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호린 상
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1 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 2, 2009 당뇨병에서 글루카곤양 펩티드 1 을 이용한 베타세포의 보존 Beta Cells Preservation in Diabetes using GLP 1 and Its Analog 김병준 건양대학교 의과대학 내분비 대사 내과 Byung Joon Kim, M.D., Ph.D. Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Konyang University School of Medicine, Daejeon, Korea 책임저자 주소: 대전시 서구 가수원동 685번지 건양대학교 병원 내분비 내과 Tel: , Fax: E mail: kbjoon4u@hananet.net Abstract Diabetes Mellitus is a metabolic disease caused by impaired insulin secretion of pancreatic beta cells and increased insulin resistance of peripheral tissues. In Asian T2DM, progressive loss of beta cells mass and concomitant reduction of insulin secretion are more fundamental problems than peripheral insulin resistance. To solve this problem, research fields about investigation how stimulated islet cell growth and block the islet cell death is getting more important. Recently introduced drug, Glucagon like peptide 1 (GLP 1) has many beneficial roles in treatment of diabetes. GLP 1 stimulated glucose dependent insulin secretion and also can preserve beta cell mass through stimulation of beta cell growth and differentiation and protection of beta cell death from hyperglycemic stress. After treatment of GLP 1 or Exendin 4 (GLP 1 receptor agonist), beta cell mass is increased in animal models. This can be achieved through beta cell proliferation in islet or differentiation from intrapancreatic progenitor cells like ductal epithelium. The mechanism of beta cell proliferation is mediated by the PKA CREB pathway. After activation of GLP 1 receptor, intracellular camp is elevated and then it activates PKA and CREB phosphorylation. Translocation of CREB into the nucleus up regulates PDX 1 and IRS 2. Another pathway for beta cell proliferation is trans activation of EGFR via c Src after GLP 1 receptor activated. The notch pathway, major determinant of pancreas development in the embryonic stage, can be participate beta mass preservation through activation of gamma secretase in the beta cell membrane. Cleaved intracellular part of the notch translocates to the nucleus and binds to the pdx 1 promoter region. In hyperglycemia, oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress can be caused by apoptosis of the beta cell. Protection of apoptosis is another tool for beta cell mass preservation. After treatment of GLP 1 or exendin 4, beta cell apoptosis induced by oxidative and ER stress can be protected. GLP 1 can modulate JNK and GSK 3β activation and ER chaperone and ER stress response. In treatment of diabetes, GLP 1 increases insulin secretion with glucose dependent manner and also preserves beta cell mass against progressive beta cell loss. Key Words: Pancreatic beta cell, Apoptosis, Glucagon like peptide 1, Type 2 diabetes

abetes using GLP 1 and Its Analog 김병준 건양대학교 의과대학 내분비 대사 내과 Byung Joon Kim, M.D.

2 당뇨병에서 글루카곤양 펩티드 1을 이용한 베타세포의 보존 141 서 론 당뇨병은 오랜 역사를 가진 질병으로 증상의 기술이나 이를 치료하기 위한 시도 또한 오래 전부터 이루어 져 왔다. 예전의 의사들은 당뇨병의 전형적인 증상인 다음, 다갈, 다 뇨, 체중감소 등을 해결하기 위해 약초나 민간 요법 등을 이용하여 대증적인 치료를 하여왔다. 당뇨병의 병인이 인 슐린의 부족과 인슐린 저항성의 증가라는 사실이 확인되면 서, 치료법은 대증적인 치료에서 부족된 인슐린을 보충하 고 약제를 이용하여 인슐린 분비를 자극하며, 인슐린의 저 항성을 낮추는 것이 중심이 되었으며, 이에 의해 당뇨병 환 자의 초기 증상을 완화시키는 치료법은 많은 발전을 이루 게 된다. 그러나 많은 치료법이 당뇨병의 초기 증상을 효과 적으로 조절함으로써 당뇨병 환자의 유병기간은 길어졌고, 신장이나 망막, 혈관 등에 문제가 생기는 당뇨병의 합병증 이라는 새로운 문제가 등장하게 되었다. 합병증의 예방을 위하여 혈당의 대략적인 조절을 통한 증상의 완화보다는 적극적인 조절, 즉 정상인과 비슷한 정도의 혈당 조절이 필 요하다는 것이 대규모 연구를 통하여 알려졌다. 1-4 현재는 많은 약제를 이용해 적극적으로 혈당을 조절하는 한편 베 타세포의 회복을 통해 당뇨병의 완치에 도전하는 시도가 많아 졌다. 본 저자는 한국인 당뇨병의 특징을 알아보고, 최근 연구가 활발히 진행되고 있는 새로운 당뇨병의 치료 약제인 글루카곤 양 펩티드 1(Glucagon like peptide 1, GLP 1)을 이용한 베타세포의 보존 혹은 베타세포의 증식에 대하여 고찰해보자 한다. 본 론 1. 한국인 당뇨병의 특징 2007년 대한 당뇨병 학회와 건강보험 심사평가원은 우리 나라 당뇨병의 통계자료에 대하여 발표를 하였다. 공복과 식후 2 시간의 혈당, 현재 치료 여부를 기준으로 조사한 바 에 의하면 한국인 전체연령에서 당뇨병의 유병률은 5.9% ( 남자의 경우 5.8%, 여자의 경우 6.0%) 이며, 20세에서 70 세 사이에서는 유병률이 7.7% ( 남자의 경우 7.7%, 여자의 경우 7.7%) 로 증가한다. 연령이 증가 할수록 당뇨병의 유 병률이 급속히 증가하는 양상을 보이며 55세에서 80세 사 이의 유병률은 거의 20% 에 육박한다. 5 아시아에서 급속하 게 발전하고 있는 중국, 인도, 인도네시아 등에서도 유병률 의 증가 양상이 비슷하게 나타난다. 아시아 국가 들에서 당 뇨병의 유병률 증가 추이는 윤 등의 보고에 따르면 지난 20 년에 비해서 최근 15년 동안에 4배에서 5배정도 늘어났으 며, 노인인구의 지속적인 증가로 인하여 한국을 포함한 이 들 국가에서 지속적으로 빠르게 증가 될 것이 예상된다고 하였다. 6 아시아 국가들의 당뇨병은 잘 알려진 서구의 당뇨 병에 비하여 다른 임상 양상을 보인다. 서구의 당뇨병은 인 슐린 저항성이 제2 형 당뇨병의 주된 원인으로 알려져 있고, 높은 비만도가 인슐린 저항성을 일으키는 중요한 인자라고 알려져 있다. 반면에 동양의 경우에는 비만한 정도가 서양 보다 낮음에도 불구하고 당뇨병의 유병률은 서양과 비슷하 여, 비만에 의한 인슐린의 저항성 변화보다는 태생적으로 인슐린 분비량이나 베타세포의 양 자체가 서양인에 비하여 적다고 생각된다. 한국인의 당뇨병의 특징을 살펴본 연구 에서도 한국인의 당뇨병의 병태생리 중 중요한 점은 초기 인슐린의 분비 저하가 인슐린 저항성 보다 선행되는 것이 라고 보고하였다. 7 한국인의 췌장 내 췌도의 양을 면역염색 을 통하여 관찰 한 결과 당뇨병이 없는 군에 비하여 당뇨병 이 있는 경우 췌도의 양 특히 베타세포의 양이 줄어 든 것 을 관찰하였다. 8 이러한 사실들은 동양의 제2형 당뇨병에서 인슐린의 저항을 낮추는 치료도 중요하지만 베타세포의 기 능적인 양을 유지하고 인슐린의 분비를 증가시키는 치료 또한 필요할 것으로 생각되며, 이에 대한 관심이 요구된다 고 하겠다. 2. 인슐린 저항성과 기능적 베타세포의 양 당뇨병의 원인은 인슐린의 부족( 제1 형 당뇨병) 과 인슐린 저항성과 이에 따른 상대적인 인슐린 부족( 제2 형 당뇨병) 으로 알려져 있다. 제1형 당뇨병의 경우에는 초기부터 면역 에 의한 베타세포의 소실이 원인이 되는 반면 제2형 당뇨병 의 인슐린저항성의 증가에 따른 보상기전으로 증가된 베타 세포가 당뇨병의 진행에 따라 보상의 한계에 다다른 후 점 차 소실되는 것이 원인이 된다. 두 가지 당뇨병 모두 결국 에는 베타세포의 부족에 따른 인슐린 분비 감소가 중요한 병태생리가 된다. 2000년에 Haffner 등이 발표한 자료에 의하면 인슐린 저항성과 인슐린의 분비능을 기준으로 제2 형 당뇨병 환자를 나누어 볼 때, 인슐린 저항성이 높고 인

그러나 많은 치료법이 당뇨병의 초기 증상을 효과 적으로 조절함으로써 당뇨병 환자의 유병기간은 길어졌고, 신장이나 망막, 혈관 등에 문제가 생기는 당뇨병의 합병증 이라는 새로운 문제가 등장하게 되었다.

3 142 Hanyang Medical Reviews Vol. 29 No. 2, 2009 슐린 분비가 적은 경우가 54%, 인슐린 저항성이 높은 것에 도 불구하고 인슐린 분비가 유지되는 경우가 28.7%, 인슐 린 저항성이 낮으나 인슐린 분비가 적은 경우가 15.9% 였 다. 인슐린 저항성이 있고 인슐린 분비가 떨어져 있는 군이 인슐린 저항성은 유지되나 인슐린 분비가 감소된 군에 비 하여 더 비만하고(BMI: 32.3±0.7 vs. 28.7±1.0 kg/m 2 ), 허리둘레가 더 길었으나(Waist circumference: 1,011±23 vs. 875±30 mm) 공복혈당이나 식후 혈당의 차이가 없었 다. 9 이러한 차이는 한국인을 대상으로 한 연구에서도 알 수 있었다. 한국인 중 비만한 군과 비만하지 않은 군을 비 교하였을 때도 비만한 군에서는 인슐린 저항성이 정상 공 복혈당장애/ 식후혈당장애 당뇨병으로 진행되는 과정에서 중요하며, 비만하지 않은 군에서는 인슐린의 저항성보다는 인슐린의 분비능이 문제가 된다고 하였다. 따라서 인슐린 의 저항성과 인슐린의 분비량은 환자의 치료에 있어 방향 을 정하는 중요한 기준이 될 것이며 한국인의 당뇨병처럼 비만하지 않고 인슐린의 저항성 보다는 인슐린의 분비가 문제가 되는 경우는 베타세포의 양을 유지하는 것이 중요 하다 하겠다. 3. 글루카곤 양 펩티드 1을 이용한 베타세포의 유지 1) 인크레틴 호르몬인 글루카곤양 펩티드 1 인크레틴 효과란 포도당을 경구로 혹은 정맥내투여로 혈 당을 비슷한 정도로 증가 시켰을 경우 혈중 인슐린의 분비 가 경구 투여 시 정맥내투여 시보다 증가되는 현상을 말한 다. 경구 투여로 인한 인슐린의 분비 증가 정도가 정맥내투 여 보다 60% 정도 증가되는 것으로 알려져 있으며, 10 이는 장내에서 인슐린의 분비를 자극할 수 있는 호르몬 즉 인크 레틴 호르몬의 분비에 의해 간접적으로 이루어 진다고 한 다. 이러한 효과를 만드는 인크레틴 호르몬으로 알려진 것 은 장내의 L세포에서 분비되는 글루카곤양 펩티드 1 (Glu- cagon like peptide 1, GLP 1) 과 K 세포에 분비되는 혈당 의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드(Glucose dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 가 있다. 11, 12 이 두 호르 몬은 정상인에서 비슷하게 인슐린의 분비자극 효과가 있으 나, 당뇨병에 환자에서 GIP는 이의 수용체인 GIP 수용체 가 베타세포의 세포막에서 줄어들어 있어 기능이 떨어져 있는 반면 GLP 1의 수용체인 GLP 1 수용체는 그 숫자가 유지되어 기능에 문제가 없는 것으로 알려져 있어 13 당뇨병 의 치료에 GLP 1 이 먼저 사용되게 되었다. GLP 1은 췌도의 알파세포나 장내의 L 세포에서 만들어 지 는 전구글루카곤(proglucagon) 유전자에서 생산된다. 전구 글루카곤 유전자에서 글루카곤과 GLP 1, GLP 2이 만들어 지지만 장내의 L 세포에 존재하는 프로호르몬 컨버테이즈 (prohormone convertase) 1/2에 의해 GLP 1과 GLP 2가 장에서 생산되어 분비된다. 혈중으로 유리된 GLP 1은 혈관 내피세포에 존재하는 DPP IV(Dipeptidyl dipetidase IV) 에 의해서 N터미널 말단의 두 번째 아미노산에서 잘려나가 활 Fig. 1. Processing of glucagon like peptide 1 (GLP 1) in L cell and Cleavage by DPP IV and NEP after secretion.

9 이러한 차이는 한국인을 대상으로 한 연구에서도 알 수 있었다. 한국인 중 비만한 군과 비만하지 않은 군을 비 교하였을 때도 비만한 군에서는 인슐린 저항성이 정상 공 복혈당장애/ 식후혈당장애 당뇨병으로 진행되는 과정에서 중요하며, 비만하지 않은 군에서는 인슐린의 저항성보다는 인슐린의 분비능이 문제가 된다고 하였다.

4 당뇨병에서 글루카곤양 펩티드 1을 이용한 베타세포의 보존 143 성을 잃어버리게 된다. 14 이에 의해 GLP 1의 반감기는 1분에 서 2 분 사이로 짧아 약물투여에 한계를 가진다 (Fig. 1). 이를 보완하기 위하여 자연계에 존재하는 유사 펩티드 중에 독 도 마뱀(gila monster) 의 침샘에서 분리해 낸 exendin 4를 이 용하여 치료에 사용하거나, DPP IV 효소의 활성화를 억제하 는 DPP IV 억제제가 치료에 이용되게 되었다. 2) 글루카곤양 펩티드 1의 생리적 효과 글루카곤양 펩티드 1 (Glucagon Like Peptide 1, GLP 1)은 정상인과 당뇨병환자에서 인슐린의 분비를 자극하는 효과를 가지고 있다. Gutniak 등은 GLP 1을 지속적으로 정맥 내 주입한 경우 정상인에서 식이에 따른 혈당의 상승 을 억제하고 인슐린의 분비를 증가시키며, 제2형 당뇨병 환 자에서는 식이에 따라 정상 혈당을 유지하는데 필요한 인 슐린의 요구량을 감소시킨다고 하였다. 15 인슐린의 분비량 을 증가시키는 정도는 기존에 사용되고 있는 인슐린분비자 극제제인 설폰요소제와는 달리 혈당의 정도에 따라 조절된 다. 16 인슐린의 분비 조절 외에 공복혈당의 상승에 중요한 역할을 하는 글루카곤의 분비량을 혈당의 정도에 따라 억 제 시키는 작용을 한다. 16 GLP 1은 인슐린의 분비를 자극하 는 것 외에도 베타세포에서 인슐린의 합성을 증가시켜 인 슐린의 분비 증가에 따른 인슐린의 고갈을 방지한다. Drucker 등은 GLP 1을 처리한 경우 인슐린 종양 세포주인 RIN 세포주에서 인슐린의 mrna를 증폭시킨다고 했으며, 17 Fehmann 등은 βtc 1세포주에서 GLP 1이 프로 인슐린 유전자의 전사와 세포 내 인슐린의 용량을 증가시 킨다 18 고 하였다. 즉 GLP 1은 베타세포에서 인슐린의 생합 성을 증가시키고, 혈당의 증가 정도에 따라 인슐린의 분비 를 조절하는 작용을 지닌다. 3) 베타세포에서 GLP 1 의 세포 내 신호전달(Fig. 2) GLP 1처리에 의해 증가된 혈중 GLP 1은 베타세포의 표면 에 존재하는 G단백결합수용체인 GLP 1 수용체에 결합하여 세포 내에 신호 전달을 시작한다. G 단백결합수용체의 활성 화에 의해 adenylyl cyclase가 활성화 되고 고리AMP가 증 가된다. 이는 다음 단계인 단백키나아제 A (Protein kinase A, PKA) 의 활성화를 일으키며, 이에 의해 camp response element binding protein (CREB) 의 인산화가 발생한다. 인 산화된 CREB은 핵 내로 이동하여 CRE (camp responsive element) 를 가지고 있는 유전자의 발현을 증가시킨다. 이에 의해 발현이 증가되는 유전자에는 인슐린과 PDX 1 (pancreatic and duodenal homeobox 1), IRS 2 (insulin Fig. 2. Schematic illustration for proliferation, neogenesis, and antiapoptosis pathway in pancreatic β cell pathway after GLP 1 treatment.

2) 글루카곤양 펩티드 1의 생리적 효과 글루카곤양 펩티드 1 (Glucagon Like Peptide 1, GLP 1)은 정상인과 당뇨병환자에서 인슐린의 분비를 자극하는 효과를 가지고 있다.

5 144 Hanyang Medical Reviews Vol. 29 No. 2, 2009 receptor substrate 2) 등이 존재하며 이로 인해 베타세포의 증식과 인슐린의 유전자 발현 증가가 일어난다. PKA 혹은 인 산화된 CREB은 유전자의 증폭을 통하지 않고 Pdx 1의 인산 화 혹은 IRS 2의 인산화를 증가시켜 베타세포의 증식에 관여 한다. 또한 G단백결합수용체의 활성화는 c Src를 자극하여 세포 표면에 있는 베타셀룰린(betacellulin, BTC) 을 분리시 켜 이에 의해 EGR (epidermal growth factor) 수용체를 자 극하여 EGF수용체를 통한 세포의 성장에 관여하기도 한 다. 19 이외에도 PI3K (phosphatidylinositide 3 kinase) 를 이용하여, 세포 내 칼슘의 농도를 변화시켜 베타세포의 증식 에 관여하기도 한다. 4) 글루카곤양 펩티드 1의 베타세포 유지 정상인에서 베타세포의 양은 새로 생겨나는 베타세포와 죽어가는 베타세포의 균형에 의해 유지된다. 그러나 당뇨 병에서는 지속적으로 베타세포의 감소가 발생하며, 이러한 기능성 베타세포의 양이 정상혈당을 유지하기 위하여 필요 로 하는 최소의 인슐린의 양을 생산하는 것이 미치지 못하 는 경우 혈당이 상승된다. 당뇨병의 자연경과를 살펴보면 혈당의 상승으로 인한 당뇨병의 진단 이후 적절한 치료에 도 불구하고 지속적으로 베타세포의 양은 감소하며, 20 인슐 린의 분비는 줄어든다. 즉 당뇨병의 발병 이후 기능적 베타 세포의 양을 적절하게 유지하는 것은 당뇨병의 치료 경과 에 많은 영향을 미치게 되며, 당뇨병의 발병 전에 베타세포 양의 유지는 당뇨병으로의 진행을 억제하는 효과를 가질 수 있을 것이다. 베타세포의 양을 유지하는데 관여하는 요 소로는 베타세포의 양을 늘리는 베타세포의 신생과 베타세 포의 증식과 베타세포의 손실을 줄이는 베타세포의 사멸 방지가 속한다. 지속적인 GLP 1의 치료는 정상이나 당뇨병 백서의 모델에서 베타세포의 신생 증가, 베타세포의 증식 증가, 베타세포의 사멸억제 모두에 영향을 주어 베타세포 의 양을 증가 시킨다고 알려져 있다. 21 5) 베타세포의 증식 자극효과와 베타세포로의 분화 촉진 효과 인슐린 종양세포주를 대상으로 하는 실험에서 GLP 1에 대한 세포증식의 효과는 많은 보고들이 있다. Beteau 등이 INS832/13 세포주에 GLP 1을 처리한 경우 전체 DNA의 합성이 증가되고 이러한 증가가 PI3K와 단백키나아제 C zeta (PKC ζ) 를 통하여 이루어 진다고 하였다. 22 약물을 통 한 PKCζ의 억제나 아데노바이러스를 통한 PKCζ의 억제 는 GLP 1에 의한 INS 1세포주의 증식을 억제하는 효과를 보인다고 하였다. 베타세포막에 존재하는 EGF수용체를 통 한 베타세포의 증식작용 또한 PI3K를 경유하여 일어나게 된다. c Src을 억제하는 약물인 PP1의 처리나 EGF 수용체 를 억제하는 AG1478과 같은 약물에 의해 PI3K의 활성도 가 억제 되면 GLP 1을 처리한 인슐린 종양 세포주의 증식 이 억제되는 효과를 보인다. 23 이러한 연구결과로 GLP 1에 의해 활성화된 GLP 1 수용체는 c Src 을 자극하고, 이에 의 해 세포막에 존재하는 BTC의 세포막 밖의 부분이 잘려 EGF 수용체를 자극하여 세포의 증식에 관여 한다고 보고 하였다. White 등은 IRS 2가 인슐린의 저항성과 베타세포의 증식 에 중요한 역할을 한다고 보고하였다. 24 GLP 1 수용체 자극 제인 Exendin 4를 이용하여 IRS 2 을 넉아웃(KO) 시킨 생쥐 를 치료한 경우에 생쥐 베타세포에서 증식의 증가를 관찰 할 수 없었다. 베타세포의 증식에 중요한 PDX 1의 활성을 억제시킨 연구에서도 Exendin 4의 치료 후 베타세포의 증 거를 찾을 수 없었다. 25 이러한 실험적인 연구는 GLP 1이 IRS 2와 PDX 1를 통하여 베타세포의 증식에 관여 하고 있 다는 것을 알려준다. 췌도를 90% 이상 제거하여 당뇨병을 만든 백서의 모델에 서나 26 당뇨병의 질환 모델 동물인 Zucker diabetic fatty (ZDF) 쥐에서도 27 Exendin 4의 지속적인 치료는 대조군에 비하여 베타세포의 양이 증가시키며, BrdU를 이용하여 확 인한 증식세포의 양도 증가한 결과를 보여준다. 또한 이러 한 동물 모델에서는 췌장의 췌도 내에 증식의 표지자인 Ki 67과 인슐린의 면역염색상 두 가지가 모두 양성인 세포가 보여 췌도내의 베타세포로부터 새로운 베타세포의 증식이 일어나는 것을 확인 시켜 주었고, 외분비 췌장 사이의 췌관 부근에서 Ki 67에 양성이면서 인슐린은 염색이 안 되는 췌 도로 분화가 될 가능성이 있는 세포들이 보여 새로운 췌도 의 생성에 대한 가능성을 보여 주었다. 베타세포로의 분화 촉진은 췌장 내에 베타세포로 분화될 전구세포로부터 베타세포가 새롭게 생겨나는 것이다. 분화 가능성이 있는 전구세포에 관하여는 췌관을 이루는 췌관세 포로부터의 분화가능성이 연구되어 왔고, 28 nestin이 양성 인 신경줄기세포로부터의 분화 가능성도 논의 되어 있다. 29 이러한 세포에서 GLP 1의 효과는 췌관세포주인 AR42J세 포주에 GLP 1이나 Exendin 4를 처리한 경우 PDX 1의 증

19 이외에도 PI3K (phosphatidylinositide 3 kinase) 를 이용하여, 세포 내 칼슘의 농도를 변화시켜 베타세포의 증식 에 관여하기도 한다. 4) 글루카곤양 펩티드 1의 베타세포 유지 정상인에서 베타세포의 양은 새로 생겨나는 베타세포와 죽어가는 베타세포의 균형에 의해 유지된다.

6 당뇨병에서 글루카곤양 펩티드 1을 이용한 베타세포의 보존 145 가와 더불어 인슐린 염색에서 양성을 보이거나 글루카곤과 인슐린이 같이 염색 되는 세포로의 분화가 진행되는 관찰 할 수 있었다. 30 이러한 췌관 세포주를 이용한 실험은 사람 의 췌관세포주인 슷한 결과를 얻어 Capan 1 세포주를 이용한 실험에서도 비 GLP 1이 분화 가능한 전구세포로부터의 분화를 촉진하는 것을 알 수 있다. 31 분화는 주로 GLP 1의 처리 후 증가되는 PKA나 고리 AMP 의 증가, EGF 수용체 나 TGFβ 수용체를 통한 신호 전달 체계와의 공조를 통하 여 이루어 진다. GLP 1은 GLP 1수용체를 통해 PI3K, PKA, EGF 수용체 등을 자극 함으로서 전구세포에서 췌도세포로 의 분화, 췌도 내 베타세포의 증식에 관여한다. 베타세포의 증식으로 췌도의 양이 일정 수준에 이르면 계속적인 증식 을 억제하는 기전도 보고되어 있다. GLP 1에 의해 CREB 의 인산화가 증가되면 이의 반대 신호 체계인 CREM (camp response element modulator) 이나 ICER (In- ducible camp early repressor) 등도 같이 증가되면서 지 속적인 GLP 1에 의한 분화나 증식을 감소시켜 32 일정량의 베타세포가 증식을 하면 서로간의 균형를 맞추어 더 이상 의 증식을 억제하게 된다. 6) 베타세포의 사멸억제 효과 당뇨병의 발병 혹은 당뇨병으로 인한 혈당의 증가는 베 타세포에 지속적인 손상을 주게 된다. 당뇨병에서 당독성 (glucotoxicity), 지질독성(lipotoxicity) 과 시토카인 등이 베타세포 사멸을 유도하는 원인으로 알려져 있으며, 이러 한 스트레스 상황은 베타세포에 산화 스트레스 혹은 소포 체 스트레스를 초래해 베타 세포 사멸이 이루어 진다. GLP 1의 처치는 이러한 스트레스에 대한 베타세포의 보호 효과 를 가진다. 스트렙토조토신을 이용하여 베타세포에 사멸을 유도한 생쥐에서 Exendin 4의 투여는 베타세포의 사멸을 억제하며, GLP 1 수용체를 제거한 생쥐에서는 이러한 효과 가 나타나지 않는다는 것을 보고하였다. 33 사람의 췌도 34 나 쥐의 췌도 35 를 이용한 실험에서도 GLP 1은 비슷한 세포보 호 효과를 가진다. 이에 대한 기전으로는 PI3K/PKB/NF κb나 고리 AMP를 통해 이러한 세포 보호 효과를 가져오 며 이에 의해 세포에 사멸에 관여하는 caspase3를 감소시 키고, Bcl 2 를 증가시킨다. 세포의 사멸에 관여하는 산화스 트레스와 소포체 스트레스는 베타세포의 사멸에 대하여 공 통적인 경로를 가지고 있다고 생각된다. 즉 소포체 스트레 스를 증가 시키면 산화스트레스에 의한 세포 사멸과정이 활성화 되며, 산화 스트레스 또한 소포체 스트레스를 불러 일으켜 이 두 가지 과정이 모두 세포사멸과 깊은 연관을 가 진다. Kim 등은 세포의 산화 스트레스에 의해 소포체의 스 트레스에 반응하는 소포체 샤페론(GRP78, GRP94) 등이 증가하고, 세포의 사멸에 관여하는 CHOP이 증가하는데 비하여, Exendin 4의 처치는 이러한 산화 스트레스에 의한 소포체 스트레스를 경감시켜 세포의 사멸을 방지한다고 하 였다. 36 이의 기전으로 GLP 1이 세포의 사멸에 관여하는 JNK (c Jun amino terminal kinase) 나 GSK3 β (glyco- gen synthase kinase 3 beta) 가 고리 AMP와 PKA를 통하 여 조절됨으로써 이루어 지며, GLP 1은 베타세포의 사멸 방지와 더불어 베타세포의 인슐린 합성 능력과 인슐린의 분비 능력을 증가시킨다고 한다. 결 론 이상의 고찰에서 GLP 1은 인슐린의 분비 외에도 베타세 포 양을 유지하는 데 필요한 여러 가지 역할을 수행한다. 베타세포의 증식과 분화를 유도하고 베타세포의 사멸을 억 제함으로써 당뇨병의 진행에 따른 지속적인 베타세포의 감 소를 억제할 수 있다. 많은 연구들이 GLP 1의 베타세포 보 호기능에 대하여 좋은 연구 결과를 내고 있지만, 아직 사람 의 췌도세포를 대상으로 한 연구결과는 많이 부족한 상태 이기에 동물이나 세포실험과 같은 효과가 사람에게서도 이 루어 지길 기대하고 있다. 그러나 현재의 연구결과로 GLP 1이나 이의 아날로그 물질들이 베타세포의 증식 자극과 자 가사멸 억제를 통하여 베타세포 유지기능을 수행하고, 당 뇨병에서 혈당의 조절뿐만 아니라 혈당조절 기능자체의 회 복에도 도움을 줄 수 있을 가능성이 있을 것이라고 생각한 다. References 1. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). results of feasibility study. The DCCT Research Group. Diabetes Care 1987;10: Effect of pregnancy on microvascular complications in the diabetes control and complications trial. The

31 분화는 주로 GLP 1의 처리 후 증가되는 PKA나 고리 AMP 의 증가, EGF 수용체 나 TGFβ 수용체를 통한 신호 전달 체계와의 공조를 통하 여 이루어 진다. GLP 1은 GLP 1수용체를 통해 PI3K, PKA, EGF 수용체 등을 자극 함으로서 전구세포에서 췌도세포로 의 분화, 췌도 내 베타세포의 증식에 관여한다.

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8 당뇨병에서 글루카곤양 펩티드 1을 이용한 베타세포의 보존 147 peptide 1 promotes DNA synthesis, activates phos- phatidylinositol 3 kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX 1) DNA binding activity in beta (INS 1) cells. Diabetologia 1999;42: Buteau J, Foisy S, Joly E, Prentki M. Glucagon like peptide 1 induces pancreatic beta cell proliferation via transactivation of the epidermal growth factor receptor. Diabetes 2003;52: White MF. IRS proteins and the common path to diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283: E Li Y, Cao X, Li LX, Brubaker PL, Edlund H, Drucker DJ. beta Cell Pdx1 expression is essential for the gluco- regulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagon like peptide 1. Diabetes 2005;54: Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner Weir S. Exen- din 4 stimulates both beta cell replication and neo- genesis, resulting in increased beta cell mass and im- proved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999;48: Farilla L, Hui H, Bertolotto C, Kang E, Bulotta A, Di Mario U, Perfetti R. Glucagon like peptide 1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002;143: Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. A second pathway for regeneration of adult exocrine and endocrine pancreas. A possible recapitulation of embryonic development. Diabetes 1993;42: Maria Engler SS, Correa Giannella ML, Labriola L, Krogh K, Colin C, Lojudice FH, Aita CA, de Oliveira EM, Correa TC, da Silva IC, Genzini T, de Miranda MP, Noronha IL, Vilela L, Coimbra CN, Mortara RA, Guia MM, Eliaschewitz FG, Sogayar MC. Co localization of nestin and insulin and expression of islet cell markers in long term human pancreatic nestin positive cell cultures. J Endocrinol 2004;183: Zhou J, Wang X, Pineyro MA, Egan JM. Glucagon like peptide 1 and exendin 4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon and insulin producing cells. Di- abetes 1999;48: Zhou J, Pineyro MA, Wang X, Doyle ME, Egan JM. Exendin 4 differentiation of a human pancreatic duct cell line into endocrine cells: involvement of PDX 1 and HNF3beta transcription factors. J Cell Physiol 2002; 192: Klinger S, Poussin C, Debril MB, Dolci W, Halban PA, Thorens B. Increasing GLP 1 induced beta cell proli- feration by silencing the negative regulators of signaling camp response element modulator alpha and DUSP14. Diabetes 2008;57: Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glucagon like peptide 1 receptor signaling mo- dulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003;278: Buteau J, El Assaad W, Rhodes CJ, Rosenberg L, Joly E, Prentki M. Glucagon like peptide 1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia 2004;47: Hui H, Nourparvar A, Zhao X, Perfetti R. Glucagon like peptide 1 inhibits apoptosis of insulin secreting cells via a cyclic 5' adenosine monophosphate dependent protein kinase A and a phosphatidylinositol 3 kinase dependent pathway. Endocrinology 2003;144: Kim JY, Lee SK, Baik HW, Lee KH, Kim HJ, Park KS, Kim BJ. Protective Effects of Glucagon Like Peptide 1 on HIT T15 beta Cell Apoptosis via ER Stress Induced by 2 deoxy D glucose. Korean Diabetes J 2008;32:

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract