesp/NESP Avonex Humalog NovoLog Rebif Advate Novolin Erbitux Botox Pegasys Tysabri NovoSeven Betaferon NovoMix Neupogen Kogenate Levemir Humulin Xolair Neorecomon 자료: La Merie, 한화투자증권 리서치센터 백신시장은 217년 $49 billion 전망 백신 시장은 212년 33억 달러이며 217년까지 49억 달러로 연평균 8% 성장할 것으로 예상 된다. 백신 시장은 전통적으로 신종플루 같은 각종 감염성 질환에 대한 예방 백신이 개발되어 왔다. 하지만 최근에는 난치성 질환의 치료를 목적으로 하는 치료 백신의 개발이 진행 중에 있으며, 향후 암백신과 같은 치료백신이 시장 성장을 주도할 전망이다. Research Center 15

16 [그림21] 백신에 비해서 항체의약품과 단백질의약품은 선진국의 소비가 높음 RoW 19% Vaccines RoW 12% Mabs and Proteins Japan 8% USA 43% Japan 8% USA 47% 4EU 14% 4EU 24% Germany 16% 주: 4EU: 프랑스, 이탈리아, 스페인, 영국 자료: Business Insight, 한화투자증권 리서치센터 Germany 9% 바이오의약품은 선진국 소비 비중이 높음 질환별로는 항암제, 종류별로는 항체와 백신이 가장 활발하게 개발되고 있음 지역별 점유율을 보면 바이오의약품의 소비는 선진국에 치중되어 있다. 인슐린과 소아백신을 제외한 바이오의약품은 대부분 고가이기 때문에 여전히 신흥국의 소비는 적은 상황이다. 따 라서 향후 바이오시밀러의 시장 출시로 바이오의약품의 가격이 하락할 경우 시장이 크게 성 장할 가능성이 매우 높다. 현재 미국에서 개발되고 있는 바이오의약품 1,여개를 적응증별로 분류해보면 시장 규모가 큰 항암제가 352개로 가장 많았고, 감염성 질환과 자가면역 질환약품이 각각 188개와 69개로 큰 비중을 차지하고 있다. 치료제 종류별로는 단일클론항체와 백신이 3개와 298개로 가장 많은 것으로 파악된다. 특히 단일클론항체의 경우 암, 감염성 질환, 자가면역 질환, 염증 질환 같은 비교적 시장 규모가 큰 질환군을 대상으로 주로 개발되고 있으며 임상 성공률이 평균 25% 정도로 기술적 성숙도가 높은 것으로 나타났다. 212년 FDA에 의해 승인된 18개의 바이 오의약품 중에서도 8개가 단일클론항체와 재조합단백질이었다. [그림22] 현재 개발중인 바이오의약품(질환별) [그림23] 현재 개발중인 바이오의약품(치료제별) (건수) (건수) Cancer/Related Infectious Autoimmune Cardiovascular Neurologic Respiratory HIV Infection Other Diseases Blood Disorders Skin Disorders Digestive Diabetes/Related Musculoskeletal Eye Conditions Genetic Transplantation 5 Growth mab Vaccines 78 Recombinant Hormones/Proteins 64 Cell Therapy 5 45 Gene Therapy Other Antisense Interferons RNA Interference Growth Factors 자료: Pharma, 한화투자증권 리서치센터 자료: Pharma, 한화투자증권 리서치센터 16 Research Center

17 바이오의약품 승인 건수는 다시 늘어나는 추세 29년 이후 계속 감소했던 바이오의약품 승인 건수는 212년에 큰 폭으로 증가하며 생산성 에 대한 이슈를 어느 정도 불식시켰다. 향후에는 유전자치료제, 항암백신, 세포치료제, RNA 치료제 등 다양한 제품의 허가가 기대되며 바이오시밀러와 바이오베터도 그 중 큰 부분을 차 지 할 것으로 보인다. 213년에 허가 신청을 할 것으로 예상되는 품목이 약 5여개 있으며, 현재 임상 중인 품목들을 살펴볼 때 향후 몇 년 동안 바이오의약품 허가 건수는 꾸준히 증가 할 것으로 예상된다. [그림24] (건수) 25 바이오의약품 승인건수는 29년 이후 다시 증가하는 중 Non-recombinant biopharmaceuticals (mostly vaccines and blood products) Reconbinant proteins/mabs '82 '84 '86 '88 '9 '92 '94 '96 '98 ' '2 '4 '6 '8 '1 '12 자료: Biopharma, 한화투자증권 리서치센터 차세대 바이오 의약품에 대한 관심도 고조 기존의 1세대 단백질, 항체와 같은 바이오의약품이 기존 화합물 의약품의 unmet needs를 상 당부분 충족시키기는 하였지만 여전히 기존 약으로는 치료가 되지 않는 난치성 질환들이 남 아있다. 기존 치료제들이 치료하지 못한 질환들 혹은 기존 치료제들보다 훨씬 안전하고 효능 이 좋은 약들을 찾고자 하는 시장의 욕구가 차세대 바이오의약품에 대한 개발 열기를 뜨겁게 하고 있다. 이미 상용화되어 있긴 하지만 체세포 치료제를 필두로 최근 줄기세포치료제 임상 건수가 급격히 늘어나고 있고, 우리나라에서는 이미 3개 품목이 허가를 받은 상태이다. 또한 얼마전 선진국에서 처음으로 유전자치료제가 승인되면서 유전자치료제에 대한 관심도 높아지 고 있는 상황이다. 대부분 난치성 질환을 대상으로 하고 있는 만큼 임상적 효능성을 증명할 경우 높은 가격으로 충분히 상업적으로 성공할 가능성이 있고, 단백질 분야와 달리 국내 바이 오벤처들의 경쟁력도 글로벌 수준에 이르는 것으로 판단되는 만큼 차세대 바이오의약품에 대 해 지속적인 관심이 필요한 시점으로 생각된다. Research Center 17

18 [표5] 바이오의약품 분류별 주요 상장기업 (단위: 억원, 배) 분류 단백질치료제 회사명 212년 매출액 212년 영업이익 시가총액 PER 주요품목 1세대 단백질 LG생명과학 4, , 바이오베터 한올바이오파마 ,946 - 제넥신 ,147 - 항체의약품 이수앱지스 바이오시밀러 셀트리온 3,49 1,971 53, 인성장호르몬, EPO, 인슐린 지속형 인터페론, 경구용 인성장호르몬 서방형 EPO, B형간염 백신 리오프로 시밀러, 세레자임 시밀러 허셉틴, 레미케이드 시밀러 바이넥스 ,386 - 바이오시밀러 CMO 세포치료제 체세포 코오롱생명과학 1, , 메디포스트 ,238 - 줄기세포 차바이오앤 4, , 메디프론 화합물 크리스탈 ,141 - 퇴행성관절염치료제 티슈진-C 제대혈줄기세포치료제 카티스템 배아줄기세포치료제, 병원운영사업 혈액 치매 진단키트 알츠하이머 치료제 슈퍼항생제, 표적하암제 신약개발 동아팜텍 , 자이데나 펩타이드 인트론바이오 ,817 - 펩타이드 항생제 항암제 젬백스 , 유전자치료제 유전자치료제 바이로메드 ,12 - 췌장암치료용 펩타이드 혈관생성 촉진 유전자치료제 기타 보톡스 메디톡스 , 보톡스 제네릭 마크로젠 , 유전체 분석서비스 유전자 분석 서비스 디엔에이링크 테라젠이텍스 ,175 - 유전체 분석 및 개인유전정보 분석 유전체 분석 및 개인 유전정보 분석 씨젠 , 분자진단, 멀티플렉스 진단 바이오니아 ,182 - 분자진단, sirna 전달체 주: 3월 18일 종가 기준 자료: Bloomberg, 한화투자증권 리서치센터 진매트릭스 분자진단 18 Research Center

19 [그림25] 국내 주요 바이오 산업 분야별 연간 주가 수익률 비교 (십억원) 8, 7, 6, 5, 4, +127% +43% +43% -24% -11% +11% +124% +162% +6%+1% +6% +162% -4% -9% -34% 3, 2, 1, 29 시밀러 줄기세포 유전자치료제 유전자분석 신약 21 시밀러 줄기세포 유전자치료제 유전자분석 신약 211 시밀러 줄기세포 유전자치료제 유전자분석 신약 212 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 [그림26] 바이오시밀러 기업들의 연간 주가 수익률 [그림27] 줄기세포 기업들의 연간 주가 수익률 (%) (%) 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 [그림28] 유전자치료제 기업들의 연간 주가 수익률 [그림29] 유전자분석 관련 기업들의 연간 주가 수익률 (%) (%) 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 19

20 [그림3] 신약개발 전문 바이오텍들의 연간 주가 수익률 [그림31] 상위제약사 연간 주가 수익률 (%) (%) 자료: Wisefn, 한화투자증권 리서치센터 자료: WIsefn, 한화투자증권 리서치센터 2 Research Center

21 단백질의약품과 Biobetter I. 유전공학의 발전과 단백질치료제 단백질 의약품 정의 217년 단백질의약품 시장은 13조원 규모 에 이를 것 단백질의약품(protein drug)이란 유전자 재조합기술, 세포 배양기술, 바이오 공정기술을 바탕 으로 의약용 단백질을 미생물이나 동물세포 시스템을 이용하여 대량생산하여, 질환치료의 목 적에 사용하는 의약품을 말한다. 단백질의약품은 천연 단백질과 동일한 구조의 단백질을 사 용하는 1세대 제품 과 단백질 공학 기술을 이용하여 새로운 효능을 더하거나 기존 효능을 개 선한 제품 혹은 안정화를 통해 지속성을 높인 개량형 제품(Biobetter, 2세대 제품으로 분류하 는 경우도 있음)을 포함한다. 단백질의약품 개발 붐(Boom)은 197년 유전자 재조합 기술이 보편화됨에 따라 시작되었다. 즉, 유전공학 기술의 발전에 따라 생산량이 한정되었던 호르몬, 항체, 백신, 생체기능성 단백 질과 같은 유용한 단백질을 미생물을 이용하여 대량으로 생산하게 됨에 따라 재조합단백질 의약품, 혹은 1세대 단백질 의약품이 시장에 출시되게 되었다. 단백질의약품 시장(항체의약품 제외)은 212년 788억 달러 규모인 것으로 파악되며 연평균 7.5% 성장하여 217년에는 1,134 억 달러 규모에 이를 것으로 예상된다. 전체 바이오의약품 시장의 약 5%를 차지하고 있으며, 1세대 단백질의약품들의 특허만료로 제네릭 출시가 계속되고 있음에도 불구하고 기존 제품을 개량한 1.5세대 단백질 의약품 혹은 바이오베터(Biobetter)들의 연구개발이 이어지고 있어, 앞 으로 꾸준히 성장세를 유지할 전망이다. [그림32] 단백질의약품 시장은 연평균 7.5% 성장하여 217년 약 13조원 규모에 이를 것 (백만달러) 12, 1, 8, 6, 4, 2, E 214E 215E 216E 217E 자료: BCC research, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 21

22 단백질 의약품 종류 단백질의약품의 종류는 크게 성장인자, 호르몬, 효소, 혈액제제, 사이토카인으로 나눌 수 있 다. 성장인자 관련 제품은 1989년 암젠에 의해 개발된 EPO(빈혈)을 필두로 GM-CSF(이뮤넥스 개발, 호중구감소증)와 G-CSF(암제, 호중구감소증)이 있다. 성장인자 시장은 암젠사에 의해 주 도되고 있으며 특히 EPO와 G-CSF는 오늘날의 암젠이 있게 한 기초가 되었다. 호르몬 시장은 크게 인슐린과 성장호르몬으로 구성되는데, 인슐린은 유전자 재조합 기술을 이용해서 만들어 진 최초의 단백질 의약품으로 1982년 일라이 릴리사에 의해 제품화되었다. 성장호르몬은 1985년 제넨텍이 최초로 개발한 이후 일라이 릴리, 노보 노디스크, 세로노 등 여러 회사에 의 해 개발되어 판매되고 있다. 혈액제제는 대부분 혈우병 치료제 사용하는 재조합 Factor Ⅷ 제 품이 주를 이루고 있다. 1992년 FDA 승인을 받은 박스터사의 리컴비네이트가 첫번째 제품이 다. 사이토카인으로는 항바이러스 및 항암작용을 하는 것으로 알려져 있는 인터페론이 가장 먼저 개발되었다. 쉐링프라우, 제넨텍, 암젠, 바이오젠 아이덱 등 회사로부터 1여가지가 넘는 인터페론 제품들이 개발되어 사용되고 있으며, 최근 서방형 제품인 바이오베터도 활발하게 연구되고 있다. [표6] 단백질치료제 종류 및 주요 품목 매출 현황 분류 상품명 회사 212년 매출액 ($mn) 적응증 비고 G-CSF Neulasta Amgen 4,92 호중구감소증 서방형 Neupogen Amgen 1,26 호중구감소증 Aranesp Amgen 2,4 빈혈 서방형 EPO Epogen Amgen 1,941 빈혈 Procrit/Epre J&J 1,462 빈혈 Norditropin Novo Nordisc 984 성장호르몬 결핍 성장호르몬 Genotropin Pfier 832 성장호르몬 결핍 Humatrope Eli Lilly 392 성장호르몬 결핍 Nutropin Genentech 324 성장호르몬 결핍 Pegasys Roche 1,759 만성 B/C형 간염 인터페론알파, 서방형 Peg-Intron Scheing Plour 653 만성 C형 간염 인터페론알파, 서방형 인터페론 Avonex Biogen Idec 2,913 다발성경화증 인터페론베타 Betaseron Schering AG 1,564 다발성경화증 인터페론 베타, 실온보관 Rebif Serono 1,564 다발성경화증 고용량 인터페론 베타 Advate Baxter 1,928 혈우병 3세대 혈우병치료제 Factor Ⅷ Novoseven Novo Nordic 1,543 혈우병 Kogenate FS Bayer 1,52 혈우병 2세대 혈우병치료제 Lantus Sanofi Aventis 6,378 당뇨 서방형 인슐린 NovoRapid Novo Nordic 2,711 당뇨 초속효성 Humalog Eli Lilly 2,396 당뇨 초속효성 자료: 식약청, 한화투자증권 리서치센터 22 Research Center

23 [그림33] 단백질의약품 Class별 시장 점유율 현황 [그림34] 단백질의약품 종류별 매출 현황 Follicle Stimulating Hormone Blood Clotting 1.3% Factor 7.% GCSF 5.8% (백만달러) Human Growth 3.2% Interferon 9.8% mab 46.4% Insulin 16.6% Erythropoietin 9.9% Insulin EPO Rec. coagulation Interferron b anti inflammatory G-CSF Other proteins Enzyme replacement Human growth Interferon a Follicle stimulating 자료: 지식경제부, 한화투자증권 리서치센터 자료: La Merie, 한화투자증권 리서치센터 국내 단배질의약품 생산 및 판매현황 국내 바이오의약품 시장 규모는 선진국 대비 아직 미약한 수준이다. 21년 기준 국내 바이오 산업 내수 시장 규모는 종 4조 8천 억원이었으며, 그 중 국내생산 3조 4천 억원, 수입 1조 4천 억원 규모로 집계되었다. 국내 단백질치료제 시장은 세계시장의 약 1.1%, 미국 시장의 2.7% 수준인 것으로 파악되고 있다. 반면 단백질의약품을 생산 판매하는 회사는 숫적으로 많은데, 국내 바이오산업 관련 기업의 6% 이상이 단백질의약품을 개발 및 생산하고 있다. 이는 198 년대부터 상용화되기 시작한 단백질의약품들의 경우 선진국 대비 이머징마켓에 특허출원이 다소 부족한 부분이 있었기 때문이라고 판단한다. 국내기업들은 2년대 초부터 본격적으로 단백질의약품을 생산, 판매하기 시작하였다. 대표적인 제품으로는 B형 간염백신(LG생명과학), 인성장호르몬(LG생명과학, 동아제약), GM-CSF(LG생명과학), G-CSF(동아제약), EPO(CJ제일제 당, LG생명과학, 동아제약), 인터페론(LG생명과학, CJ제일제당, 녹십자, 동아제약) 등이 있다. [그림35] 국내 바이오의약품 생산액 현황 [그림36] 국내 바이오의약품 수입 (십억원) (백만달러) 1,6 7 1,4 6 1,2 5 1, 자료: 식약청, 한화투자증권 리서치센터 자료: 식약청, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 23

24 II. 기존 단백질의약품의 업그레이드 버전 바이오베터 바이오베터란? 앞서 언급한 것처럼 1982년 제넨텍이 재조합 인슐린을 미국 FDA로부터 허가받은 이후 현재 2개 이상의 바이오의약품과 백신이 상용화되었고, 현재 4개 이상의 바이오의약품이 개발 중에 있다. 특히 존재하는 단백질의 단순 치환버전 1세대 단백질들이 특허만료에 직면하면서 경쟁 심화 및 매출 감소 뿐 아니라 효능의 한계도 드러나 최근 치료학적 유용성을 높이기 위 해 개량된 바이오베터(Biobetter)들이 등장하기 시작했다. 바이오베터는 이미 상업화가 되었거 나 개발 후기 단계에 있으면서 이미 효능과 안전성이 검증된 1세대 의약품을 대상으로 새로 운 제형 기술이나 아미노산 치환, 다른 물질과의 융합을 통해 개량한 바이오의약품이다. 또한 단순히 효능적인 측면의 개량 뿐 아니라 원개발사들이 시밀러와의 경쟁에 직면한 후 시장 점 유율을 유지하거나 성장을 지속시키기 위해 기존 제품의 대체제로서 바이오베터를 시장에 다 수 출시하고 있기도 하다. [그림37] Market size 바이오베터 개발 기술 비교 도입기 성장기 성숙기/쇠퇴기 Biobetter Added Value 유전자 치료제 세포 치료제 치료용 백신 항체 Biosimilar 불확실성 단기매출 불확실 시장성 입증 지속적 성장 가격경쟁 시장 선점에 의한 진입의 어려움 바이오시밀러 경쟁 Phase 자료: 생명공학정책연구센터, 한화투자증권 리서치센터 바이오베터의 종류 바이오베터의 대표적인 예는 1) 단순히 동결건조된 의약품을 용액상태로 pre-filled syringe형 태로 만드는 것부터 2) 반감기가 짧아서 자주 주사를 맞아야 하는 단백질 치료제를 서방형 (slow release)이나 지속형(long-acting)으로 만들어 주사 횟수를 줄이는 것, 3) 주사제를 경구 용 알약 형태로 개량하는 것 등이다. 이 중 가장 광범위하게 연구되고 있는 것은 투여간격을 넓히는 지속형 혹은 서방형 제제의 개발이다. 시장에 이미 출시되어 있는 지속형 단백질의 약품은 미국 암젠의 지속형 EPO Aranesp, G-CSF Neulata, 사노피아벤티스의 지속형 인슐 린 Lantus, 그리고 로슈의 지속형 인터페론-알파인 Pegasys 가 있다. 이 제품들은 모두 바이 오시밀러(1세대의약품 copy)와의 경쟁을 위해 원개발사들이 개발한 제품들이며, 지속형 바이 오의약품인 바이오베터의 시장점유율은 꾸준히 늘어나고 있는 추세이다. 24 Research Center

25 [표7] 1세대 단백질의약품과 바이오베터의 매출 비교 분류 EPO G-CSF Interferon 세대구분 1 st 2 nd 1 st 2 nd 1 st 2 nd 제품명 Epogen Aranesp Neupogen Neulasta Intron A Pegasys 21년 매출 2,524 2,486 1,286 3, , 년 매출 1,941 2,4 1,26 4, ,759 증가율 -23.1% -17.9% -2.% 15.% -28.7% 11.2% 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 바이오베터의 시장성 실제로 바이오베터의 경우 1세대 단백질의약품이 이미 시장에서 안정적인 매출을 올리고 있 으며, 안전성과 효능이 검증이 완료되었기 때문에 시장 런칭에 성공하면 1세대 제품을 대체할 수 있으므로 매출 확대의 가능성은 높고, 제품에 대한 불확실성은 적다는 장점을 가지고 있 다. EPO의 경우 21년 지속형제품인 Aranesp의 매출은 4억 달러에 불과하였으나 21년 33 억 달러로 매출이 증가한 반면 1세대 EPO는 매출에 거의 변화가 없는 것으로 보고된 바 있 다. 인터페론의 경우에는 지속형 제품인 Pegylation Interferon이 이미 시장의 7%를 차지하고 있다. 특히 특허 만료 후 시밀러와의 직접적인 경쟁을 피하면서 시장을 안정적으로 확대할 수 있다는 측면에서 많은 제약사들과 바이오텍들이 바이오베터 개발에 뛰어들고 있다. 1세대 바 이오의약품의 개발은 주로 암젠, 사노피, 노보 노르디스크 등이 시작하였으나 바이오베터의 연구 개발은 바이오벤처 회사들로부터 시작되었다. 바이오벤처들이 개발한 기술을 원 개발사 들이 라이선스 인 하거나 M&A를 하면서 임상시험을 진행하고 시장에 런칭한 경우가 대부분 이다. 대표적으로 알부민 융합기술을 보유한 Human Genome Science는 노바티스와 인터페론 알파 제품을 공동개발하고 있고, GLP-1 지속형 제품은 GSK와 공동개발 중에 있다. HGS에서 스핀오프한 CoGenesys는 바이오시밀러 개발을 목적으로 테바가 인수합병하였다. Pegylation 기술을 가진 Ambrx사는 머크 세로노와 공동연구 중에 있으며, transgerrin 기술을 가진 BioRexis와 단편 펩타이드 융합기술을 가진 CovX는 모두 Pfizer에 인수합병되었다. [그림38] 1세대 G-CSF와 Biobetter의 매출 현황 [그림39] 단백질의약품 종류별 매출 현황 (백만달러) (십억달러) 6, Neupogen Neulasta 45 Biosimilar Original Biobetter 5, , 3 3, , 15 1, 자료: Bloomberg, 한화투자증권 리서치센터 자료: Datamonitor, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 25

26 [표8] 바이오베터 중 지속형 개발의 기반 기술 구분 아미노산 치환 Glycosylation Pegylation Conjugation 기술 내용 개발 제품 아미노산 서열 중 일부를 치환하여 단백질의 저항성을 높임 기존 의약품에 당을 융합시켜 반감기 늘림 특정 아미노산에 PEG라는 폴리머를 결합시킴 사노피의 Lantus, 일라이릴리의 Humalog 등 암젠의 Aranesp 로슈의 페가시스, 쉐링 푸라우의 Peg-Intron 반감기가 긴 단백질을 carrier로 사용하여 지속성 높임 - 자료: 언론자료, 학술자료, 한화투자증권 리서치센터 [표9] 국내 바이오베터 개발 기술 및 주요 기업 현황 한올바이오파마 제넥신 한미약품 LG생명과학 기술 아미노산 치환 항체융합기술 항체융합 + Pegyaltion 히알루론산 코팅 효능 1주 1회 주사 1-4주 1회 주사 1-4주 1회 주사 1주 1회 주사 제품 인터페론 알파 EPO Exenitide 인성장호르몬 질환 C형 간염 빈혈 당뇨 인성장호르몬 결핍 단계 미국 임상 1b/2a 완료 해외 임상 2상 진입 유럽 임상 2상 완료 미국 FDA 허가신청 장단점 생산단가가 낮음, 지속효과가 크지 않음 일부 임상적으로 입증, 바이오의약품에 따라 부작용 우려가 존재하며 단백질의약품 자체 효능 저하 우려가 있음 생산단가가 비쌈, 지속성은 크게 개선되나 결합된 단백질 의약품의 효능 저하 우려가 있음 히알루론산 코팅 후 약물 방출을 조절하는 컨셉으로 상업화된 케이스가 없음 자료: 언론자료, 학술자료, 한화투자증권 리서치센터 국내바이오텍, 바이오베터 분야에서 글로벌 경쟁력 확보 기대 1세대 단백질의약품은 전체 바이오의약품 시장의 5%를 차지하고 있다. 항체의약품 대비 성 장률이 낮기는 하지만 217년까지 전통 제약시장 대비 약 2배에 가까운 7.5%의 성장률을 기 록할 것으로 추정되고 있다. 단백질의약품 개발에 있어(항체신약 포함) 우리나라는 선진국 대 비 2년 이상 개발 경험이 늦게 시작되었기 때문에 국내 제약사 및 바이오벤처들의 기술 경 쟁력이 신약을 개발할 수 있을 경쟁력 수준은 아직 미치지 못했다는 판단이다. 하지만 계속 커지는 단백질의약품 시장에서 먹거리를 찾는다면 바이오베터 를 개발하는 전략이 가장 적합 하다는 판단이다. [표1] 바이오베터 관련 기업 실적 컨센서스 종목명 코드 매출액(십억원) 영업이익(십억원) PER(배) PBR(배) E E E E 한올바이오파마 제넥신 LG생명과학 ,6 4, 한미약품 주: 한미약품 별도 기준 자료: Fnguide, 한화투자증권 리서치센터 26 Research Center

27 Analyst 정보라 한올바이오파마 (942) Not Rated 주가(3/18): 8,94원 KOSPI(3/18) 1,968.18pt 시가총액 3,69억원 발행주식수 41,276천주 52주 최고가/최저가 9,95 / 6,4원 9일 일평균거래대금 27.87억원 외국인 지분율 2.5% 배당수익률(13.12E).% BPS(13.12E) 1,36원 KOSPI대비 1개월 3.9% 상대수익률 3개월 5.1% 6개월 32.% 주주구성 김성욱외 7인 33.2% 복합신약 및 바이오베터 개발 전문기업 한올바이오파마는 기존 단백질의약품을 개량한 바이오베터 와 기존 화 합물의약품의 기능성 복합신약 을 개발에 주력하고 있는 제약회사이다. 특히 단백질의 아미노산 일부를 치환하여 지속성을 높이는 기술인 resistein technology 를 보유하고 있어 지속셩 인터페론알파제품과 경구 용 인성장호르몬 제품을 임상 진행 중에 있다. 또한 전세계 제약시장의 트렌드가 단일제제에서 복합제로 변화하는데 착안하여 단순복합제가 아닌 시간차 방출제형인 기능성 복합제 개발에 주력하여 12가지의 복 합제 파이프라인을 보유하고 있다. 서방형 한페론, 경구용 비타트로핀, 아토피치료제 진행에 관심 시장에서 가장 관심을 가지는 품목은 서방형 인터페론알파인 한페론 과 경구용 인성장호르몬 비타트로핀, 그리고 아토피치료제 HL-9이다. 한 페론은 미국에서 임상 2a상을 완료하고 기술수출을 논의 중에 있으며, 비타트로핀은 국내 임상 1상을 완료하고 흡수율을 높이는 작업을 진행 중이다. 아토피치료제는 지난해 하반기 12명을 대상으로 미국에서 임 상 2상을 시작하였으며, 올해 국내에서 임상 3상을 진행할 예정이다. Stock Price Financial Data (원) 한올바이오파마 (pt) 매출액(억원) 987 1, , KOSPI지수대비 12 영업이익(억원) , 1 세전계속사업손익(억원) , 8 순이익(억원) , 6 EPS(원) , 4 2, 2 증감률(%) 적전 적지 PER(배) , /3 12/7 12/11 13/3 주: 21 년 이전은 K-GAAP 단독, 211 년 이후는 IFRS 연결 기준임 Research Center 27

28 지속형 C형간염치료제 한페론 한올바이오파마의 한페론 은 만성 B형과 C형간염 치료에 사용되는 단백질의약품 인터페론- 알파에 동사의 아미노산 치환기술을 적용하여 지속성을 높인 바이오베터제품이다. 현재 인터 페론-알파의 표준 치료법은 Pegylation을 통해 지속성을 개량한 제품인 페가시스 18μg를 1 주일에 1회 주사, 48주간 투여하는 방법이다. 한올바이오파마는 용량을 1/3 혹은 1/2로 줄이고 투여기간을 24주로 단축시키는 임상 1b/2a를 실시하였다. 지난해 완료된 임상결과 반감기는 다소 떨어져 주2회 주사가 더 효율적이기는 하였으나 용량이 줄어들어 부작용이 현저히 줄어 들고, 투약기간도 짧기 때문에 여전히 기술 수출 기회는 남아있다고 회사측은 판단하고 있다. 인터페론-알파의 전세계 시장 규모는 3조원 규모이며, 페가시스가 시장점유율 7% 이상을 차 지하고 있다. 동사는 자체적으로 임상 2b를 진행할 의사가 없는 것으로 파악되며, 협상조건을 조정하여서라도 적극적으로 기술 수출을 하겠다는 의지를 가지고 있으며, 다국적제약사 4곳 과 파트너링 논의 중에 있어 향후 진행상황에 관심을 가질 필요가 있다는 판단이다. [그림4] 바이오베터 개발 기술 비교 자료: 한올바이오파마, 한화투자증권 리서치센터 경구용 인성장호르몬 비타트로핀 시장에 출시되어 있는 모든 단백질치료제는 주사제형이다. 동사는 인성장호르몬에 아미노산 치환기술을 적용하여 1일 1회 복용 경구용 단백질치료제 비타트로핀 을 개발하고 있다. 지난 해 국내 임상 1상을 완료하였으며, 흡수율을 높여서 올해 국내 및 미국 임상을 진행할 계획을 가지고 있다. 단백질안정화로 흡수율을 높이고 생산성을 향상시켰으나 여전히 임상성공의 핵 심은 경제성이다. 기존 제품의 가격과 견주어 크게 경쟁력이 뒤쳐지지 않는 수준이 되려면 일 정 수준 이상의 흡수율이 보장되어야 하므로 임상 2상결과가 매우 중요한 트리거가 될 것으 로 예상되며 제품 개발에 성공한다면 기존 주사제 시장의 상당 부분을 대체할 수 있을 것으 로 기대된다. 28 Research Center

29 [표11] 한올바이오파마와 타 단백질 개량 기술과의 비교 구분 Resistein technology(한올) Pegylation technology Conjugation technology 물질 활성 변화 동등 이상 감소 감소 조직 분포율 상승 감소 감소 혈중 반감기 천연형 대비 증가(1주 1회) 대폭 증가(1-4주 1회) 대폭증가(1-4주 1회) 면역원성 우려 존재 우려 존재 우려 존재 생산 비용 매우 낮음 높음 매우 높음 적용 투여경로 주사 또는 경구 주사 주사 자료: 한올바이오파마, 한화투자증권 리서치센터 [표12] 한올바이오파마가 개발 중인 Bio better 제품 성분 단계 시장규모 비고 한페론 Interferon a 미국 임상 1b/2a 완료 3조원 기존 제품 주1회 48주 투여 한페론은 1주 2회, 2주 투여 예상 용량은 1/2 1/3 수준 효능은 동등 이상, 투여편의성 증가 및 부작용 경감 비타트로핀 Human growth hormon 국내 임상 1상 완료 3.5조원 기존 제품은 1일 1회 주사제 현재 개발 중인 제품들도 주로 1주 1회 주사제형임 비타트로핀은 1일 1회 경구용 주사보다 환자복약순응도가 매우 높고, 제반 비용감소 효과가 있으므로 개발 성공시 경제적 가치 매우 높을 것으로 기대 자료: 한올바이오파마, 한화투자증권 리서치센터 아토피치료제 HL-9 한올바이오파마의 아토피치료제 HL-9는 인체에 무해한 비타민 B를 주원료로 사용한 제 품이다. 기존의 스테로이드제제나 면역억제제와 달리 순수 비타민으로 부작용이 거의 없 고, 경증 아토피환자나 영유아, 소아에게 안전하게 사용할 수 있다는 강점을 가지고 있다. 전세계 아토피치료제 시장은 217년 약 9억달러 규모로 성장할 것으로 예상되는데 대부분 스테로이드 제제로 구성되어 있고, 의약품 외에는 대부분 보습제가 치료에 사용되고 있는 상황이다. 한올바이오파마는 지난해 하반기 미국에서 12명을 대상으로 임상 2상을 시작 하였다. 올해말에는 국내에서 임상 3상이 시작될 것으로 예상된다. 현재 같은 성분으로 아토피치료용 화장품을 출시하였으나 매출은 미미한 상황이다. 아토피시장은 Medical unmet needs가 워낙 큰 시장이므로 개발 성공 후 블록버스터로 성장할 수 있을지 관심을 가질 필요가 있다는 판단이다. Research Center 29

30 Analyst 정보라 제넥신 (957) Not Rated 주가(3/18): 17,45원 KOSDAQ(3/18) 시가총액 발행주식수 541.9pt 1,85억원 6,219천주 52주 최고가/최저가 2,85 / 9,32원 9일 일평균거래대금 1.71억원 외국인 지분율 3.2% 배당수익률(13.12E).% BPS(13.12E) 4,527원 KOSDAQ대비 1개월 -1.% 상대수익률 3개월 -12.6% 주주구성 6개월 13.4% 성영철외 19인 29.6% 나우일본테크놀로지 8.% 투자펀드 1호 융합단백질, 유전자 치료백신 개발 전문 기업 제넥신은 1세대 단백질 치료제의 시밀러 제품을 개발에 중요한 고효율 벡터와 세포주 개발 기술을 보유하고 있으며, 항체융합 기술(하이브리 드 Fc) 을 바탕으로 지속형 단백질 치료제(바이오베터)를 개발하고 있는 바이오기업이다. 그리고 차세대 유전자치료백신으로 B형간염 치료제와 자궁경부전암 치료제 임상을 진행 중에 있다. 항체융합 기술은 플랫폼 기술로서 다양하게 응용가능 제넥신의 항체융합기술은 하이브리드 Fc 라고 하는 플랫폼 기술로서 항체의 Fc 부분을 원하는 치료용 단백질에 연결하여 반감기를 증가시 키는 원리이다. 기존 항체융합기술이 이뮤노글로블린 I를 사용하여 치 료 단백질이 서로 인접하여 활성이 감소하고, 면역원성을 가져 부작용 이 발생할 가능성이 있는 것에 비해 이뮤노글로블린 D와 G4를 사용하 여 단백질치료제의 활성을 증가시키고, 자연형으로서 부작용이 거의 없 다는 기술적 특징을 가지고 있다. 현재 hyfc 기술을 이용하여 EPO, G- CSF, 인슐린 등을 개발하고 있으며, 그 중 EPO는 지난해 임상 1상을 마치고 2상을 준비하고 있다. Stock Price Financial Data (원) 25, 제넥신 KOSDAQ지수대비 2, 15, 1, 5, 12/3 12/7 12/11 13/3 (pt) 매출액(억원) 영업이익(억원) 세전계속사업손익(억원) 순이익(억원) EPS(원) , 증감률(%) n/a 적지 적지 적지 PER(배) 주: 21 년 이전은 K-GAAP 단독, 211 년 이후는 IFRS 연결 기준임 3 Research Center

31 [그림41] 제넥신의 항체 융합기술 개요 자료: 한화투자증권 리서치센터 [표13] 제넥신의 주요 파이프라인 현황 분류 타겟질환 단계 비고 바이오시밀러 (1세대 단백질) 불임 상용화 동아제약이 판매 중 바이오베터 (항체융합기술) 빈혈 임상 1상 완료 녹십자 파트너링 기존 치료제 1일 1회 투여 한달에 1-2번 투여 예상 유전자 치료백신 B형간염 임상 2상 미국 Ichor사와 공동개발, 지난해 해외 임상 2상 승인 B형간염 바이러스의 표면항원(HBsAg)에 대한 항체생성이 목표 자료: 제넥신, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 31

32 항체의약품(Antibody)과 바이오시밀러 I. 항체의약품 시장 동향 항체의약품의 정의 항체(antibody)는 항원(antigen)과 결합하여 항원의 작용을 방해하거나, 항원을 제거하는 면역 단백질이다. 항체의약품은 이런 성질을 이용하여 면역세포 신호전달 체계에 관여하는 단백질 항원이나 암세포 표면에서 발현하는 표지인자를 항원으로 하는 항체를 만들어서 인체 내에서 의 부작용을 최소화할 수 있도록 개량한 후 특정질환을 치료할 수 있도록 사용하는 바이오의 약품이다. 항체의약품은 1997년 제넨텍의 리툭산을 시작으로 처음 시장에 출시되기 시작하였 으며, 212년 515억달러 시장을 형성하고 있는 것으로 파악된다. 바이오의약품 중에서는 가장 빠르게 성장하여 향후 11.8% 평균성장률을 기록하며 217년 9억달러 규모에 달하게 될 것 으로 추정된다. 현재까지 미국 FDA의 허가를 받은 항체 의약품은 3개로 암, 자가면역질환, 염증, 심장질환 등 광범위한 질환에 치료제로 사용되고 있으며, 약 3여개의 항체신약이 임 상 단계에 있어 시장은 꾸준히 성장할 것으로 기대된다. [그림42] 항제의약품 시장은 217년 1조원 규모에 이를 것으로 전망 (백만달러) 1, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, E 214E 215E 216E 217E 자료: 한화투자증권 리서치센터 항체의약품 시장은 특정 질환, 특정 제품에 매출 집중도 높음 현재 항체의약품 시장 중 항암제가 51%를 차지하고 있고, 자가면역질환 치료제가 약 4%를 차지하여 특정 질환 영역에 집중되어 있기 때문에 제품간 경쟁이 매우 치열한 상황이다. 또한 휴미라, 리툭산, 허셉틴, 아바스틴, 레비케이드 등 상위 5개 품목의 매출이 전체 시장의 7%를 차지하고 있어 향후 이 대형 품목들의 특허만료에 따라 바이오시밀러 개발 경쟁이 매우 심해 질 것으로 예상된다. 32 Research Center

33 [그림43] 항체의약품 시장 내 질환별 점유율 [그림44] 주요 항체의약품의 매출 점유율 현황 Neovascu lar(eye) 7.1% Infectious disease 2.4% Anutoimm une/infla mmatory 37.8% Heamosta sis 1.7% Rejection.1% Oncology 5.9% Other Lucentis 8.4% Remicad 7.1% e 11.9% Avastin 11.9% Herceptin 12.2% Humira 18.% Enbrel 16.6% Rituxan 13.9% 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 [표14] 주요 항체치료제 매출 현황 상품명 212년 매출액($mn) 회사 종류 적응증 비고 1 Humira 9,265 Abbott 인간 류마티스관절염 TNF-a 타겟 2 Enbrel 8,529 Amgen 인간 류마티스관절염 TNF-a 타겟 3 Rituxan 7,156 Roche 키메릭 비호치킨성 림프종 CD2 타겟 4 Herceptin 6,283 Roche 키메릭 유방암 EGFR2/HER 타겟 5 Avastin 6,15 Roche 인간화 결장직장암 VEGF 타겟 6 Remicade 6,139 J&J/Merck 키메릭 류마티스, 크론병 TNF-a 타겟 7 Lucentis 3,631 Norvatis/Roche 인간화 습성 황반변성 VGEF 타겟 8 Erbitux 1,843 Eli Lilly/BMS 인간화 결장직장암 EGFR 타겟 9 Xolair 1,256 Norvatis/Roche 인간화 중증 지속성 천식 Ig E 타겟 1 Tysabri 1,136 Biogen Idec 인간화 다발성 경화증 A4 Integrin 타겟 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 주요 타겟 시장에서의 경쟁심화 계속될 전망 TNF-a를 타겟으로 하는 휴미라, 레미케이드, 엔브렐은 같은 적응증 시장 내에서 경쟁이 심화 되고 있는 상황이며, 리툭산, 허셉틴, 아바스틴, 얼비툭스와 같은 항암제들은 각각 적응증을 확대하면서 각종 고형암 시장에서 서로 경쟁이 치열해지고 있는 상황이다. 현재 항체의약품 시장은 TNF-a, VEGF, CD 2, Her2/neu, EGF 수용체 등 5개 타겟 군에 대한 제품이 항체시 장의 8% 이상을 차지하고 있으며, 이런 경향은 당분간 지속될 것으로 예상된다. Research Center 33

34 항체의약품 시장은 로슈, J&J, Abbott, BMS가 주도 중 항체의약품 시장의 단연 선두는 로슈이다. 로슈는 제넨텍(Genectech)의 최대 주주로 리툭산, 허셉틴, 아바스틴까지 총 3가지 항체의약품을 출시하여 3품목 매출만 212년 195억달러의 매 출을 달성하였다. 로슈는 지난 29년 468억달러에 제넨텍 지분의 44%를 인수하며(199년 지 분의 6%를 21억달러에 양수하여 자회사로 편입되어 있었음) 항체의약품의 최강자로 자리매 김하였다. J&J도 레미케이드와 Stelara의 매출 성장으로 항체의약품 외형성장의 수혜를 보고 있으며, Abbott와 BMS 역시 항체의약품 개발에 대규모 투자를 지속하고 있다. [표15] 항체의약품 판매 중인 주요 기업 현황 (단위: 백만달러) 종목명 시가총액 매출액 영업이익 PER 212E 213E 212E 213E 212E 213E 주요 품목 Roche 197,237 48,544 5,373 15,7 19, 리툭산, 허셉틴, 아바스틴 Amgen 67,651 17,265 18,43 5,577 6, 엔브렐 J&J 22,299 67,224 71,275 17,32 18, 레미케이드 Abbott 52,555 39,874 22,715 8,373 3, 휴미라 BMS 63,66 17,621 16,61 4,9 3, 오렌시아 Biogen Idec 41,478 5,516 6,48 1,838 2, 타사브리 Eli Lilly 62,7 22,63 23,11 5,15 5, Norvatis 177,932 56,673 57,116 11,794 11, 졸레어 자료: Bloomberg, 한화투자증권 리서치센터 [그림45] 글로벌 주요 항체의약품 매출 현황 [그림46] 국내 주요 항체의약품 매출 현황 (백만달러) Herceptin Remicade Humira MabThera 5, 45, Enbrel Avastin Erbitux 4, 35, 3, 25, 2, 15, 1, 5, 자료: Bloomberg, 한화투자증권 리서치센터 (백만달러) Herceptin Remicade Humira MabThera 25 2 Enbrel Avastin Erbitux 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 34 Research Center

35 국내 항체의약품 시장도 높은 성장세 보임 허셉틴, 레미케이드, 휴미라, 리툭산, 엔브렐, 아바스틴, 얼비툭스 등 주요 항체의약품 7개 기 준 전세계 매출 규모는 212년 약 5조원에 이른 것으로 파악되고, 국내 시장은 약 2,억원 으로 211년 대비 27% 가량 성장한 것으로 추정된다. 주요 항체의약품들의 적응증이 꾸준히 확대되면서 시장 성장률은 당분간 높은 수준을 유지할 것으로 예상된다. 더욱이 212년 7월 셀트리온이 레미케이드의 바이오시밀러인 램시마에 대해 국내 식약청의 시판허가를 받고 셀 트리온 제약이 본격적으로 국내 판매를 시작함에 따라 국내 항체의약품 시장 성장 전망은 긍 정적으로 판단된다. 셀트리온은 올해 상반기 중 추가로 허셉틴(212년 매출액 8억원)의 바 이오시밀러 품목허가도 획득할 수 있을 전망이다. II. 차세대 항체의약품 개발 동향 기존 항체를 뛰어넘는 차세대 항체 기술이 개발되고 있음 1975년 하이브리도마 기술(암세포와 정상세포를 융합하여 만든 잡종세포로 monoclonal antibody를 생산)이 개발되면서 생쥐 단일클론(monoclonal antibody)의 대량생산이 가능하게 되었고, 이를 이용한 진단시약의 개발이 활발하게 이루어졌다. 하지만 생쥐 단일클론 항체는 치료목적으로 인체에 반복투여될 경우 면역반응을 유발하여 치료제로는 거의 사용이 불가능 하므로 진단이나 연구용으로만 사용되었다. 그러나 1985년부터 생쥐단일클론항체를 인간화시 킨 키메릭항체(chimeric antibody)와 인간화항체(humanized antibody) 제조기술이 개발되기 시 작하면서 항체의약품 개발이 활발해지게 되었다. 그 이후 완전 인간항체가 개발되어 상용화 되었고, 전체 항체가 아닌 치료에 필요한 유효부분의 절편(Fab)만을 생산하여 치료제로 사용 되고 있다. 또한 211년에는 항암항체와 화합물 항암제를 결함시킨 ADC(antibody-drug conjugate) 제품인 Brentuximab vedotin(제품명 Adcetris, 애보트 개발)이 최초로 FDA 허가를 획득하였고, 기존 허셉틴에 항암제 엠탄신을 연결한 Trastuzumab emtansine(제품명 Kadcyla, 제넨텍 개발)도 213년 2월 품목허가를 획득하였다. ADC는 기존 항암항체보다 치료 효능이 더욱 뛰어난 차세대 최적 암치료제로 주목받고 있다. 최근에는 두개의 항원에 동시에 적용 가 능한 이중특이항체(bispecific antibody) 제조기술이 개발되어 치료 효율을 높이고자 하는 노력 이 계속되고 있다. [그림47] 항체치료제의 기술 개발 변천사 자료: 생명공학정책연구센터, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 35

36 [표16] 바이오베터 항체 개발 기술 종류 구분 품목 예 기술 내용 Affinity maturation 기술 Syangis 기존 항체를 기반으로 다양한 기술을 이용하여 항원에 대한 친화력을 개선시키는 기술(효능증대 효과) Fc-engineering 기술 Enbrel 항체의 Fc 부위를 point mutation 등의 방법을 통해 구조적 변화를 일으켜서 항체의 안정성, 반감기 등의 효능을 개선 시키는 기술(지속형으로 개량) Glyco-engineering 기술 - 항체의 glycosylation 조절을 통해 반감기 및 효능을 증가시키거나 부작용을 줄기는 기술(지속형으로 개량) 이중 타겟 항체 기술 (bispecific antibody) - 서로 다른 두가지 타겟을 동시에 인식하는 항체를 개발하는 것(치료기능 향상) 항체 단편 제작 기술 (Fab) Lucentis Cimzia 항체 중에서 항원과 결합하는 도메인들만을 특정 영역들과 재조합하여 보다 인간에 가까운 항체를 제작하는 기술(부작용 감소) 접합체 기술 Zevalin 항체나 항체단편에 질병 치료에 효과가 있는 화학물질, toxin, 방사성 물질 등을 접합시켜 효능을 극대화 하는 기술 자료: 글로벌 바이오베터 개발 현황과 전략, 한화투자증권 리서치센터 임상 단계에 차세대 항체 비중이 높아지고 있음 최근 임상 승인을 얻은 항체들은 대개 완전 인간항체거나 단편항체(Fab), 혹은 conjugation 항 체, 이중 특이항체(Bispecific antibody) 가 많으며, 차세대 항체로서 임상 중인 물질들은 1상이 133개, 2상이 132개, 3상이 3개로 파악된다. 이는 향후 출시되는 항체의약품들은 지금 시장 을 주도하고 있는 항체들의 약효나 부작용을 뛰어넘는 차세대 제품이 주를 이룰 것이라는 의 미이다. 차세대 항체들의 또 다른 특징은 항암제나 염증 중심으로 개발되던 항체 의약품이 CNS(중추신경계)로 확장되는 양상을 보여주고 있다는 점이며, 항체의 전형적인 문제점인 면 역거부반응, 낮은 열안정성, 낮은 세포투과성의 한계를 뛰어넘기 위한 시도들이 계속되고 있 다는 점이다. 차세대 항체는 바이오시밀러 시장에도 영향을 줄 수 있음 주목받는 차세대 제품 중 심포니 는 레미케이드의 시밀러 버전으로 TNF-a 저해 항체의약품 이다. 심포니는 레미케이드와 달리 완전인간항체 제품으로 면역거부 반응이나 용법에서 레미 케이드보다 우월하고, 환자가 자가주사할 수 있는 최초의 월 1회 용법 제품이다. 심포니는 TNF-a 시장에 상당한 반향을 불러 일으킬 것으로 예상하고 있다. 새로운 시도는 또 있다. 알 츠하이머 치료제 분야에 항체 치료제 2개가 개발 중에 있었다. 릴리의 solanezumab과 화이자 /J&J의 bapineuzumab이 그것이다. 당초 기대했던 성과를 거두지 못했지만 CNS 분야로의 항 체 의약품 진출 시도는 계속될 전망이다. 36 Research Center

37 III. 바이오시밀러 시장 동향 바이오시밀러의 정의와 제네릭과의 차이점 바이오시밀러는 오리지널 바이오의약품의 복제약이다. 제네릭이라고 부르는 합성의약품과 달 리 바이오의약품은 살아있는 생물을 이용하여 생산하기 때문에 오리지널과의 생산공정에 차 이가 생길 수 밖에 없고 생산된 의약품도 오리지널과 1% 동일하지는 않기 때문에 바이오 시밀러 라고 한다. 일반적으로 합성의약품의 경우 제네릭은 생물학적 동등성만을 가지고 오리 지널인 대조약과 동등한지를 파단하게 된다. 하지만 바이오시밀러는 워낙 그 구조가 복합하 여 생물학적 동등성을 비교하는 실험만으로는 오리지널과 동일하다고 할 수 없다. 따라서 바 이오시밀러는 임상 1상과 3상을 통해 동등성을 증명한다는 점이 일반 제네릭과 가장 큰 차이 점이라고 할 수 있다. 바이오시밀러 시장 216년 5억달러 규모 전망 유전자 재조합 기술의 발전으로 1세대 단백질 치료제가 198년대 시장에 소개된 이후 바이오 의약품 시장은 급격히 성장하기 시작하였다. 이들의 특허만료가 시작되었고, 특히 시장에서 가장 높은 성장률을 보이고 있는 항체의약품의 특허만료가 임박함에 따라 바이오시밀러에 대 한 시장의 관심은 아주 높은 상황이다. 바이오시밀러 시장의 파급력은 217년 1조에 달할 것으로 예상되는 항체의약품 시장에서 215년 이후 블록버스터급 항체의약품들의 특허가 줄 줄이 만료된다는 사실에서 찾을 수 있다. IMS Health Data에 따르면 글로벌 바이오시밀러 시 자은 211년 7억달러 규모에서 연평균 48% 이상 성장하여 216년에는 5억달러 규모에 이를 것으로 추정하고 있다. [그림48] 글로벌 바이오시밀러 시장 전망 [그림49] 국내 바이오시밀러 시장 전망 (백만달러) 6, 5, 4, 3, 2, 1, 성장률 118.2% (CAGR '6~'11) 14 성장률 48.5% (CAGR '12~'16) 693 5, E (백만달러) 1 9 G-CSF 단일클론항체 에리스로포이에틴 성장호르몬 E 213E 214E 215E 216E 217E 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 자료: Frost&Sullivan, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 37

38 바이오시밀러 시장 216년 5억달러 규모 전망 최근 항체의약품이 적응증을 확대하면서 연평균 13.5% 이상 높은 성장률을 유지하면서 소수 의 바이오텍들이 향유하던 바이오의약품 시장에 다국적제약사들이 적극적인 관심을 가지고 투자를 지속하고 있다. 또한 기존의 합성의약품 제네릭을 하던 기업들도 바이오시밀러 분야 에 적극적으로 진출하고 있는 상황이다. 글로벌 1위 제네릭 회사인 테바도 바이오시밀러 사업 을 시작하였고, 인도 제네릭업체 랜박시도 바이오시밀러에 투자를 하고 있다. 국내에서는 삼 성바이오로직스, LG생명과학 등 그룹사와 동아제약, 녹십자 등 전통 제약회사 모두 바이오시 밀러 임상을 시작하였다. 또 셀트리온, 바이넥스, 에이프로젠 등 바이오텍들도 활발하게 임상 을 진행하고 기술 제휴, 라이센싱 아웃을 추진하고 있는 중이다. [표17] 주요 항체의약품 매출 및 특허만료 현황 (단위: 백만달러) 품목명 개발사 적응증 212년 매출액 특허만료(US) 특허만료(EU) 1 레미케이드 J&J 류마티스관절염 7, 리툭산 제넨텍 비호치킨림프종 7, 휴미라 애보트 류마티스관절염 9, 허셉틴 제넨텍 유방암 6, 아바스틴 제넨텍 대장암 6, 루센티스 노바티스 황반변성 3, 엔브렐 암젠 류마티스관절염 8, 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 [그림5] 바이오시밀러 시장 진입을 위한 제휴 및 M&A 자료: 생명공학정책연구센터, 한화투자증권 리서치센터 38 Research Center

39 [그림51] 세계 의약품 시장의 지역별 비중 [그림52] 세계 단백질 의약품 시장의 지역별 비중 Japan 1.% Latin America 6.% Japan 5.% ROW 9.% Asia/Africa 13.% North America 39.% Europe 31.% US 55.% Europe 32.% 자료: IMS Health, 한화투자증권 리서치센터 자료: Hospira 29, 한화투자증권 리서치센터 단백질의약품 시장에서 선진국이 차지하는 비중은 9% IMS Health Data에 따르면 전체 의약품 시장에서 미국, 유럽, 일본이 차지하는 비중은 약 81% 이다. 아시아지역을 포함한 이머징 마켓이 13%, 라틴아메리카가 6%로 ROW 시장은 2%에 달하는 수준이다. 하지만 단백질의약품 시장에서 비중은 전체 의약품 시장 비중과 크게 차이 가 난다. 단백질의약품 시장에서는 미국이 55%, 유럽 31%, 일본 5%로 전체 시장의 91%가 선 진시장이고 ROW 시장은 9%에 불과하다. 이는 단백질의약품이 합성의약품보다 가격이 비싸 고, 경제 수준 차이로 인해 고가의 의약품에 대한 접근성이 떨어지고 있기 때문이다. 따라서 다국적 제약사들 혹은 글로벌 제네릭기업들, 거대 바이오텍들이 바이오시밀러 개발을 함에 있어서 우선적인 전략 마켓은 선진시장이 될 수 밖에 없다. 이런 여러가지 상황으로 인해 우 리나라는 세계 어떤 나라보다 바이오시밀러 개발에 있어 타임라인 상 앞서 있다고 판단된다. [그림53] 국가별 바이오시밀러 파이프라인 개수 [그림54] 국가별 항체시밀러 파이프라인 개수 (갯수) (갯수) 인도 독일 미국 러시아 폴란드 영국 한국 루마니아 불가리아 이탈리아 2 한국 인도 불가리아 스페인 필리핀 헝가리 이탈리아 라트비아 폴란드 우크라이나 자료: Trialtrove, 한화투자증권 리서치센터 자료: Trialtrove, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 39

40 [표18] 기업 삼성전자 후지필름 암젠 글로벌 주요 기업들의 바이오시밀러 사업 추진 전략 및 현황 내용 퀸타일즈(글로벌 CRO), 삼성에버랜드와 합작법인 삼성바이오로직스 설립 바이오젠 아이덱(글로벌 바이오텍)과 제품 개발 및 상업화를 위한 합작법인 삼성바이오에피스 설립 송도에 항체의약품 생산공장 시험가동 중(3만리터급으로 알려짐) 211년 머크의 바이오 의약품 생산 설비 인수 후지필름과 교와핫코 기린과 바이오시밀러 개발을 위한 합작법인 설립 왓슨(글로벌 제네릭업체)과 바이오시밀러 제품의 개발과 상업화를 위한 계약체결 테바+론자 박스터+모멘타 29년 바이오시밀러 사업화를 위한 합작법인 설립 211년 바이오시밀러 개발에 관한 계약 체결 화이자 21년 바이오시밀러 사업계획 발표 212년 21명 대상으로 리툭산 바이오시밀러 글로벌 임상 개시 212년 허셉틴 바이오시밀러 미국 임상 1상 개시 자료: Alliance for regenerative medicine 211, 한화투자증권 리서치센터 국내 바이오시밀러 시장 촉진 및 제한 요인 우리나라의 바이오시밀러 산업은 정부의 적극적인 지원, 오리지널 대비 가격경쟁력 확보, 바 이오시밀러 시장에 조기 진출 할 수 있었던 환경요인들로 인해 글로벌 경쟁력을 갖추고 있다 고 평가받고 있다. 현재 동물세포를 이용한 생산설비도 삼성과 셀트리온 같은 기업들의 투자 로 22년 3만리터 규모르 증가할 것으로 기대된다. 그럼에도 불구하고 해외 시장 진출을 위 한 개별 국가 허가등록 및 비용 효울성 문제 제기, 마케팅 비용 부담, 바이오시밀러 대체 조제 제한, 오리지널 바이오 의약품 에 대한 신뢰도 등은 시장의 성공적인 진입에 문제가 될 것으 로 예상된다. [표19] 바이오의약품 CMO 현황 생산설비별 CMO 수 CMO 생산설비 용량(리터) 5,리터 이하 5,리터 이상 세포배양설비 미생물 셍신살비 북미 ,9 26,366 유럽 ,372 14,5 한국 1 1 8, 5 중국 및 인도 ,6 552,8 아시아(기타) ,5 93,62 합계 , ,336 자료: Frost&sllivan, 한화투자증권 리서치센터 4 Research Center

41 [표2] 국내 바이오시밀러 개발의 SWOT 분석 강점(Strogness) 재조합 단백질의 상업화와 생산 경험 보유 항체 라이브러리 구축, 항체 친화도 증진기술, 인간화 기술 등 세계 수준의 기술보유 이수앱지스의 최초 항체 바이오시밀러 발매 세계수준의 대규모 CMO 보유 바이오산업 촉진을 위한 정부의 강한 의지 기회(Opportunity) 지속적인 항체의약품 시장의 성장 값싼 항체 의약품의 시장 요구도 증가 바이오시밀러와 바이오베터의 강점 블록버스터 바이오의약품의 특허 만료 약점(Weakness) 핵심기술에 대한 지적재산권 불충분 영세규모 제약회사의 대규모 설비 투자 및 공격적인 장기 투자의 어려움 해외 시장 공략 경험 및 시스템 부재 위협(Threat) 항체 치료제 시장의 경쟁 심화 다양한 제품의 생산 오리지날 제품의 항체 효능 증진 및 생산성 증진을 통한 시장 확대 전략 개발도상국 제품에 대한 안전성, 유효성 및 생산공정 기준의 점진적 강화 인도, 중국 등 시장 경쟁자의 증가 자료: 생명공학정책연구센터, 한화투자증권 리서치센터 [표21] 국내 바이오시밀러 임상 진행 현황 (단위: 억원) 개발사 오리지널 적응증 212년 매출액 단계 비고 1 레미케이드 류마티스관절염 국내 허가 EU 허가신청 국내 2 셀트리온 4,671 국내 허가신청 셀트리온제약 허셉틴 유방암 EU허가신청 판매 3 리툭산 비호지킨스 림프종 글로벌 임상 1상 4 삼성바이오에피스 리툭산 비호지킨스 림프종 - 임상 중단 5 엘지생명과학 엔브렐 류마티스관절염 4,6 임상 1상 6 한화케미칼 엔브렐 류마티스관절염 69,622 국내 허가신청 머크와 계약 종료 7 슈넬생명과학 레미케이드 류마티스관절염 262 임상 1상 8 대웅제약 엔브렐 류마티스관절염 6,646 임상 1상 자료: EvaluatePharma, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 41

42 Analyst 정보라 이수앱지스 (8689) Not Rated 주가(3/18): 7,1원 KOSDAQ(3/18) 541.9pt 시가총액 788억원 발행주식수 11,242천주 52주 최고가/최저가 8,92 / 6,6원 9일 일평균거래대금.87억원 외국인 지분율.2% 배당수익률(13.12E).% BPS(13.12E) 83원 KOSDAQ대비 1개월.4% 상대수익률 3개월 -9.9% 6개월 -1.6% 주주구성 이수화학외 8인 47.1% 복합신약 및 바이오베터 개발 전문기업 니치버스터 개발을 꿈꾸는 바이오텍 이수앱지스는 이수화학이 42%의 지분을 가지고 있는 이수화학계열사로 서 그룹 내 신성장동력으로 바이오사업을 담당하고 있다. 동사는 21 년 설립 후 29년 코스닥에 상장되었으며 국내 최초로 항체치료제 클 로티냅 개발에 성공하였고, 항체신약 개발에 집중투자하고 있고 맞춤 의료를 위한 병원서비스 사업을 영위하고 있는 바이오텍이다. 효소치료제와 항체치료제 개발 중 이수앱지스는 26년 일라이 릴리의 항혈전제 리오프로 의 바이오시밀 러인 클로티냅 품목허가를 획득하였다. 국내 최초로 개발된 항체의약 품이었으며 전세계 34개국에 수출 계약을 체결하였다. 두번째로 212년 젠자임의 세레자임 의 시밀러인 애브서틴 이 품목허가를 획득하였고, 세번째 파이프라인인 젠자임의 파브라자임 의 시밀러 ISU 33은 임상2 상에 진입하였다. 동사는 시장규모가 크지는 않지만 오리지널 제품이 독점하고 있는 니치마켓에서 시밀러를 개발하여 니치버스터로 키운다 는 전략을 가지고 있다. 또한 허셉틴과 휴미라 등 블록버스터들의 바이 오시밀러와 항체신약도 그동안 쌓인 항체연구기술을 바탕으로 개발 중 에 있다. Stock Price Financial Data (원) 1, 이수앱지스 KOSDAQ지수대비 8, 6, 4, 2, 12/3 12/7 12/11 13/3 (pt) 매출액(억원) 영업이익(억원) 세전계속사업손익(억원) 순이익(억원) EPS(원) 증감률(%) n/a 적지 적지 적지 PER(배) 주: 21 년 이전은 K-GAAP 단독, 211 년 이후는 IFRS 별도 기준임 42 Research Center

43 [표22] 이수앱지스의 파이프라인 구분 품목명 오리지널 질환 단계 시장규모 비고 바이오시밀러 (항체) 클로티냅 ISU 13 리오프로 (릴리) 허셉틴 (로슈) 항혈전제 국내외 허가 3천억원 유방암 전임상 7조원 한국 최초 항체치료제 세계 최초 항체치료제 전세계 34개국 수출계약 213년 임상 진입 예정 글로벌 수준의 생산수율 확보 바이오시밀러 (효소) ISU 22 애브서틴 ISU 33 휴미라 (애보트) 세레자임 (젠자임) 파브리자임 (젠자임) 자료: 이수앱지스, 언론자료, 한화투자증권 리서치센터 류마티스 관절염 고셔병 파브리병 세포주 개발 1조원 214년 임상 진입 예정 국내 허가 브라질 임상진입 예정 국내임상 2상 완료 올해 상반기 허가 예상 1조원 5천억원 브라질 등 32개국 수출계약 체결 ($86 mn) 국내 시장은 6억원 규모, 2분기부터 매출 발생 기대 생산효율성 향상, 원가경쟁력 확보 [그림55] 이수앱지스 매출 구성 [그림56] 항체치료제 사업부 매출 현황 (백만원) 기타, , 3,5 3, 의료서비스, ,5 2, 항체치료제, ,5 1, 주: 12년 3분기 누적 기준 자료: 이수앱지스, 한화투자증권 리서치센터 자료: 이수앱지스, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 43

44 세포치료제(Cell therapy) I. 재생의학과 세포치료제 재생의학은 미래의료산업을 이끌어 갈 새로운 성장동력 재생의학이란? 재생의학(Regenerative Medicine)이 의약계에 새로운 패러다임으로 급부상하고 있다. 과거 질 병의 치료는 약물이나 외과적 수술 등을 통해서만 가능하다고 생각되었으나, 2년대 초 세 포 및 줄기세포에 대한 기술이 급격히 발전하면서 인류는 질병의 근본적인 치료 를 꿈꾸 기 시작했다. 대증요법이 아닌 원인요법이 가능한 재생의학은 경제사회적 파급효과가 매우 큰 치료영역으로 평가되고 있으며, 미국과 유럽 국가들도 연구개발 투자를 계속해서 강화하 고 있다. 우리나라도 지난 29년 미래 성장을 견인할 수 있는 국가존망 기술 14가지 중 미래성장 주도 기술로 재생의료 기술 을 선정한 바 있다. 재생의학이란 고령화, 질병, 사고 등으로 손상받거나 기능이 저하된 조직과 장기를 재생시키 거나 대체하여 기능을 회복하도록 하는 첨단 융합기술 분야이다. 미국 국립보건원(NIH)는 재 생의학을 생물학, 의약학, 공학이 융합되어 조직과 기관의 기능을 유지, 회복, 증진시킴으로 써 건강과 삶의 질을 개선하는 방법에 대변혁을 일으킬 새로운 분야 라고 정의한 바 있다. 또한 질병에 대항하는 전혀 새로운 기술의 시작 이며, 현재 인류는 과거와 달리 재생의 학 및 줄기세포 기술을 보유한 신인류 라고 언론에 보도될 정도로 재생의학에 대한 기대는 크다. 재생의학은 치매, 척수손상, 당뇨 등 적절한 치료 방법이 없는 난치성 질환의 치료 대안 으로 부각되고 있으며, 맞춤형 세포치료제, 생체조직, 바이오장기 개발 등 다양한 분야에 활용 되어 막대한 경제적 부가가치를 창출할 수 있는 신성장동력으로 주목받고 있다. [그림57] 질병치료 패러다임의 변화 : 재생의학을 이용하여 원인치료 시도 외과 치료 화학 치료 재생 의햑 외과적 시술 약물제제 시술 본원적 치료 절개 등의 치료방식 직접 항원에 대응하는 항체 형성 Cell Therapy 를 활용한 재생의학 자료: 한화투자증권 리서치센터 44 Research Center

45 재생의학은 세포치료제 중심으로 고성장할 것으로 전망 재생의학은 크게 세포치료제(Cellular therapeutics, Cell therapy), 조직공학(Tissue engineering) 과 생체소재물질(Biomaterials)로 나눌 수 있다. 그 중 향후 가장 비약적인 발전을 보일 것으로 예상되는 분야는 세포치료제이다. 특히 1997년 영국에서 복제양 돌리가 탄생한 이후 줄기세 포가 재생의학의 발전을 선도하고 있는 상황이다. 재생의학 시장은 29년 약 69억 달러에서 218년 32억달러 규모로 성장할 것으로 추정된다. 그 중 세포치료제(Cell based therapies) 시 장은 25년 45억달러에서 215년 1,억달러로 증가할 것으로 기대되고 있다. 특히 줄기세 포 기술은 미래 신( 新 )경제를 일으킬 수 있는 바이오산업의 핵심 기술로 부각되고 있어 전쟁 이라고 할 정도로 전세계적으로 경쟁적인 투자가 이루어 지고 있는 분야이다. 또한 국가적인 차원에서도 재생의학의 발전은 질병치료와 관련된 직간접적 사회적 비용을 효과적으로 컨트 롤 할 수 있다는 점에서 매우 중요한 이슈가 되고 있다. 따라서 막대한 규모의 투자에 힘입어 현재 부딪히고 있는 난관들을 극복하고(윤리적 문제, 안전성 문제, 면역거부반응, 유전자 변이 등) 줄기세포가 상용화된다면 세포치료제 시장은 기하급수적인 성장이 가능할 것이라는 전망 이다. [표23] 재생의학의 다양한 연구개발 분야 분류 Tissue Engineering(조직공학) Cell Therapy(세포치료제) Medical Device(의료기기) Drug Discovery(신약개발) 내용 기관의 기능을 대체하거나 회복시키기 위한 새로운 기관 혹은 조직을 만드는 것 조직과 기관의 기능을 회복시키기 위해 세포를 이용하는 것. 자기세포를 이용하는 방법(자가세포)과 타인의 세포를 이용하는 방법(동종 타가세포)이 있음. 진단, 치료, 수술 등 의학적 목적으로 사용되는 세포기반의 기기 전통적인 약물들을 테스트하는데 있어 질환의 상태를 정확히 이해하기 위해 다양한 세포주들로부터 만들어진 바이오 assay를 이용하는 방법 치료의 목적 또는 맞춤형 세포치료, 약물개발 목적을 위해 인체 내에 이미 생성되어 있는 Cell Modulation(세포제어) 줄기세포를 조작, 제어하여 사용하는 기술 자료: Alliance for regenerative medicine 211, 한화투자증권 리서치센터 [그림58] 전세계 세포치료제 시장 전망 [그림59] 국내 세포치료제 시장 전망 (백만달러) (억원) 12, 줄기세포치료제 체세포치료제 1, 줄기세포치료제 체세포치료제 1, 8, 8, CAGR : 13.3% 6, CAGR : 25.4% 6, 4, 4, 2, 2, E E 자료: Jain PharmaBiotech, 한화투자증권 리서치센터 자료: 생명공학정책연구센터, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 45

46 세포치료제란 살아있는 세포를 조작하여 치료제로 사용하는 것 세포치료제란 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양, 증식하거나 선별하는 등 물 리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품 을 말한다. 즉 인간의 세포 혹은 다른 종의 세포를 화학 물질 의약품처럼 치료제로서 사용하는 것으로 결함이 있는 세포를 치 환하거나(replace) 재생 시켜주는(repairing) 치료방법이다. 세포치료제와 줄기세포치료제를 혼 용하여 사용하기도 하지만 세포치료제는 크게 체세포치료제, 줄기세포치료제, 면역세포 치료 제로 분류할 수 있다. 이 중 줄기세포치료제는 세포원천에 따라 배아줄기세포, 성체줄기세포, 역분화유도 줄기세포로 구분된다. 또한 세포를 어떤 개체에서 채취하였느냐에 따라 자가세포 (autologous), 동종세포(allogenic), 이종세포(xenogenic)으로도 분류할 수 있다. 성체줄기세포는 다시 어디에서 채취하였느냐에 따라 지방줄기세포, 골수줄기세포, 제대혈줄기세포 등으로 나 눌 수 있다. [표24] 세포치료제의 분류 구분 분류 정의 세포 종류에 따른 분류 줄기세포 (Stem cell) 체세포 (Somatic cell) 면역세포 (Immun cell) 자가세포 (autologous) 특정한 세포로 분화가 진행되지 않은 상태로 유지되다가 필요할 경우 신경, 혈액, 연골 등의 세포로 분화할 능력을 가진 세포(줄기세포)를 이용하여 제조하는 의약품 배아줄기세포 성체줄기세포 역분화 유도 줄기세포(iPs) 수정된지 14일이 안된 배아기의 줄기세포. 모든 종류의 세포로 분화 가능 출생 후 몸의 각 부위(골수, 지방, 제대혈)에서 얻어지는 줄기세포 특정세포의 유전자를 조작, 세포분화를 거꾸로 돌려 분화능력을 유도한 줄기세포 피부, 연골, 심장, 신경 등의 세포를 이용하여 조직재생의 목적으로 제조하는 의약품 수지상세포, 자연살해세포, 림프구 등 인체의 면역세포를 이용하여 제조하는 의약품 환자의 몸에서 세포를 채취하여 체외에서 배양증식하거나 물리, 화학, 생물학적 방법으로 조작하여 제조한 후 다시 본인에게 투여하는 방법 세포 기원에 따른 분류 동종세포 (allogenic) 이종세포 (xenogenic) 타인의 몸에서 세포를 채취하여 배양증식하거나 물리, 화학, 생물학적 방법으로 조작하여 환자에게 투여하는 방법 사람 이외의 동물에서 세포를 채취하여 배양증식하거나 물리, 화학, 생물학적 방법으로 조작하여 환자에게 투여하는 방법 자료: 복지부, 언론 및 학술 자료, 한화투자증권 리서치센터 46 Research Center

47 II. 상업적 성공 가능성을 타진 중인 체세포치료제 체세포치료제는 연골 및 피부재생 치료제 또는 면역 세포를 이용한 항암제로 개발 중 줄기세포 중심으로 적응증 확대 기대 체세포치료제 는 분화가 완료된 조직세포 자체를 이용하는 치료제이다. 이런 의미에서 면역 세포치료제도 체세포치료제에 포함된다고 할 수 있다. 체세포치료제는 주로 연골재생과 피부 재생 목적으로 개발이 되어 왔으며, 면역세포치료제는 항암치료제로서 연구가 활발하게 진행 되어 왔다. 손상된 연골이나 피부 재생을 위해 자신(자가) 혹은 타인(타가)의 연골 및 피부 세 포를 채취하여 치료제로서 사용하는 방법이 현재 상업화되어 있는 체세포치료제이다. 또는 혈액에서 추출한 면역세포들(NK세포, 수지상세포, T림프구 등)을 증식시키거나, 암 항원을 인 식시켜 항암치료제로서 사용하는 것이 면역세포 치료제이다. 국내외에서 이미 제품화된 주요 세포치료제들의 약 8%는 연골 혹은 피부재생 치료제에 국 한되어 있다. 하지만 Regeneration Medicine : Industry Briefing 29 자료에 따르면 정형 외과 질환과 피부재생 외에 심혈관계 질환, 당뇨, 신경재생 분야에서 빠른 시간내에 상업화된 세포 치료제가 시장에 출시될 것으로 예상되며, 이는 줄기세포를 이용한 치료제일 가능성이 높다. 반면 체세포는 적응증 확대보다는 자가에서 타가 체세포로 옮겨가면서 기존의 주춤했 던 매출을 뛰어넘어 상업적 성공 가능성을 시험해 볼 것으로 기대된다. [표25] 국내 허가된 체세포 치료제 회사명 제품명 분류 세포 대상질환 허가일자 1 세원셀론텍 콘드론 자가 연골세포 체세포 무릎연골결손 21년 1월 2 테고사이언스 홀로덤 자가 피부각질세포 체세포 피부화상 22년 12월 3 테고사이언스 칼로덤 동종 피부각질세포 체세포 피부화상 25년 3월 4 엠씨티티 케라힐 자가 피부각질세포 체세포 피부화상 26년 5월 5 크레아젠 크레아박스-RCC 수지상세포 면역세포 전이성 신세포암 27년 5월 6 안트로젠 아디포셀 자가미성숙지방세포 체세포 함몰흉터 27년 8월 7 이노셀 이뮨셀 LC 자가활성화T 림프구 면역세포 간암 27년 8월 8 엔케이바이오 엔케이엠주 자가활성화림프구 면역세포 악성림프종 27년 8월 9 차바이오앤디오스텍 하이알그라프트3D 자가피부섬유아세포 체세포 당뇨병성 족부궤양 27년 9월 1 세원셀론텍 RMS오스론 자가뼈세포 체세포 국소 골형성 29년 8월 11 차바이오앤디오스텍 오토스템 자가지방세포 체세포 피하지방결손 21년 2월 12 안트로젠 퀸셀 자가지방세포 체세포 피하지방결손 21년 3월 13 에스바이오메딕스 큐어스킨 자가섬유아세포 체세포 함몰 흉터 21년 5월 14 차바이오앤디오스텍 LSK오토그라프트 자가피부각질세포 체세포 피부화상 21년 9월 주: 211년 11월 기준 자료: 보건복지부, 한화투자증권 리서치센터 Research Center 47

48 체세포치료제는 효능보다 경제성 및 상업성 확보가 중요 국내에서 허가받은 체세포치료제가 14개에 이르고, 211년 말 기준 임상 진행 중인 체세포치 료제가 38개인 것에 비해 미국 FDA 허가를 받은 체세포치료제는 총 4개 품목이 있다. 연골손 상 1개, 피부재생 2개, 항암제 1개이며 의약품으로 허가받은 제품은 모두 자가세포를 이용한 체세포치료제이다. 객관적으로 볼 때 지금까지의 체세포 치료제는 시장의 기대에 미치지 못 하는 실적을 거두었다. 자가세포를 이용하기 때문에 치료비용이 비싸고(프로벤지는 1인당 93,달러), 생산과 시술이 번거롭기 때문에 범용화되기 어려워서 비용효과적 측면에서 기존 의 치료방법들 대비 경쟁력이 떨어지는 것이 사실이었다. 따라서 향후 체세포칠제가 풀어야 할 숙제는 임상적 효능을 증명하는 것 뿐 아니라 타가세포를 이용하여 생산 및 치료가격을 낮추어 경제성을 확보하는 것이라고 판단한다. [표26] FDA 허가를 받은 체세포치료제 회사명 제품명 세포 분류 대상질환 허가일자 1 Dendreon Provenge 자가면역세포 전립선암 Fibrocell technologies Laviv 자가섬유모세포 주름개선 Genzyme Carticel 자가연골세포 골관절 연골손상 Organogenesis GINUIT 동종피부각질세포+우형콜라겐 점막잇몸경게질환 자료: FDA, 한화투자증권 리서치센터 [그림6] Provenge(면역세포 항암제)의 매출 추이 [그림61] 젠자임의 Biosugery 사업부 매출 추이 (백만달러) (백만달러) 자료: Dendreon, 한화투자증권 리서치센터 주 : Biosugery 사업부는 Carticel, Epicel, MACI 등의 cell therapy를 담당하는 business unit 자료: Genzyme, 한화투자증권 리서치센터 48 Research Center

49 Ⅲ. 시장에 소개되기 시작한 줄기세포치료제 줄기세포 치료제란? 배아 줄기세포 치료제 성체줄기세포 치료제 줄기세포치료제 는 특정한 세포로 분화가 되지 않은 세포를 신경, 혈액, 연골 등 환자에게 필요한 세포로 분화시켜 치료제로 사용하는 것이다. 앞서 언급한 바대로 줄기세포 종류는 배 아, 성체, 역분화 유도 줄기세포로 나눌 수 있다. 성체줄기세포는 전 세계 줄깃포 치료제 시장 의 99%를 차지하고 있을 정도로 산업화가 상당히 진척되고 있는 분야이다. 반면 배아줄기세 포는 적절한 자극을 통해 신체 내 21여개의 장기를 구성하는 조직으로 분화할 수 있는 무한 한 잠재력을 가지고 있으나 생명윤리 문제와 분화조절의 어려움, 변이발생, 암세포화 등 임상 시험 적용에 많은 어려움이 있어 여전히 개발 초기단계에 있는 상황이다. 배아 줄기세포는 수정한지 14일이 안 된 배아 상태에서 얻는게 배아줄기세포이며, 이는 인체의 모든 장기조직으로 분화할 수 있어 만능줄기세포 로 불린다. 배아줄기세포는 분화 능이 탁월하고, 계속해서 개체수를 늘릴 수 있으나, 이러한 능력으로 인해 테라토마(암)를 만 들 수 있다. 안전성 문제 뿐 아니라 윤리적 문제도 계속해서 대두되어 배아줄기세포 연구는 그동안 다소 정체되었던 것도 사실이다. 하지만 지난 21년 1월 세계 최초로 미국의 제론 (Geron)사가 척추손상환자를 대상으로 인간의 배아줄기세포를 이용하는 임상을 FDA로부터 허가받았다. 뒤이어 미국의 ACT사가 인간 배아줄기세포에서 유도된 망막색소상피세포를 이 용한 스타카르트병, 황반변성증 대상 임상을 시작하였으며, 한국에서는 같은 치료제를 차바이 오앤디오스텍이 임상을 진행 중이다. 성체줄기세포 는 이미 성인이 된 몸의 각 부위에서 얻어지는 줄기세포이며, 이는 줄기세포 원천에 따라 지방, 골수, 제대혈 줄기세포 등으로 분류할 수 있다. 줄기세포 획득이 용이하다 는 측면에서 성체줄기세포 연구가 가장 먼저 시작되었다. 성체줄기세포는 다른 줄기세포들에 비해 비교적 안전하다고 생각되어 왔고, 채취도 용이하였기 때문에 임상시험도 더 활발하게 진행되었다. 특히 골수에서 얻어지는 조혈모세포는 혈액계와 면역계 세포로 분화가 가능하여 이미 각종 백혈병, 혈액질환, 면역계 질환에 널리 사용되고 있는 상황이다. 최근 가장 연구가 활발하게 진행되고 있는 것은 골수, 제대혈, 지방에서 채취되는 중간엽 기질세포 (mesenchymal stromal cells, MSCs)이다. 이들 MSCs는 비교적 배양이 용이하고, 많은 양의 세 포를 쉽게 증식시킬 수 있으며, 연골, 뼈, 근육과 같은 중배엽성 조직 세포로 분화할 수 있을 뿐 아니라, 손상된 조직에 이식될 경우 재생에 도움이 되는 생리활성물질을 분비한다. 이러한 종류들의 줄기세포를 이용하여 현재 임상이 활발하게 진행되고 있으며, 국내에서만 이미 22 건의 임상이 진행 되고 있다. Research Center 49